Skip to main content
Kompendium Internistische Onkologie
Info
Verfasst von:
Jonathan Tefera, Lynn Jeanette Savic und Bernhard Gebauer
Publiziert am: 29.12.2022

Prinzipien der nicht-chirurgischen lokoregionären Therapie

Lokoregionäre Therapien sind minimal- oder nicht-invasive Verfahren zur lokalen nicht-chirurgischen Behandlung von Tumoren. Das Ziel lokoregionärer Therapien ist das Erreichen einer effektiven lokalen Tumortherapie bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden Gewebes. Neben der chirurgischen Resektion, der Bestrahlung und den systemischen Therapien stellen die lokoregionären Therapien der interventionellen Radiologie einen zusätzlichen Pfeiler in der Krebsbehandlung dar. Prinzipiell werden ablative (lat. ablatio, Abtragung, Ablösung; im übertragenen Sinne Inaktivierung von Tumorzellen und Katheter-basierte intraarterielle Therapien (z. B. transarterielle Chemo- und Radioembolisation) unterschieden. Während die Tumorablationen tendenziell bei lokal begrenzten Tumoren im frühen Krankheitsstadium mit kurativer Intention zum Einsatz kommen, werden intraarterielle Therapien häufig bei fortgeschrittener Tumorerkrankung palliativ oder zum Downstaging oder zur Überbrückung bis zur Resektion oder Transplantation eingesetzt. Lokoregionäre Therapien können prinzipiell in vielen Organen und Körperbereichen zur Anwendung kommen, am häufigsten jedoch bei Leber-, Lungen-, Knochen- oder Nierentumoren.

Einleitung

Lokoregionäre Therapien sind minimal- oder nicht-invasive Verfahren zur lokalen nicht-chirurgischen Behandlung von Tumoren. Das Ziel lokoregionärer Therapien ist das Erreichen einer effektiven lokalen Tumortherapie bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden gesunden Gewebes. Neben der chirurgischen Resektion, der Bestrahlung und den systemischen Therapien stellen die lokoregionären Therapien in der interventionellen Radiologie einen zusätzlichen Pfeiler in der Krebsbehandlung dar.
Prinzipiell können ablative (z. B. Radiofrequenzablation) und Katheter-basierte intraarterielle Therapien (z. B. transarterielle Chemo- und Radioembolisation) unterschieden werden.
Bei der perkutanen Ablation werden Nadeln bildgestützt durch die Haut (lat. per, durch; cutem, Haut) in den Tumor oder in Tumornähe eingebracht, über die durch thermische oder nicht-thermische Veränderungen wie Zellnoxen der Zelltod induziert wird. Zu den Ablationen zählen beispielsweise
  • die Mikrowellenablation (MWA),
  • die Kryoablation und
  • die Ethanol-Injektion,
deren Grundlagen zum Teil in den folgenden Abschnitten besprochen werden. Während die Tumorablationen tendenziell bei lokal begrenzten Tumoren im frühen Krankheitsstadium mit kurativer Intention zum Einsatz kommen, werden intraarterielle Therapien häufig bei fortgeschrittener Tumorerkrankung palliativ, zum Downstaging oder zur Überbrückung bis zur Resektion oder Transplantation eingesetzt. Intraarterielle Therapien werden hauptsächlich bei Lebertumoren angewandt und umfassen
  • die transarterielle Chemoinfusion und
  • die Chemo- und Radioembolisation.
Dabei sollen lokal hohe therapeutische Chemo- oder Strahlendosen im Tumor bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden Lebergewebes erreicht werden (Habib et al. 2015).
Häufige Konstellationen in der Indikationsstellung für lokoregionäre Therapien werden am Beispiel des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ersichtlich. So werden in der Therapie des HCC Tumorablationen üblicherweise zur Behandlung früher, kleiner Tumoren (≤3 cm Durchmesser) gewählt und gelten hier als kurative Maßnahme, deren Effektivität mit der chirurgischen Resektion vergleichbar ist (Forner et al. 2018; Harada et al. 2016). Währenddessen hat sich die transarterielle Chemoembolisation (TACE) als Standardtherapie für Patienten mit weiter fortgeschrittenem, nicht-resektablem HCC etabliert und ist heute weltweit die am häufigsten verwendete Therapie für Patienten mit HCC im intermediären und fortgeschrittenen Stadium (multinodulär und/oder >3 cm Durchmesser sowie eingeschränkte Leberfunktion oder geminderter Performancestatus). Sie wird darüber hinaus auch zum Downstaging von HCC zur Lebertransplantation und -resektion eingesetzt (de Baere et al. 2016).
Neben der perkutanen Ablation und der intraarteriellen Chemo- und Radioembolisation gibt es weitere Modalitäten der lokoregionären Behandlung, die in der Tab. 1 aufgeführt und kurz erläutert sind. Diese werden in separaten Kapiteln weiter vertieft.
Tab. 1
Einteilung der lokoregionären Therapien
Name
Definition
Ablative Therapien
Energetische Verfahren
Thermische Ablationen
Thermale ablative Technik, die mithilfe eines Wechselstroms Hitze erzeugt, die zum Tod von Tumorzellen führt
Mikrowellenablation (MWA)
Thermale ablative Technik, die durch wiederholte Pulse elektromagnetischer Strahlung zur irreversiblen Schädigung von Zellmembranen führt
Kryoablation
Thermale ablative Technik, die durch rapide Gasexpansion Temperaturen unter dem Gefrierpunkt erreicht und somit zum Zelltod führt
Nicht-thermische Ablation
Irreversible Elektroporation (IRE)
Nicht-thermale ablative Technik, bei der durch Hochspannungsfelder Nanoporen in Zellmembranen induziert werden, die zum Zelltod führen
Nicht-energetische (chemische) Verfahren
Ethanol-Ablation (PEA)
Nicht-thermale chemische ablative Technik, bei der durch lokale Applikation von Ethanol als Noxe der Zelltod induziert wird (PEA: „percutaneous ethanol ablation“)
Intraarterielle Therapien
Chemoinfusion (z. B. HAI)
Intraarterielle Infusion von Chemotherapeutika ohne Embolisation tumorversorgender Arterien (z. B. hepatisch-arterielle Infusionstherapie [HAI] über die Leberarterie)
Embolisation (TAE)
Selektive intraarterielle Infusion von embolischem Material ohne Chemotherapeutika, die über Okklusion tumorversorgender Gefäße zu Ischämie und Nekrose führt
Konventionelle Chemoembolisation (TACE)
Selektive intraarterielle Infusion einer Emulsion aus Chemotherapeutika gefolgt von embolischem Material, die zum kombinierten zytotoxisch und ischämisch induzierten Zelltod führt
Drug-eluting Beads Chemoembolisation (DEB-TACE)
Selektive intraarterielle Administrationen von Mikrosphären, die langsam Chemotherapeutika freisetzen und gleichzeitig die Blutzufuhr des Tumors blockieren
Radionuklidtherapien (SIRT, TARE)
Intraarterielle Infusion radioaktiver mikroembolischer Mikrosphären zur lokalen Hochdosisbestrahlung des Tumors
Weitere lokoregionäre Therapien
High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)
Nicht-invasives perkutanes Verfahren, bei dem hochfrequente Ultraschallwellen lokal Hitze erzeugen, die zum Zelltod führt
Brachytherapie
Perkutane Einbringung einer Strahlenquelle in oder in die Nähe des Tumors und Bestrahlung über eine kurze Distanz, um lokal hohe Strahlendosen zu erreichen (z. B. Brachytherapie in Afterloading-Technik oder Seed-Implantation)
Perkutane Strahlentherapien (SBRT, Cyberknife)
Perkutane Bestrahlung, bei der mithilfe dreidimensionaler Bildgebung präzise lokal hohe Dosen von Strahlung appliziert werden (SBRT: „stereotactic body radiation therapy“)

Ablative Therapien

Mit den ablativen Therapien wird durch lokale Applikation thermischer Energie oder zytotoxischer Substanzen der Zelltod von Tumorzellen induziert. Dazu werden unter Bildkontrolle (Ultraschall, Computertomografie oder Magnetresonanztomografie) Sonden perkutan in den Tumor oder die Tumorumgebung eingebracht. Allgemein sind diese Verfahren auf die Behandlungen kleinerer Tumoren (≤3 cm) limitiert, da die lokal induzierten Effekte das umgebende Gewebe nur bedingt penetrieren können (Breen und Lencioni 2015).

Formen der ablativen Therapie

Bei den ablativen Therapien werden grundsätzlich die Energie-basierten von den chemischen Formen unterschieden. Zu den chemischen Formen zählt insbesondere die perkutane Ethanol-Ablation. Im Weiteren werden nur die Energie-basierten ablativen Therapien abgehandelt. Diese werden in die thermischen und die nicht-thermischen Verfahren unterteilt. Zu den thermischen Verfahren gehören jene, die durch Hitze oder Kälte, die über die eingebrachten Sonden lokal erzeugt wird, den Zelltod von Tumorzellen induzieren, beispielsweise die Radiofrequenzablation (RFA), die Mikrowellenablation und die Kryoablation. Demgegenüber stehen die nicht-thermischen Energie-basierten Verfahren, zu denen insbesondere die irreversible Elektroporation gezählt wird (Abb. 1) (Habib et al. 2015).
Mögliche Komplikationen dieser perkutanen Verfahren umfassen lokale Hämatome und Blutungen an der Insertionsstelle, thermische Schäden oder mechanische Verletzungen benachbarter Strukturen oder Verschleppung von Tumorzellen beim Einbringen der Sonden (Howenstein und Sato 2010).

Thermale Ablationsverfahren

Radiofrequenzablation (RFA)

Bei der RFA wird eine Elektrode mithilfe von Ultraschall, Computertomografie oder Magnetresonanztomografie über eine Sonde in den Tumor eingeführt. Die RFA-Elektroden sind typischerweise, abgesehen von der konduktiven Spitze, isoliert, um das umliegende Gewebe zu schützen. Zwischen der eingebrachten Elektrode und einer externen Oberflächenelektrode wird ein Wechselstrom mit einer niedrigen Radiofrequenz (<1 MHz) geschaltet mit dem Tumorgewebe als Widerstandselement. Das elektrische Feld und damit die Ionen im Tumorgewebe oszillieren nun mit dieser Frequenz und erzeugen dabei in unmittelbarer Umgebung der über die Sonde eingebrachten Elektrode Reibungsenergie. Die dabei erzeugte Wärme führt zu irreversiblen Zellschäden und Tumornekrose (Rhim et al. 2001).
Hitze-basierte Ablationsverfahren induzieren eine Koagulationsnekrose im Ablationsareal. Die Zieltemperatur hierfür liegt zwischen 50–100 °C (Goldberg 2001). Zellen können ihre Hämostase bei bis zu 40 °C aufrechterhalten. Bei Steigerung der Temperatur auf 42–45 °C sind die Zellen vulnerabler gegenüber Zytostatika und Bestrahlung. Zur Induktion des Zelltodes muss die Temperatur über 46 °C liegen, und bei Temperaturen von 60–100 °C kommt es zur sofortigen Denaturierung von Proteinen und einer Koagulationsnekrose (Larson et al. 1996; Seegenschmiedt et al. 1990). Dabei wird das Gewebe abhängig von der jeweiligen Technik zwischen 12–40 Minuten erwärmt. Die Größe des hierbei entstehenden Ablationsareals lässt sich basierend auf der Position der Nadelelektroden sowie der Hitze und der Ablationsdauer adjustieren (Goldberg 2001).
Zur Gewährleistung einer Rezidivfreiheit wird bei der RFA 0,5–1 cm über den sichtbaren Tumorrand hinaus auferiert, um mikroskopischer Invasion und Streuung sowie Satellitenbildung eines wachsenden Tumors Rechnung zu tragen (Goldberg 2001).
Studien deuten zunehmend darauf hin, dass eine lokale RFA-Behandlung das Wachstum intrahepatischer Metastasen induzieren kann, das bei 80 % der HCC-Patienten im Verlauf nach RFA verzeichnet wurde (Mulier et al. 2005; Nikfarjam et al. 2006; Shiozawa et al. 2009). Die durch die Konduktion weitergeleitete Energie erzeugt radiär Zonen abnehmender Temperatur. Das den Tumor umgebende Gewebe kann dabei subletalen Temperaturen ausgesetzt sein und hierdurch nur partiell geschädigt werden. Gegenstand aktueller Forschung sind unter anderem die Stimulation proangiogenetischer Faktoren durch den subletalen Hitzestress, die potenziell das invasive Wachstum und die Metastasierung von Tumoren fördern können (Goldberg et al. 2002). Jedoch wurden in klinischen Studien keine Unterschiede bezüglich des rezidivfreien überlebens festgestellt werden (Izumi et al. 2019), weshalb ablative Verfahren in den BCLC Leitlinien zur Behandlung von HCC im Frühstadium empfohlen werden (Reig et al. 2022). Gleichzeitig wurden neben der lokalen Wirkung auch systemische Effekte der RFA nachgewiesen, die eine sog. ablationsstimulierte Tumorprogression induzieren können. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass die partielle Schädigung mit konsekutiver Freisetzung von Tumorantigenen eine systemische Immunreaktion in Gang setzen kann, deren Effekt auf das Tumorwachstum jedoch noch nicht endgültig verstanden ist (Goldberg et al. 2002).

Mikrowellenablation (MWA)

Bei der Mikrowellenablation wird über eine in den Tumor eingeführte Sonde wiederholt die Ausrichtung von Wasserdipolen über elektromagnetische Strahlung induziert. Die resultierende Wärme führt ebenso wie bei der RFA zum Zelltod im umliegenden Gewebe. Verglichen mit der RFA können bei der Mikrowellenablation in kurzer Zeit größere nekrotische Ablationsareale geschaffen und somit auch größere Tumoren behandelt werden. Bezüglich der Rezidivfreiheit und somit der technischen Effektivität gibt es jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen der Mikrowellen- und Radiofrequenzablation (Vogl et al. 2017; Wolf et al. 2008; Wright et al. 2005).

Kryoablation

Im Gegensatz zu der RFA und der Mikrowellenablation ist die Kryoablation ein hypothermisches Verfahren, bei der Temperaturen unter dem Gefrierpunkt (griech. kruos, Frost) induziert werden. Dazu wird eine Nadelsonde in den Tumor geführt, über die entweder flüssiger Stickstoff oder Argon-Gas zur Kühlung des umgebenden Gewebes führen. Dabei werden Temperaturen von −20 bis zu −60 °C erreicht, die in mehreren Frier- und Auftauzyklen zu Kristallisierungen, Zellschwellung und irreversiblen Zellschäden führen. Die Kryoablation wird in der Regel CT-gestützt durchgeführt. Während der etwa 15-minütigen Intervention kann die Formierung eines Eisballs im Ablationsareal beobachtet werden (Maria und Georgiades 2015).

Nicht-thermale Ablationsverfahren

Irreversible Elektroporation

In einigen Fällen sind thermale Ablationsverfahren zur Behandlung von Tumoren kontraindiziert, wenn diese sich in der Nähe von Blutgefäßen, Gallengängen, Nerven oder anderen vulnerablen Strukturen befinden, da die erzeugte Wärme über konduktive Effekte zur Schädigung dieser Strukturen führen kann. Alternativ bietet sich in diesen Fällen die irreversible Elektroporation (IRE) an, bei der durch die Induktion elektrischer Felder zwischen den um den Tumor eingebrachten Nadeln mit hohen Spannungen Nanoporen in den Zellmembranen des Zielgewebes erzeugt werden, die unmittelbar zum Zelltod führen. Aufgrund ihres non-thermischen Charakters kann die IRE insbesondere für Läsionen verwendet werden, die sich neben wichtigen Organstrukturen (z. B. Leberhilus-nahe Tumoren) befinden (Vroomen et al. 2017).

Intraarterielle Therapien

Bei den intraarteriellen Therapien findet die Behandlung des Tumors ausschließlich über die tumorversorgenden Gefäße statt. Aufgrund der dualen Blutversorgung der Leber kommen intraarterielle Therapien am häufigsten in der Leber zur Anwendung, teilweise sind sie aber auch an anderen Organen und Körperregionen gebräuchlich (Knochen, Niere, Lunge, Weichteile) (Brace 2009). Das besondere bei den embolisierenden transarteriellen Therapien in der Leber ist, dass es aufgrund der dualen Blutversorgung meist nicht zu Nekrosen im gesunden Lebergewebe kommt. Dabei wird gesundes Lebergewebe hauptsächlich durch die Pfortader versorgt, Lebertumoren jedoch durch die Leberarterie. In geringerem Umfang trifft dies auch auf die duale Gefäßversorgung der Lunge zu. Das allgemeine Ziel der intraarteriellen Therapien ist, eine hohe lokale Konzentration zytotoxischer oder radioaktiver Substanzen bei gleichzeitig geringer systemischer Toxizität zu erreichen. Dazu wird ein arterieller Zugang über die A. femoralis oder die A. radialis gewählt und in Seldinger-Technik ein Katheter bis zu der die Tumorregion versorgenden Arterie vorgeschoben, um dann lobär, segmental oder super-selektiv zytotoxische Substanzen und/oder embolisierendes Material zu injizieren (Makramalla et al. 2016).

Formen der intraarteriellen Therapie

Verschiedene Ansätze für intraarterielle Therapien wurden entwickelt, die sich hinsichtlich der Injektionstechnik und der verwendeten Materialien und Wirkstoffe unterscheiden und grob in embolisierende (sog. Embolotherapien) und nicht-embolisierende Verfahren unterteilt werden können.

Embolotherapien

Bei der transarteriellen Embolisation (TAE) wird eine versorgende Arterie des Tumors und die intratumoralen Arterien und Arteriolen mit embolischem Material verschlossen, wodurch eine lokale Ischämie und nachfolgende Tumornekrose induziert werden. Die am häufigsten zur Embolisation verwendeten Materialien sind Gelfoam, Polyvinylalkohol-(PVA-)Mikrosphären oder Coils (Nishioka et al. 1994; Reuter et al. 1975; Tadavarthy et al. 1975). Alternativ wird als blande TAE auch die Injektion von Lipiodol (ohne Chemotherapeutika) gefolgt von embolischem Material bezeichnet. Auch hochprozentiger Alkohol (Ethanol) kann verwendet werden, um einen kompletten und dauerhaften Verschluss der Tumorarterien zu erreichen (Abb. 2).
Die häufigste Komplikation nach Embolotherapien ist das Auftreten von Fieber, abdominellen Schmerzen und Entzündungszeichen als Reaktion auf die induzierte Nekrose, die als Postembolisationssyndrom bezeichnet werden (Bilbao et al. 2006).

Chemoembolisation

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) unterscheidet sich von der TAE durch die zusätzliche lokale Applikation von Chemotherapeutika. Klassischerweise werden zwei Formen von Chemoembolisation unterschieden: konventionelle TACE und Drug-eluting Beads (DEB-)TACE. Charakteristisch für die Chemoembolisation sind die synergistischen Effekte der Ischämie-induzierten Nekrose und der zytotoxischen Wirkung der Chemotherapeutika (Song und Kim 2017).
Konventionelle TACE
Bei der konventionellen TACE werden ein oder mehrere Chemotherapeutika in einer Emulsion mit Lipiodol intraarteriell appliziert. Lipiodol ist ein ethiodiertes Öl, das bei der TACE eine dreifache Rolle als Emulgator der hydrophilen Chemotherapeutika, röntgendichtes Kontrastmittel und Mikroembolisat erfüllt. Darüber hinaus wird das Lipiodol durch einen bisher nicht vollständig verstandenen Mechanismus in den hypervaskularisierten Tumor aufgenommen und bleibt dort für mehrere Monate nachweisbar. Aus dem den Tumor umgebenden Lebergewebe hingegen wird Lipiodol innerhalb von vier Wochen fast vollständig ausgewaschen (Horikawa et al. 2015).
Obwohl bezüglich der Medikamentenwahl bis heute kein Konsens herrscht, sind Doxorubicin und Cisplatin die häufigsten verwendeten Chemotherapeutika für die TACE beim HCC. Beim kolorektalen Karzinom wird in der Regel Irinotecan gewählt. In Abhängigkeit von der Tumorgröße und -vaskularisierung werden i. d. R. Dosen zwischen 50–100 mg (Maximaldosis 150 mg) pro Eingriff appliziert, die im Verhältnis von 1:1 oder 1:2 mit Lipiodol emulgiert werden (S3-Leitlinie: Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome 2022).
Nach Injektion des Lipiodol-Chemotherapie-Gemisches erfolgt die selektive Embolisation der tumorzuführenden Gefäße mit embolischen Materialien wie Gelfoam, PVA-Partikeln oder -Mikrosphären. Das Ziel der Embolisation ist es, durch Unterbinden der Blutversorgung des Tumors Ischämie und Deprivation von Nährstoffen im Tumor zu erzeugen sowie das Auswaschen der lokal applizierten Chemotherapeutika zu verhindern (de Baere et al. 2016).
DEB-TACE
Die konventionellen TACE kann trotz der lokalen Applikation der Chemotherapeutika insbesondere bei der lobären Behandlung zu hohen systemischen Konzentrationen und damit unerwünschten Nebenwirkungen führen. Deswegen wurde die DEB-TACE entwickelt, die eine kontrollierte, langsame Freisetzung von Chemotherapeutika ermöglicht (Lammer et al. 2010). DEB-TACE ist ein chemoembolisches Verfahren, bei dem mit Chemotherapeutika beladene Beads (meist 75–100 μm oder 100–300 μm Durchmesser) intraarteriell zum Tumor appliziert werden. Für die DEB-TACE werden typischerweise sogenannte DC-Beads verwendet. DC-Beads sind nicht-absorbierbare PVA-Mikrosphären, die mit Doxorubicin beladen sind. Die Beads setzen Doxorubin über einen Ionenaustauschmechanismus aktiv frei.
In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass DEB-TACE eine höhere intratumorale und geringere systemische Konzentrationen des verwendeten Chemotherapeutikums als die konventionelle TACE erreichen konnte (Song und Kim 2017). Darüber hinaus stellte man eine geringere Inzidenz von unerwünschten Nebenwirkungen fest (Lammer et al. 2010). Eine aktuelle prospektive pharmakokinetische Studie untersuchte jedoch verschiedene Durchführungsweisen der konventionellen TACE und kam zu dem Ergebnis, dass die selektive Injektion der Chemoemulsion in die Segment- oder Subsegmentarterien vergleichbare systemische Doxorubicin-Konzentrationen aufwies, wie zuvor nach DEB-TACE berichtet. Währenddessen waren die Doxorubicin-Konzentrationen nach lobärer Injektion höher, führten aber dennoch nicht vermehrt zu Chemotherapie-assoziierten Nebenwirkungen (Savic et al. 2020).
Ein verbessertes Tumoransprechen oder ein Überlebensvorteil der DEB-TACE gegenüber der konventionellen TACE konnte in prospektiven Studien nicht abschließend gezeigt werden (Lammer et al. 2010). Aufgrund dieser kontroversen Studienlage herrscht in der klinischen Praxis aktuell kein Konsens, in welchen Fällen die DEB-TACE eine adäquate oder überlegene Alternative gegenüber der konventionellen TACE darstellt (Song und Kim 2017).

Radionuklidtherapien

Intraarterielle Radionuklidtherapien sind eine alternative Embolotherapie, bei der statt Chemotherapeutika radioaktive Nuklide zur intraarteriellen Applikation verwendet werden. Bei diesen Nukliden handelt es sich in der Regel um Yttrium-90, Holmium-166 und Iod-131, die auf Mikrosphären geladen werden. Die sehr kleinen Mikrosphären (ca. 20–60 μm) sind als Glas-basierte TheraSpheres (BTG) und als Kunstharz-basierte SIR-Spheres (Sirtex) erhältlich. Beide Mikrosphären haben keine makroembolischen Effekte, sodass die Wirkung ebenso wie potenzielle Nebenwirkungen hauptsächlich durch die lokale Strahlung induziert werden (Sacco et al. 2015). In diesem Zusammenhang kann es postoperativ zur Entwicklung einer durch Strahlung induzierten Lebererkrankung („radiation-induced liver disease“, RILD) kommen, die sich ein oder zwei Monate nach der Behandlung mit Ikterus und Aszites präsentiert (Sangro et al. 2008; J. Y. Young et al. 2007). Das dabei am häufigsten verwendete Radionuklid, Yttrium-90, ist ein Beta-Strahler mit einer kurzen Halbwertszeit von 64,2 Stunden und einer limitierten Penetrationstiefe von durchschnittlich 2,5 mm.
Die Radionuklidtherapie kann in fortgeschrittenen Stadien des Tumorwachstums zur lokalen Kontrolle vergleichbar mit Sorafenib und zu Überbrückungszwecken eingesetzt werden (Chow et al. 2018; Molvar und Lewandowski 2015; Vilgrain et al. 2017; Wasan et al. 2017). Typischerweise wurden bisher dazu lobäre Radionuklidinjektionen verwendet. Seit einigen Jahren werden zusätzlich Verfahren zur lokalen Dosisintensivierung angeboten, wie die „Boosted“-Radioembolisation und die Radionuklid-Segmentektomie (Padia et al. 2017).
Um das umliegende Gewebe vor der radioaktiven Strahlung zu schützen, findet im Vorfeld eine Selektion geeigneter Patienten statt. Durch eine Angiografie lässt sich die vaskuläre Anatomie einschätzen, und etwaige Gefäße, die die Mikrosphären in extrahepatische Organe führen könnten, werden embolisiert. Des Weiteren werden Makroaggregate von Albumin (MAA), die mit Technetium (Tc-99) beladen sind, injiziert. Die Verteilung dieser Makroaggregate kann mittels SPECT/CT-Bildgebung visualisiert werden und gibt Auskunft über mögliche Shunt-Verbindungen zur Lunge oder zum Gastrointestinaltrakt, die je nach Ausmaß eine Kontraindikation für die Radioembolisation darstellen (Molvar und Lewandowski 2015). Darüber hinaus kann man die spätere Verteilung der Radionuklidmikrosphären in Tumor und Nichttumorgewebe abschätzen und so die geplante Strahlendosis adäquat anpassen. Auf diesem Prinzip beruht auch die dosisintensivierte „Boosted“-Radioembolisation, die bei geeigneter Wahl der Patienten bei höheren Schwellenwertdosen von um die 205 Gy zu einem besseren Ansprechen führen kann (Vouche et al. 2014).

Nachsorge

Zur Einschätzung des Ansprechens auf lokoregionäre Therapien werden in der Regel postoperative Computertomografie- und Magnetresonanzaufnahmen verwendet. Da insbesondere nach intraarteriellen Therapien die Tumorantwort graduell einsetzt und sichtbar wird, werden unterschiedliche Nachsorgeintervalle empfohlen (z. B. vier Wochen bei TACE, sechs bis acht Wochen bei Radioembolisation) (S. Young et al. 2018).
Verschiedene radiologische Kriterien zur Evaluation des Therapieerfolgs kommen zur Anwendung. Am weitesten verbreitet sind die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) sowie die Tumor-Enhancement-basierten modifizierten RECIST (mRECIST) beim HCC (EASL 2018; Lencioni et al. 2017; Therasse et al. 2000). Anhand der Abnahme des Tumordurchmessers relativ zur Voraufnahme wird so das partielle oder komplette Ansprechen des Tumors auf die Behandlung definiert. Eine entscheidende Limitation dieser eindimensionalen Messung ist jedoch, dass irreguläre Tumorformen und Nekrosemuster nicht akkurat erfasst werden. In der Folge wurden daher alternative dreidimensionale Messmethoden entwickelt, die das gesamte sowie das Kontrastmittel-aufnehmende Tumorvolumen automatisiert erfassen und so eine bessere Einschätzung der verbleibenden Tumorlast ermöglichen (Lin et al. 2012).

Mehrfachbehandlungen und Kombinationstherapien

Die Wirksamkeit insbesondere intraarterieller Therapien, die im fortgeschrittenen Tumorstadium Anwendung finden, ist durch Tumorresiduen und Lokalrezidive limitiert. Über die einfache Monotherapie hinaus existieren daher weitere Möglichkeiten der Applikation von lokoregionären Therapien. So werden einige Verfahren, wie z. B. die TACE und die RFA, häufig in mehreren Sitzungen angewandt, um eine vollständige Tumornekrose zu erreichen und etwaige residuale Tumoren zu entfernen. Des Weiteren werden Kombinationen von lokoregionären Therapien (z. B. Ablation und TACE) und die Synergismen zwischen den verschiedenen lokoregionären Modalitäten und systemischen Therapien untersucht. So konnte in einer Metaanalyse gezeigt werden, dass die Kombination einer RFA mit TACE gegenüber einer Monotherapie zu einem verbessertem Therapieansprechen bei HCC-Patienten führt (Cao et al. 2014).
Sowohl die makroembolischen (konventionelle und DEB-TACE) als auch die mikroembolischen (Radionuklid-)Therapien führen bei den arteriell versorgten Tumoren zu einer Ischämie, die gegebenenfalls proangiogenetische Faktoren induzieren kann (Liu et al. 2017). Aus diesem Grund bietet sich die Kombination dieser Therapien mit bekannten und in der klinischen Praxis verwendeten antiangiogenetischen Medikamenten wie Sorafenib oder Lenvatinib an, welche als Erstlinientherapie für das fortgeschrittenen HCC zugelassen sind (Llovet et al. 2008; Kudo et al. 2018). Die bisherige Studienlage zeigt jedoch keine Überlegenheit einer Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie mit intraarterieller Embolisation (Lencioni et al. 2016; Meyer et al. 2017).
Gegenstand der aktuellen Forschung sind außerdem die systemischen Immunreaktionen, die durch lokoregionäre Therapien induziert werden (Salem et al. 2022). Dabei sollen bei lokalen Behandlungen freigesetzte Antigene eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion stimulieren, die wiederum bei neuartigen Immuntherapien zielgerichtet zur Tumorbehandlung genutzt werden könnte. Diese haben in aktuellen Phase III-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC gegenüber Standardtherapien einen Überlebensvorteil gezeigt und dadurch die Behandlungsoptionen bei diesen Patienten erweitert (Finn et al. 2020; Abou-Alfa et al. 2022). So konnte gezeigt werden, dass Radionuklidtherapien Tumorzellen für die therapeutischen Effekte von Immuncheckpoint-Inhibitoren sensibilisieren (Esposito et al. 2015; Pinato et al. 2021). Die Kombination von immunmodulierenden mit lokoregionären Therapien wurde sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien als vielversprechende Therapieergänzung identifiziert (Slovak et al. 2017; Pinato et al. 2019; Saborowski et al. 2022).
Insgesamt werden jedoch die Ergebnisse weiterer prospektiver klinischer Studien erwartet (z. B. NCT03867084, NCT03753659, NCT03434379, NCT04246177), um die Selektion geeigneter Patienten für potenzielle Kombinationstherapien zu verbessern und Biomarker zu identifizieren, die prä- und posttherapeutisch die individuelle Wahrscheinlichkeit für ein Therapieansprechen und das Tumorantwortverhalten besser evaluieren. Die ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination lokoregionärer Therapien mit Immunmodulatoren sicher und wirksam ist (Fulgenzi et al. 2022; Saborowski et al. 2022). Diese Resultate sind Anlass für die Untersuchung in größeren Studien.
Literatur
Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, … (2022)Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid 1(8). https://​doi.​org/​10.​1056/​EVIDoa2100070
Bilbao JI, Martinez-Cuesta A, Urtasun F, Cosin O (2006) Complications of embolization. Semin Interv Radiol 23(2):126–142. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-2006-941443CrossRef
Brace CL (2009) Radiofrequency and microwave ablation of the liver, lung, kidney, and bone: what are the differences? Curr Probl Diagn Radiol 38(3):135–143. https://​doi.​org/​10.​1067/​j.​cpradiol.​2007.​10.​001CrossRef
Breen DJ, Lencioni R (2015) Image-guided ablation of primary liver and renal tumours. Nat Rev Clin Oncol 12(3):175–186. https://​doi.​org/​10.​1038/​nrclinonc.​2014.​237CrossRef
de Baere T, Arai Y, Lencioni R, Geschwind JF, Rilling W, Salem R, … Soulen MC (2016) Treatment of liver tumors with lipiodol TACE: technical recommendations from experts opinion. Cardiovasc Intervent Radiol 39(3):334–343. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00270-015-1208-y
Cao JH, Zhou J, Zhang XL, Ding X, Long QY (2014) Meta-analysis on radiofrequency ablation in combination with transarterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 34(5):692–700. https://​doi.​org/​10.​1007/​s11596-014-1338-5CrossRef
Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, … Asia-Pacific Hepatocellular Carcinoma Trials Group (2018) SIRveNIB: selective internal radiation therapy versus sorafenib in Asia-Pacific patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 36(19):1913–1921. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2017.​76.​0892
EASL (2018) EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69(1):182–236. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jhep.​2018.​03.​019CrossRef
Esposito A, Criscitiello C, Curigliano G (2015) Immune checkpoint inhibitors with radiotherapy and locoregional treatment: synergism and potential clinical implications. Curr Opin Oncol 27(6):445–451. https://​doi.​org/​10.​1097/​CCO.​0000000000000225​CrossRef
Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, … IMbrave150 Investigators (2020) Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 382(20):1894–1905. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1915745
Forner A, Reig M, Bruix J (2018) Hepatocellular carcinoma. Lancet 391(10127):1301–1314. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(18)30010-2CrossRef
Fulgenzi CAM, Cortellini A, D’Alessio A, Thomas R, Tait P, Ross PJ, Young A-M, Talbot T, Goldin R, Ward C, Bengsch B, Sharma R, Pinato DJJ (2022) A phase Ib study of pembrolizumab following trans-arterial chemoembolization (TACE) in hepatocellular carcinoma (HCC): PETAL. J Clin Oncol 40(16_suppl):e16195–e16195. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2022.​40.​16_​suppl.​e16195
Goldberg SN (2001) Radiofrequency tumor ablation: principles and techniques. Eur J Ultrasound 13(2):129–147CrossRef
Goldberg SN, Kamel IR, Kruskal JB, Reynolds K, Monsky WL, Stuart KE, … Raptopoulos V (2002) Radiofrequency ablation of hepatic tumors: increased tumor destruction with adjuvant liposomal doxorubicin therapy. AJR Am J Roentgenol 179(1):93–101. https://​doi.​org/​10.​2214/​ajr.​179.​1.​1790093
Greten TF, Duffy AG, Korangy F (2013) Hepatocellular carcinoma from an immunologic perspective. Clin Cancer Res 19(24):6678–6685. https://​doi.​org/​10.​1158/​1078-0432.​CCR-13-1721CrossRef
Habib A, Desai K, Hickey R, Thornburg B, Lewandowski R, Salem R (2015) Locoregional therapy of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 19(2):401–420. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​cld.​2015.​01.​008CrossRef
Harada N, Shirabe K, Maeda T, Kayashima H, Takaki S, Maehara Y (2016) Comparison of the outcomes of patients with hepatocellular carcinoma and portal hypertension after liver resection versus radiofrequency ablation. World J Surg 40(7):1709–1719. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00268-016-3465-6CrossRef
Horikawa M, Miyayama S, Irie T, Kaji T, Arai Y (2015) Development of conventional transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinomas in Japan: historical, strategic, and technical review. AJR Am J Roentgenol 205(4):764–773. https://​doi.​org/​10.​2214/​AJR.​15.​14825CrossRef
Howenstein MJ, Sato KT (2010) Complications of radiofrequency ablation of hepatic, pulmonary, and renal neoplasms. Semin Interv Radiol 27(3):285–295. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-0030-1261787CrossRef
Izumi N, Hasegawa K, Nishioka Y, Takayama T, Yamanaka N, Kudo M, Shimada M, Inomata M, Kaneko S, Baba H, Koike K, Omata M, Makuuchi M, Matsuyama Y, Kokudo N (2019) A multicenter randomized controlled trial to evaluate the efficacy of surgery vs. radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma (SURF trial). J Clin Oncol 37(15_suppl), 4002–4002. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2019.​37.​15_​suppl.​4002
Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, … (2018) Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 391(10126):1163–1173. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(18)30207-1
Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, … Investigators PV (2010) Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 33(1):41–52. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00270-009-9711-7
Larson TR, Bostwick DG, Corica A (1996) Temperature-correlated histopathologic changes following microwave thermoablation of obstructive tissue in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 47(4):463–469. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0090-4295(99)80478-6CrossRef
Lencioni R, Llovet JM, Han G, Tak WY, Yang J, Guglielmi A, … Bruix J (2016) Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: the SPACE trial. J Hepatol 64(5):1090–1098. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jhep.​2016.​01.​012
Lencioni R, Montal R, Torres F, Park JW, Decaens T, Raoul JL, … Llovet JM (2017) Objective response by mRECIST as a predictor and potential surrogate end-point of overall survival in advanced HCC. J Hepatol 66(6):1166–1172
Lin M, Pellerin O, Bhagat N, Rao PP, Loffroy R, Ardon R, … Geschwind JF (2012) Quantitative and volumetric European Association for the Study of the Liver and Response Evaluation Criteria in Solid Tumors measurements: feasibility of a semiautomated software method to assess tumor response after transcatheter arterial chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 23(12):1629–1637. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jvir.​2012.​08.​028
Liu K, Zhang X, Xu W, Chen J, Yu J, Gamble JR, McCaughan GW (2017) Targeting the vasculature in hepatocellular carcinoma treatment: starving versus normalizing blood supply. Clin Transl Gastroenterol 8(6):e98. https://​doi.​org/​10.​1038/​ctg.​2017.​28CrossRef
Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, … , SHARP Investigators Study Group (2008) Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359(4):378–90. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa0708857
Makramalla A, Itri JN, Choe KA, Ristagno RL (2016) Transarterial therapies for hepatocellular carcinoma. Semin Roentgenol 51(2):95–105. https://​doi.​org/​10.​1053/​j.​ro.​2016.​02.​005CrossRef
Maria T, Georgiades C (2015) Percutaneous cryoablation for renal cell carcinoma. J Kidney Cancer VHL 2(3):105–113. https://​doi.​org/​10.​15586/​jkcvhl.​2015.​34CrossRef
Meyer T, Fox R, Ma YT, Ross PJ, James MW, Sturgess R, … (2017) Sorafenib in combination with transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACE 2): a randomised placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol 2(8):565–575. https://​doi.​org/​10.​1016/​S2468-1253(17)30156-5
Molvar C, Lewandowski R (2015) Yttrium-90 radioembolization of hepatocellular carcinoma-performance, technical advances, and future concepts. Semin Interv Radiol 32(4):388–397. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-0035-1564704CrossRef
Mulier S, Ni Y, Jamart J, Ruers T, Marchal G, Michel L (2005) Local recurrence after hepatic radiofrequency coagulation: multivariate meta-analysis and review of contributing factors. Ann Surg 242(2):158–171CrossRef
Nikfarjam M, Muralidharan V, Christophi C (2006) Altered growth patterns of colorectal liver metastases after thermal ablation. Surgery 139(1):73–81. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​surg.​2005.​07.​030CrossRef
Nishioka Y, Kyotani S, Okamura M, Ohnishi S, Yamamoto Y, Kawashima Y, … Nakamura T (1994) A study of embolizing materials for chemo-embolization therapy of hepatocellular carcinoma: effects of particle size and dose on chitin-containing cis-diamminedichloroplatinum(II) albumin microsphere antitumor activity in VX2 hepatic tumor model rabbits. Biol Pharm Bull 17(9):1251–1255
Padia SA, Johnson GE, Horton KJ, Ingraham CR, Kogut MJ, Kwan S, … Harris WP (2017) Segmental yttrium-90 radioembolization versus segmental chemoembolization for localized hepatocellular carcinoma: results of a single-center, retrospective, propensity score-matched study. J Vasc Interv Radiol 28(6):777–785 e771. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jvir.​2017.​02.​018
Pinato DJ, Murray SM, Forner A, Kaneko T, Fessas P, Toniutto P, … (2021) Trans-arterial chemoembolization as a loco-regional inducer of immunogenic cell death in hepatocellular carcinoma: implications for immunotherapy. J Immunother Cancer 9(9):e003311. https://​doi.​org/​10.​1136/​jitc-2021-003311
Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fàbrega J, Burrel M, Garcia-Criado Á, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J (2022) BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol 76(3):681–693. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jhep.​2021.​11.​018
Reuter SR, Chuang VP, Bree RL (1975) Selective arterial embolization for control of massive upper gastrointestinal bleeding. Am J Roentgenol Radium Therapy, Nucl Med 125(1):119–126CrossRef
Rhim H, Goldberg SN, Dodd GD 3rd, Solbiati L, Lim HK, Tonolini M, Cho OK (2001) Essential techniques for successful radio-frequency thermal ablation of malignant hepatic tumors. Radiographics 21 Spec No:S17–S35; discussion S36–19. https://​doi.​org/​10.​1148/​radiographics.​21.​suppl_​1.​g01oc11s17
S3-Leitlinie: Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome (2022) https://​www.​leitlinienprogra​mm-onkologie.​de/​fileadmin/​user_​upload/​LL_​Hepatozelluläres​_​Karzinom_​und_​biliäre_​Karzinome_​Langversion_​3.​0.​pdf.​ Zugegriffen am 04.12.2022
Saborowski A, Waldschmidt D, Hinrichs J, Ettrich TJ, Martens UM, Mekolli A, Toni END, Berg T, Geißler M, Hausner G, Maenz M, Ehmer U, Kirstein M, Vogel, A (2022) IMMUTACE: A biomarker-orientated phase II, single-arm, open-label AIO study of transarterial chemoembolization (TACE) in combination with nivolumab performed for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC; AIO-HEP-0217) – Updated efficacy results. J Clin Oncol 40(16_suppl):4116–4116. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2022.​40.​16_​suppl.​4116
Sacco R, Mismas V, Marceglia S, Romano A, Giacomelli L, Bertini M, … Bargellini I (2015) Transarterial radioembolization for hepatocellular carcinoma: an update and perspectives. World J Gastroenterol 21(21):6518–6525. https://​doi.​org/​10.​3748/​wjg.​v21.​i21.​6518
Salem R, Greten TF (2022) Interventional radiology meets immuno-oncology for hepatocellular carcinoma. J Hepatol S0168-8278(22)03003-3. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jhep.​2022.​08.​003
Sangro B, Gil-Alzugaray B, Rodriguez J, Sola I, Martinez-Cuesta A, Viudez A, … Bilbao JI (2008) Liver disease induced by radioembolization of liver tumors: description and possible risk factors. Cancer 112(7):1538–1546. https://​doi.​org/​10.​1002/​cncr.​23339
Savic LJ, Chapiro J, Funai E, Bousabarah K, Schobert IT, Isufi E, … Schlachter T (2020) Prospective study of Lipiodol distribution as an imaging marker for doxorubicin pharmacokinetics during conventional transarterial chemoembolization of liver malignancies. Eur Radiol. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00330-020-07380-w
Savic LJ (2021) Bildbasierte Charakterisierung maligner Lebertumoren und ihrer Tumormikroumgebung im Kontext lokoregionärer Therapien. https://​doi.​org/​10.​17169/​refubium-32418
Seegenschmiedt MH, Brady LW, Sauer R (1990) Interstitial thermoradiotherapy: review on technical and clinical aspects. Am J Clin Oncol 13(4):352–363CrossRef
Shiozawa K, Watanabe M, Takahashi M, Wakui N, Iida K, Sumino Y (2009) Analysis of patients with rapid aggressive tumor progression of hepatocellular carcinoma after percutaneous radiofrequency ablation. Hepato-Gastroenterology 56(96):1689–1695
Slovak R, Ludwig JM, Gettinger SN, Herbst RS, Kim HS (2017) Immuno-thermal ablations – boosting the anticancer immune response. J Immunother Cancer 5(1):78. https://​doi.​org/​10.​1186/​s40425-017-0284-8CrossRef
Song JE, Kim DY (2017) Conventional vs drug-eluting beads transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. World J Hepatol 9(18):808–814. https://​doi.​org/​10.​4254/​wjh.​v9.​i18.​808CrossRef
Tadavarthy SM, Moller JH, Amplatz K (1975) Polyvinyl alcohol (Ivalon)--a new embolic material. Am J Roentgenol Radium Therapy, Nucl Med 125(3):609–616CrossRef
Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, … Gwyther SG (2000) New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92(3):205–216
Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP, … Group ST (2017) Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol, 18(12):1624–1636. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(17)30683-6
Vogl TJ, Nour-Eldin NA, Hammerstingl RM, Panahi B, Naguib NNN (2017) Microwave Ablation (MWA): basics, technique and results in primary and metastatic liver neoplasms – review article. Rofo 189(11):1055–1066. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-0043-117410CrossRef
Vouche M, Habib A, Ward TJ, Kim E, Kulik L, Ganger D et al (2014) Unresectable solitary hepatocellular carcinoma not amenable to radiofrequency ablation: multicenter radiology-pathology correlation and survival of radiation segmentectomy. Hepatology 60(1):192–201. https://​doi.​org/​10.​1002/​hep.​27057CrossRef
Vroomen L, Petre EN, Cornelis FH, Solomon SB, Srimathveeravalli G (2017) Irreversible electroporation and thermal ablation of tumors in the liver, lung, kidney and bone: what are the differences? Diagn Interv Imaging 98(9):609–617. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​diii.​2017.​07.​007CrossRef
Wasan HS, Gibbs P, Sharma NK, Taieb J, Heinemann V, Ricke J, … Sharma RA (2017) First-line selective internal radiotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with liver metastases from colorectal cancer (FOXFIRE, SIRFLOX, and FOXFIRE-Global): a combined analysis of three multicentre, randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 18(9):1159–1171. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(17)30457-6
Wolf FJ, Grand DJ, Machan JT, Dipetrillo TA, Mayo-Smith WW, Dupuy DE (2008) Microwave ablation of lung malignancies: effectiveness, CT findings, and safety in 50 patients. Radiology 247(3):871–879. https://​doi.​org/​10.​1148/​radiol.​2473070996CrossRef
Wright AS, Sampson LA, Warner TF, Mahvi DM, Lee FT Jr (2005) Radiofrequency versus microwave ablation in a hepatic porcine model. Radiology 236(1):132–139. https://​doi.​org/​10.​1148/​radiol.​2361031249CrossRef
Young JY, Rhee TK, Atassi B, Gates VL, Kulik L, Mulcahy MF, … Salem R (2007) Radiation dose limits and liver toxicities resulting from multiple yttrium-90 radioembolization treatments for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 18(11):1375–1382. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jvir.​2007.​07.​016
Young S, Taylor AJ, Sanghvi T (2018) Post locoregional therapy treatment imaging in hepatocellular carcinoma patients: a literature-based review. J Clin Transl Hepatol 6(2):189–197. https://​doi.​org/​10.​14218/​JCTH.​2017.​00059CrossRef