Pulmonale Toxizität antineoplastischer Substanzen

Die Anzahl antineoplastischer Substanzen ist in den letzten Jahren deutlich gewachsen. Neben den Zytostatika sind auch Medikamente mit gänzlich anderem bzw. neuartigem Wirkungsansatz, wie Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und Checkpoint-Inhibitoren, häufig Bestandteil onkologischer Therapien. Prinzipiell können alle Medikamente verschiedenartige pulmonale Nebenwirkungen verursachen und sind oft unspezifisch. Die Diagnose dieser Toxizitätsschäden ist daher schwierig und in jedem Einzelfall eine differenzialdiagnostische Herausforderung an behandelnde Onkologen, Pneumologen, Radiologen und Pathologen. Beispielsweise bei der Trias Dyspnoe, Fieber und radiologische Infiltrate während oder nach einer systemischen Therapie: Hier muss differenzialdiagnostisch eine Arzneimittelnebenwirkung (und zwar unter Berücksichtigung aller Medikamente) von pulmonalen (opportunistischen) Infekten, einer strahleninduzierten (ggf. Recall-)Pneumonitis, einer pulmonalen Progression der malignen Grunderkrankung (insbesondere Lymphangiosis carcinomatosa), Lungenembolien (Hyperkoagulabilität bei Neoplasien) und dem Auftreten von tumorunabhängigen Lungenerkrankungen wie einer Verschlechterung einer zuvor nicht erkannten interstitiellen Lungenerkrankung unterschieden werden. Die klinische Präsentation von Lungenveränderungen sowie die mögliche Auswirkungen auf die pulmonale Funktion durch Krebstherapeutika ist zudem sehr variabel. Verallgemeinernd können folgende häufige Krankheitsbilder von selteneren pulmonalen Komplikationen abgegrenzt werden.

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) umfassen eine heterogene Gruppe verschiedenster Lungenerkrankungen, die das Interstitium und/oder die Alveolen betreffen. Interstitielle Lungenveränderungen sind häufige Befunde bei Rauchern und älteren Patienten. Abhängig von der auslösenden Ursache zeigen diese einen chronischen, progressiven und zunehmenden fibrosierenden Verlauf mit zumeist schlechter Prognose. Gleichzeitig sind ILD die häufigste Manifestation direkter pulmonaler Toxizität von Medikamenten. Sie ist bei nahezu allen Zytostatika möglich und lediglich für die Antimetaboliten ungewöhnlich. Die Webseite pneumotox.com listet mittlerweile über 1000 Medikamente auf, bei denen pulmotoxische Nebenwirkungen beschrieben wurden. Hierbei können unterschiedliche Medikamente klinisch, radiologisch und histopathologisch identische pulmonale Schädigungsmuster hervorrufen, während komplizierend diverse Medikamente multiple bronchopulmonale Krankheitsbilder bzw. Muster verursachen können. Pathophysiologisch wurden eine direkte pulmonale Toxizität eines Medikaments oder seiner Metaboliten, allergische inkl. Hypersensitivitätsreaktionen, Induktion von Sauerstoffradikalen sowie autoimmune Reaktionen, bei der die Medikamente als Hapten oder Antigen agieren, beschrieben (Cooper et al. 1986; Rosenow 1994).

Die Klinik ist relativ unspezifisch und beginnt meist schleichend mit Belastungsdyspnoe, unproduktivem Husten und grippalen Allgemeinbeschwerden und ähnelt somit der anderer Lungenerkrankungen, insbesondere anderer ILD. Eine spezielle Labordiagnostik zur Diagnostik einer medikamentös assoziierten ILD ist nicht etabliert, auch wenn einige Verfahren wie der Lymphozytentransformationstest gelegentlich propagiert werden. Die Labordiagnostik ist aber für die Abgrenzung von anderen ILD-Formen essenziell (Autoantikörper als Hinweis auf Kollagenosen und spezifische Antikörper als Hinweis auf eine exogen-allergische Alveolitis). Das Thoraxröntgenbild zeigt diffuse retikuläre, teilweise auch alveoläre Infiltrate, die sich von anderen Formen der Lungenfibrose nicht unterscheiden. Radiologische Veränderungen können der klinischen Manifestation vorausgehen. Zentraler Bestandteil der Diagnostik ist allerdings die Bildgebung mittels hochauflösender Computertomografie (HRCT/MSCT) ohne Kontrastmittel. Hierbei wird das radiologische Muster der ILD bestimmt. Die Lungenfunktion zeigt im Frühstadium lediglich eine Verminderung der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO). Diese beweist allein jedoch nicht das Vorliegen einer pulmonalen Toxizität. Später im Krankheitsverlauf kommt es zu restriktiven Ventilationsstörungen mit Einschränkung der Totalkapazität (TLC) und Vitalkapazität (VC). Die Beurteilung der Lungenfunktion ist bei diesem Patientenkollektiv jedoch oft beeinflusst durch Bettlägerigkeit, Atemdepression durch zentral dämpfende Analgetika, Schmerzen, Pleuraergüsse oder durch pulmonale Metastasen. Eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) und ggf. transbronchialer Biopsie ist, soweit sie dem Patienten zugemutet werden kann, oft zur Differenzialdiagnostik eines Infekts und vor allem einer anderen Ursache einer ILD indiziert. Pathognomonische zytologische und histologische Befunde für pulmonale Toxizität gibt es allerdings in der Regel nicht. Die abschließende Bewertung sollte optimalerweise interdisziplinär erfolgen, bei dem alle klinischen, radiologischen und sofern vorhanden histologischen Befunde interdisziplinär diskutiert werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in den meisten Fällen selten eindeutig kausale Zusammenhänge, sondern zumeist nur eine gewisse Wahrscheinlichkeit konstatiert werden können. Tab. 1 zeigt eine Übersicht über die pulmonale Toxizität ausgewählter Zytostatika. Als klassische und tierexperimentell am besten untersuchte Ursache chemotherapieinduzierter Pneumonitiden gilt Bleomycin. Das Krankheitsbild kann jedoch auch beispielsweise durch Alkylanzien, Nitrosoharnstoffe und Vincaalkaloide ausgelöst werden.

Akut auftretende Dyspnoe, unter Umständen verbunden mit Fieber, Myalgien und unproduktivem Husten, muss an eine chemotherapieinduzierte Hypersensitivitätspneumonie denken lassen. Patienten werden Stunden oder wenige Tage nach der Exposition symptomatisch, häufig zu einem Zeitpunkt, wenn eine im Rahmen des Therapieprotokolls vorgesehene Steroidgabe beendet oder signifikant reduziert wird. In der BAL findet sich oft eine Lymphozytose. Eine relevante Eosinophile in der BAL ist oft ein Hinweis auf eine Medikamententoxizität. Bei einer Hypersensitivitätsreaktion auf Medikamente sieht man im CT oft Milchglas- und ein sog. Mosaikmuster. Unter Steroidtherapie (einzelne Fallberichte) und Vermeidung einer Reexposition haben chemotherapieinduzierte Hypersensitivitätspneumonitiden eine gute Prognose und führen nur selten zu einer manifesten Lungenfibrose. Bleomycin, Methotrexat und Procarbacin gelten als typische Verursacher dieses Syndroms (Cooper et al. 1986; Kreisman und Wolkove 1992).

Eine seltene, für bestimmte antineoplastische Medikamente jedoch typische Therapiekomplikation ist das nichtkardiale Lungenödem, bei dem kardiale Ursachen durch andere bildgebende Verfahren (HRCT, Echokardiografie) oder durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung ausgeschlossen werden müssen. Nichtkardiale Lungenödeme wurden sowohl nach intravenöser (Teniposid, Cytarbin) wie auch nach oraler (Cyclophosphamid, Methotrexat) oder intrathekaler (Methotrexat) Anwendung beobachtet (Cooper et al. 1986; Kreisman und Wolkove 1992).

Neben den beschriebenen Verläufen gibt es weitere Formen einer pulmonalen Toxizität:

So kann beispielsweise eine Bronchiolitis obliterans mit organisierter Pneumonie (BOOP), heute oft als organisierende Pneumonie beschrieben, sekundär als Medikamentennebenwirkung auftreten. Das Röntgenbild bzw. das CT zeigt typischerweise infiltratartige Veränderungen, die wie pneumonische Infiltrate anmuten und auch von Metastasen gelegentlich schlecht abzugrenzen sind. Histologisch sind idiopathische und sekundäre organisierende Pneumonie nicht zu unterscheiden. Auch ein ARDS-ähnliches Krankheitsbild wurde selten bei Patienten 6–12 Monate nach einer Bleomycintherapie beschrieben (Rosenow 1994).

Eine weitere, sehr seltene pulmovaskuläre Nebenwirkung antineoplastischer Substanzen ist der Verschluss der Pulmonalvenen und -venolen („pulmonary veno-occlusive disease“, PVOD) durch massive Fibrosierung, teilweise auch Muskularisierung der kleinen, in den lobulären Septen gelegenen pulmonalen Venen sowie der präseptalen Venolen (Ranchoux et al. 2014). Ursächlich sind neben vielen anderen Medikamenten häufiger Interferone und alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid und Mitomycin. Untersuchungsbefund und Echokardiografie weisen auf eine pulmonale Hypertonie hin. Das Thoraxröntgenbild ist mit diffusen Infiltraten und Kerley-B-Linien wenig charakteristisch. Angiografisch bzw. durch Angio-CT muss eine Lungenembolie ausgeschlossen werden. Das hochauflösende CT erleichtert gelegentlich die Diagnosestellung. Oft kann die Diagnose aber erst histologisch (offene Lungenbiopsie) bewiesen werden. Der Erkrankungsverlauf ist zumeist progressiv und fatal.

Schließlich wurden passagere Veränderungen der Lungenfunktion beobachtet. Dabei ist eine direkte Veränderung Manifestation chemotherapeutischer Toxizität an den Atemwegen selten. Verschiedene Studien zeigten für manche Chemotherapeutika (Gemcitabine und Carboplatin, Vinorelbine und Carboplatin), aber nicht alle (Carboplatin und Pemetrexed), eine reversible Verminderung der Diffusionskapazität, die zumeist asymptomatisch war (Dimopoulou et al. 2004; Takeda et al. 2006; Kreuter et al. 2013). Andere Lungenfunktionsparameter (forcierte Vitalkapazität [FVC], forciertes Exspirationsvolumen in 1 s [FEV1]) waren durch die Therapien nicht verändert. Ob Patienten mit vorbestehender obstruktiver Lungenerkrankung für diese Komplikation prädestiniert sind, ist bislang nur für wenige Substanzen belegt (Interleukin-2). Die Kombination zweier Chemotherapeutika mit bekannter bronchospastischer Nebenwirkung erhöht die Gefahr von Atemwegsobstruktionen (Vinblastin und Mitomycin).

Eine konventionell fraktionierte thorakale Bestrahlung kann eine akute oder chronische Schädigung verschiedener Zellen, vor allem Endothelzellen und Typ-I- und -II-Pneumozyten, sowie eine Zytokindysbalance und Lymphozyteninfiltration des Lungenparenchyms verursachen, die klinisch in einer Kombination von Alveolitis und interstitielle Entzündung und später in einer postradiogene Lungenfibrose resultiert. Das Risiko einer Strahlenpneumonitis hängt direkt mit dem Volumen der bestrahlten Lunge, der totalen Lungendosis und der Gabe einer simultanen Chemotherapie zusammen und korreliert zudem mit weiteren Risikofaktoren, wie vorbestehender Lungenerkrankung, eingeschränkter Lungenfunktion, Bestrahlung im unteren Lungenabschnitt, Alter und Performancestatus (McDonald et al. 1995; Vogelius und Bentzen 2012). Die Inzidenz der ersten Symptome wie Belastungsdyspnoe, trockener Husten und dezente CRP-Erhöhung bzw. leichtes Fieber sind sehr variabel und reichen vom sehr frühen Auftreten (sofort nach Abschluss der Radiotherapie), einem Beginn nach einigen (meistens 4–8) Wochen bis sogar mehreren Monaten nach Ende der Bestrahlung (Monson et al. 1998). Signifikanter Abfall der Diffusionskapazität ist ein wichtiger Prädiktor der Inzidenz und des Schweregrades einer Strahlenpneumonitis. Systemisch eingesetzte Steroide (z. B. Prednison 1–2 mg/kg Körpergewicht je nach Schwergrad der Symptomatik) sowie Antibiotika zur Prophylaxe sind die Therapeutika der ersten Wahl. Eine stereotaktische Strahlentherapie („stereotactic ablative body radiotherapy“, SABR) der Lunge, bei der zumeist Strahlendosen von 5–20 Gy pro Fraktion über wenige (meistens 3–8) Fraktionen innerhalb kurzer Zeit (1–2 Wochen) verabreicht werden, scheint zu etwas niedrigeren Inzidenzen von schwergradigen Pneumonitiden zu führen, die sich in einer Metaanalyse allerdings nicht signifikant von Patienten mit Nicht-SABR-, definitiver Radiotherapie unterschied (Hegi et al. 2018).