Prinzipien der nicht-chirurgischen lokoregionären Therapie

Bei der RFA wird eine Elektrode mithilfe von Ultraschall, Computertomografie oder Magnetresonanztomografie über eine Sonde in den Tumor eingeführt. Die RFA-Elektroden sind typischerweise, abgesehen von der konduktiven Spitze, isoliert, um das umliegende Gewebe zu schützen. Zwischen der eingebrachten Elektrode und einer externen Oberflächenelektrode wird ein Wechselstrom mit einer niedrigen Radiofrequenz (<1 MHz) geschaltet mit dem Tumorgewebe als Widerstandselement. Das elektrische Feld und damit die Ionen im Tumorgewebe oszillieren nun mit dieser Frequenz und erzeugen dabei in unmittelbarer Umgebung der über die Sonde eingebrachten Elektrode Reibungsenergie. Die dabei erzeugte Wärme führt zu irreversiblen Zellschäden und Tumornekrose (Rhim et al. 2001).

Hitze-basierte Ablationsverfahren induzieren eine Koagulationsnekrose im Ablationsareal. Die Zieltemperatur hierfür liegt zwischen 50–100 °C (Goldberg 2001). Zellen können ihre Hämostase bei bis zu 40 °C aufrechterhalten. Bei Steigerung der Temperatur auf 42–45 °C sind die Zellen vulnerabler gegenüber Zytostatika und Bestrahlung. Zur Induktion des Zelltodes muss die Temperatur über 46 °C liegen, und bei Temperaturen von 60–100 °C kommt es zur sofortigen Denaturierung von Proteinen und einer Koagulationsnekrose (Larson et al. 1996; Seegenschmiedt et al. 1990). Dabei wird das Gewebe abhängig von der jeweiligen Technik zwischen 12–40 Minuten erwärmt. Die Größe des hierbei entstehenden Ablationsareals lässt sich basierend auf der Position der Nadelelektroden sowie der Hitze und der Ablationsdauer adjustieren (Goldberg 2001).

Zur Gewährleistung einer Rezidivfreiheit wird bei der RFA 0,5–1 cm über den sichtbaren Tumorrand hinaus auferiert, um mikroskopischer Invasion und Streuung sowie Satellitenbildung eines wachsenden Tumors Rechnung zu tragen (Goldberg 2001).

Studien deuten zunehmend darauf hin, dass eine lokale RFA-Behandlung das Wachstum intrahepatischer Metastasen induzieren kann, das bei 80 % der HCC-Patienten im Verlauf nach RFA verzeichnet wurde (Mulier et al. 2005; Nikfarjam et al. 2006; Shiozawa et al. 2009). Die durch die Konduktion weitergeleitete Energie erzeugt radiär Zonen abnehmender Temperatur. Das den Tumor umgebende Gewebe kann dabei subletalen Temperaturen ausgesetzt sein und hierdurch nur partiell geschädigt werden. Gegenstand aktueller Forschung sind unter anderem die Stimulation proangiogenetischer Faktoren durch den subletalen Hitzestress, die potenziell das invasive Wachstum und die Metastasierung von Tumoren fördern können (Goldberg et al. 2002). Jedoch wurden in klinischen Studien keine Unterschiede bezüglich des rezidivfreien überlebens festgestellt werden (Izumi et al. 2019), weshalb ablative Verfahren in den BCLC Leitlinien zur Behandlung von HCC im Frühstadium empfohlen werden (Reig et al. 2022). Gleichzeitig wurden neben der lokalen Wirkung auch systemische Effekte der RFA nachgewiesen, die eine sog. ablationsstimulierte Tumorprogression induzieren können. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass die partielle Schädigung mit konsekutiver Freisetzung von Tumorantigenen eine systemische Immunreaktion in Gang setzen kann, deren Effekt auf das Tumorwachstum jedoch noch nicht endgültig verstanden ist (Goldberg et al. 2002).

Bei der Mikrowellenablation wird über eine in den Tumor eingeführte Sonde wiederholt die Ausrichtung von Wasserdipolen über elektromagnetische Strahlung induziert. Die resultierende Wärme führt ebenso wie bei der RFA zum Zelltod im umliegenden Gewebe. Verglichen mit der RFA können bei der Mikrowellenablation in kurzer Zeit größere nekrotische Ablationsareale geschaffen und somit auch größere Tumoren behandelt werden. Bezüglich der Rezidivfreiheit und somit der technischen Effektivität gibt es jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen der Mikrowellen- und Radiofrequenzablation (Vogl et al. 2017; Wolf et al. 2008; Wright et al. 2005).

Im Gegensatz zu der RFA und der Mikrowellenablation ist die Kryoablation ein hypothermisches Verfahren, bei der Temperaturen unter dem Gefrierpunkt (griech. kruos, Frost) induziert werden. Dazu wird eine Nadelsonde in den Tumor geführt, über die entweder flüssiger Stickstoff oder Argon-Gas zur Kühlung des umgebenden Gewebes führen. Dabei werden Temperaturen von −20 bis zu −60 °C erreicht, die in mehreren Frier- und Auftauzyklen zu Kristallisierungen, Zellschwellung und irreversiblen Zellschäden führen. Die Kryoablation wird in der Regel CT-gestützt durchgeführt. Während der etwa 15-minütigen Intervention kann die Formierung eines Eisballs im Ablationsareal beobachtet werden (Maria und Georgiades 2015).

In einigen Fällen sind thermale Ablationsverfahren zur Behandlung von Tumoren kontraindiziert, wenn diese sich in der Nähe von Blutgefäßen, Gallengängen, Nerven oder anderen vulnerablen Strukturen befinden, da die erzeugte Wärme über konduktive Effekte zur Schädigung dieser Strukturen führen kann. Alternativ bietet sich in diesen Fällen die irreversible Elektroporation (IRE) an, bei der durch die Induktion elektrischer Felder zwischen den um den Tumor eingebrachten Nadeln mit hohen Spannungen Nanoporen in den Zellmembranen des Zielgewebes erzeugt werden, die unmittelbar zum Zelltod führen. Aufgrund ihres non-thermischen Charakters kann die IRE insbesondere für Läsionen verwendet werden, die sich neben wichtigen Organstrukturen (z. B. Leberhilus-nahe Tumoren) befinden (Vroomen et al. 2017).

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) unterscheidet sich von der TAE durch die zusätzliche lokale Applikation von Chemotherapeutika. Klassischerweise werden zwei Formen von Chemoembolisation unterschieden: konventionelle TACE und Drug-eluting Beads (DEB-)TACE. Charakteristisch für die Chemoembolisation sind die synergistischen Effekte der Ischämie-induzierten Nekrose und der zytotoxischen Wirkung der Chemotherapeutika (Song und Kim 2017).

Intraarterielle Radionuklidtherapien sind eine alternative Embolotherapie, bei der statt Chemotherapeutika radioaktive Nuklide zur intraarteriellen Applikation verwendet werden. Bei diesen Nukliden handelt es sich in der Regel um Yttrium-90, Holmium-166 und Iod-131, die auf Mikrosphären geladen werden. Die sehr kleinen Mikrosphären (ca. 20–60 μm) sind als Glas-basierte TheraSpheres (BTG) und als Kunstharz-basierte SIR-Spheres (Sirtex) erhältlich. Beide Mikrosphären haben keine makroembolischen Effekte, sodass die Wirkung ebenso wie potenzielle Nebenwirkungen hauptsächlich durch die lokale Strahlung induziert werden (Sacco et al. 2015). In diesem Zusammenhang kann es postoperativ zur Entwicklung einer durch Strahlung induzierten Lebererkrankung („radiation-induced liver disease“, RILD) kommen, die sich ein oder zwei Monate nach der Behandlung mit Ikterus und Aszites präsentiert (Sangro et al. 2008; J. Y. Young et al. 2007). Das dabei am häufigsten verwendete Radionuklid, Yttrium-90, ist ein Beta-Strahler mit einer kurzen Halbwertszeit von 64,2 Stunden und einer limitierten Penetrationstiefe von durchschnittlich 2,5 mm.

Die Radionuklidtherapie kann in fortgeschrittenen Stadien des Tumorwachstums zur lokalen Kontrolle vergleichbar mit Sorafenib und zu Überbrückungszwecken eingesetzt werden (Chow et al. 2018; Molvar und Lewandowski 2015; Vilgrain et al. 2017; Wasan et al. 2017). Typischerweise wurden bisher dazu lobäre Radionuklidinjektionen verwendet. Seit einigen Jahren werden zusätzlich Verfahren zur lokalen Dosisintensivierung angeboten, wie die „Boosted“-Radioembolisation und die Radionuklid-Segmentektomie (Padia et al. 2017).

Um das umliegende Gewebe vor der radioaktiven Strahlung zu schützen, findet im Vorfeld eine Selektion geeigneter Patienten statt. Durch eine Angiografie lässt sich die vaskuläre Anatomie einschätzen, und etwaige Gefäße, die die Mikrosphären in extrahepatische Organe führen könnten, werden embolisiert. Des Weiteren werden Makroaggregate von Albumin (MAA), die mit Technetium (Tc-99) beladen sind, injiziert. Die Verteilung dieser Makroaggregate kann mittels SPECT/CT-Bildgebung visualisiert werden und gibt Auskunft über mögliche Shunt-Verbindungen zur Lunge oder zum Gastrointestinaltrakt, die je nach Ausmaß eine Kontraindikation für die Radioembolisation darstellen (Molvar und Lewandowski 2015). Darüber hinaus kann man die spätere Verteilung der Radionuklidmikrosphären in Tumor und Nichttumorgewebe abschätzen und so die geplante Strahlendosis adäquat anpassen. Auf diesem Prinzip beruht auch die dosisintensivierte „Boosted“-Radioembolisation, die bei geeigneter Wahl der Patienten bei höheren Schwellenwertdosen von um die 205 Gy zu einem besseren Ansprechen führen kann (Vouche et al. 2014).