Partikeltherapie: Vergleich von Protonen und Kohlenstoff-12-Ionen
Bereits 1946 hatte der Nuklearphysiker Robert Wilson die Idee, Protonen als ionisierende Strahlung zur Tumortherapie anzuwenden. Insbesondere physikalische und technische Fortschritte waren seither notwendig, um diese revolutionäre Idee im klinischen Alltag zu etablieren.
Die physikalischen Eigenschaften von Photonen
(
γ-Strahlung) führen zu einem Dosismaximum nahe der Oberfläche eines durchstrahlten Volumens, dem ein kontinuierlicher, nahezu exponentieller Abfall folgt. Die physikalischen Eigenschaften von Partikeln wie Protonen oder Kohlenstoff-12-(
12C-)Ionen sind hierzu deutlich unterschiedlich, man spricht von einem
inversen Tiefendosisprofil. Die Energie wird in einer definierten Tiefe am Ende des Weges durch die Materie mit einem
Maximum abgegeben, insbesondere der Dosisabfall hinter dem Zielvolumen ist sehr steil, und die Austrittsdosis ist sehr gering. Diesen Kurvenverlauf bezeichnet man als
Bragg-Peak. Die Breite eines einzelnen Bragg-Peaks reicht für die Durchführung einer
Strahlentherapie nicht aus. Um die Abdeckung eines Zielvolumens zu erreichen, erfolgt die Superposition von Bragg-Peaks verschiedener Energiestufen („spread out bragg peak“, SOBP). Verglichen zur Photonentherapie haben Partikel aufgrund ihrer Masse eine geringere laterale Streuung, dies führt zu einem steileren Dosisabfall zum gesunden Gewebe hin, das es zu schonen gilt.
12C-Ionen sind eine sehr neue Therapieform, die an nur wenigen Standorten weltweit zur Verfügung steht. In Deutschland ist dies an zwei Standorten in Heidelberg und Marburg der Fall.
12C-Ionen bieten weitere biophysikalische Vorteile auch im Vergleich zu Protonen. Die Streuung von 12C-Ionen ist geringer als die Streuung von Protonen. Deswegen ist das laterale Dosisband, das den Dosisabfall darstellt, um den Faktor von ca. 3,5 schmaler. Dies führt zu einer geringeren Belastung der angrenzenden Risikoorgane.
Der Hauptgrund für den Einsatz von
12C-Ionen liegt aber in der erhöhten
relativen biologischen Wirksamkeit (RBW; „relative biological effectiveness“, RBE
). Diese steigt bei
12C-Ionen im Tumorgewebe an, während sie im Eingangskanal im umliegenden gesunden Gewebe nicht erhöht ist. Dies steht im Gegensatz zu Neutronen, die in der Vergangenheit zwar eine hohe Tumorkontrollrate, aber auch erhöhte Raten an Nebenwirkungen im gesunden Gewebe zeigten und daher in der klinischen Anwendung weitestgehend wieder verlassen wurden. Der höhere RBE beruht unter anderem auf einer höheren Rate an nicht reparablen DNA-Schäden (z. B. Doppelstrangbrüchen) in Bereichen hoher lokaler Ionisationsdichte am Ende der Bahn eines einzelnen Teilchens. Diese Eigenschaften des hohen linearen Energietransfers (LET) wirken sich auch auf der Ebene der DNA-Reparatur einer Tumorzelle aus, und die hierauf basierenden Resistenzmechanismen haben bei der Therapie mit
12C-Ionen eine geringere Bedeutung als zum Beispiel die Resistenz durch
Hypoxie.
Im Gegensatz zu Protonen unterliegen
12C-Ionen der nuklearen Fragmentierung, die ihr Tiefendosisprofil beeinflusst. Beim Durchtritt von
12C-Ionen durch das Gewebe entstehen leichtere Ionen, die der gleichen Bahn folgen, da sie aber leichter sind, eine höhere Eindringtiefe haben. Hierdurch entsteht eine residuelle Dosisbelastung im Aufgangskanal am distalen Ende des Bragg-Peaks, die durch die Anordnung der Strahlenfelder im Rahmen der Bestrahlungsplanung kompensiert werden kann. Helium-Ionen sind eine Alternative zu Protonen, wenn eine Niedrig-LET-Strahlung benötigt wird. Die Aufstreuung des Strahls beim Durchtritt von Luft und Materie ist deutlich geringer als bei Protonen und die Präzision somit höher. Die klinische Anwendung befindet sich derzeitig in einer Vorbereitungsphase (Weber und Kraft
2009).
Protonentherapie spielt eine große Rolle in der pädiatrischen Onkologie sowie bei der kurativen Therapie junger Patienten. Insbesondere bei nicht abgeschlossenem Wachstum und neurokognitiver Entwicklung (vor allem unter Berücksichtigung der deutlich kleineren Organgrößen im Vergleich zum Erwachsenen) kann man den steilen Dosisanfall von Protonen nutzen, um eine möglichst geringe Belastung des gesunden angrenzenden Gewebes zu erreichen.
Die biologischen Eigenschaften von Protonen ähneln im Übrigen den Photonen, sodass sich die Dosisvorgaben der Studienprotokolle der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämotologie (GPOH) transparent von Photonen zu Protonen übertragen lassen. Bei großen Zielvolumen, beispielsweise der kraniospinalen Achse, der Bestrahlung des Hirns und des Spinalkanals in der Therapie von hirneigenen Tumoren wie dem
Medulloblastom, lässt sich die Belastung aller vor der Wirbelsäule gelegenen Organe deutlich reduzieren. Nicht nur hinsichtlich von akuten Nebenwirkungen ist dies von Bedeutung. Auch lässt sich durch die Dosisreduktion im gesunden Gewebe das Risiko für Spätnebenwirkungen sowie das Risiko eines Sekundärmalignoms reduzieren (Eaton et al.
2015).
In einem dosimetrischen Planvergleich betrachteten Miralbell und Kollegen verschiedene Pläne für zwei Kinder mit parameningealem Rhabdomyosarkom (RMS) bzw. mit einem
Medulloblastom (3D geplante bzw. intensitätsmodulierte
Strahlentherapie sowie Protonentherapie) und führten eine modellbasierte Schätzung des Sekundärmalignomrisikos durch. Es zeigte sich eine Risikoreduktion für die Inzidenz eines Sekundärmalignoms um dem Faktor von ≥2 für den Patienten mit RMS sowie 8–15 für den Patienten mit Medulloblastom (Miralbell et al.
2002). Aufgrund des notwendigen langen Beobachtungsintervalls von Langzeitüberlebern sind klinische Daten nur eingeschränkt vorhanden. Chung und Kollegen führten eine große retrospektive Fall-Kontroll-Studie für insgesamt 588 Protonen- und 588 Photonen-behandelte Patienten durch, der Großteil der Kohorte waren allerdings Erwachsene. Bei einem medianen Beobachtungsintervall von 6,7 Jahren für die Patienten, die mit Protonen behandelt wurden, und 6,0 Jahren für die Patienten, die mit Photonen behandelt wurden, zeigte sich eine Rate an Sekundärmalignomen von 5,2 % in der Protonenkohorte und 7,5 % in der Photonenkohorte (Chung et al.
2013).
12C-Ionen finden in erster Linie
Anwendung in der Therapie von Patienten mit strahlenresistenten Tumoren wie Chordomen und Sarkomen in heikler Lokalisation angrenzend an strahlensensible Risikoorgane. Hohe Kontrollraten in der Therapie von Chondrosarkomen der Schädelbasis von 90,5 % nach vier Jahren sowie eine Überlebensrate von 92,8 % in einer Kohorte von 79 Patienten wurden nach
12C-Ionen-Therapie berichtet (Mattke et al.
2018). In einer älteren Kohorte von ebenfalls 79 Patienten zeigte sich eine lokale Kontrolle nach zehn Jahren von 88 % sowie ein Gesamtüberleben von 91,5 % (Uhl et al.
2014). Ebenso sind die ersten Ergebnisse bei der Therapie von Chordomen von Schädelbasis und Becken vielversprechend und werden derzeitig im Rahmen von klinischen Studien untersucht.
IMRT und helikale intensitätsmodulierte Radiotherapie (Tomotherapie)
Erst nach dem zweiten Weltkrieg wurde es durch die Entwicklung von Cobalt-60 Geräten möglich, tiefsitzende Tumoren zu behandeln. Zuvor waren die therapeutischen Anwendungen seit der Begründung der
Strahlentherapie durch Leopold Freund in Wien kurz nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen in Würzburg auf oberflächliche Tumoren begrenzt. Parallel zur Partikeltherapie entwickelte sich in dieser Zeit die moderne Photonentherapie stetig weiter. Es folgten Multilamellenkollimatoren, die eine schnelle und dynamische Definition von irregulären Bestrahlungsfeldern erlauben.
Der zwei- und dreidimensionalen konformalen Bestrahlung nachfolgend wurde die
intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) entwickelt. Durch die inverse Bestrahlungsplanung ist es möglich, Dosisgrenzen für Risikoorgane vorab zu definieren und die Bestrahlungspläne entsprechen zu gestalten, um die Nebenwirkungsraten zu verringern (z. B. Schonung der Parotis bei der Bestrahlung von
Kopf-Hals-Tumoren zur Reduktion des Risikos einer chronischen Xerostomie).
Die Modulation der Dosis erlaubt eine Dosiseskalation und Schonung von Risikoorganen; die integrierte Dosisaufsättigung erlaubt Bereiche makroskopischen Tumors in einer Sitzung mit höherer Dosis zu behandeln als Regionen mit alleinig mikroskopischem Befall (z. B. Lymphknotenmetastasen innerhalb eines Lymphabflussweges). IMRT findet vor allem bei HNO-Tumoren, urologischen sowie gynäkologischen und gastroenterologischen Malignomen breite Anwendung und hat sich zum Standard etabliert.
Tomotherapie ähnelt vom Aufbau einem diagnostischen CT, sie basiert auf Entwicklungen an der Universität Wisconsin. Die Quelle rotiert 360° in einem entsprechenden Ring, und der auf dem Behandlungstisch liegende Patient bewegt sich durch diesen Ring hindurch, sodass eine spiralförmige Strahlapplikation entsteht. Das streifenförmige Feld wird durch einen Multilammelenkollimator modifiziert und kann individuell moduliert werden. Damit lassen sich die Dosisverteilungen an komplizierte Zielvolumina anpassen. Weiterhin eignet sich die Tomotherapie insbesondere für die kraniospinale Bestrahlung, da hier durch die kontinuierlich spiralförmige Strahlapplikation keine Feldübergänge von zwei aufeinander folgenden Feldern mit dem Risiko der Über- oder Unterdosierung notwendig sind.
Stereotaktische Radiochirurgie (SRS) und stereotaktische Bestrahlung (SBRT)
In den 1950-Jahren entwickelte der Neurochirurg Lars Leksell auf der Suche nach einer Behandlungsmöglichkeit für kleinste, chirurgisch nicht zugängliche Hirnmetastasen das Konzept der Radiochirurgie, das zur Konstruktion des Gammaknife führte. Neben der Observation und der Resektion von großen, symptomatischen Läsionen gab es hierdurch eine dritte Therapieoption für Patienten mit Hirnmetastasen, und eine bis dahin bestehende Lücke wurde geschlossen. Die Vorschritte in der Entwicklung von hochauflösender MR-Tomografie waren für die Radiochirurgie unabdingbar und stellen die Grundlage für die Zielvolumendefinition dar. In den Anfängen war die Anbringung eines Stereotaxierahmens in Lokalanästhesie notwendig.
Die modernste technische Entwicklung in diesem Bereich stellt das Cyberknife dar, es setzt die Idee eines auf einen Roboterarm positionierten und beweglichen Linearbeschleunigers um. Spezielle Trackingsysteme machen Stereotaxierahmen nicht mehr notwendig. Abhängig von der Anzahl und insbesondere Größe der Läsionen ist die Therapie in einer oder wenigen Sitzungen möglich.
Für die Behandlung von
Hirnmetastasen geht der Trend zur breiteren Anwendung der Radiochirurgie im Vergleich zur Ganzhirnbestrahlung
aufgrund der geringeren Rate an Nebenwirkungen, allem zuvor hinsichtlich der Neurokognition (24 % vs. 52 %) (Chang et al.
2009; Brown et al.
2016). Weiterhin ist die Behandlungszeit kürzer, Systemtherapien werden dadurch weniger verzögert. Die Kontrollraten der behandelten Läsion nach zwölf Monaten sind mit ca. 80–90 % sehr hoch (Brown et al.
2016; Yamamoto et al.
2014) und führen zu einer frühzeitigen Symptomkontrolle, zeitgleich kann unter Umständen die SRS bei Nichtansprechen auch wiederholt werden. Die Rate an Haarausfall ist vernachlässigbar im Vergleich zur Ganzhirnbestrahlung, was zum Wohlbefinden der Patienten beiträgt. In einer prospektiven Studie von 1194 Patienten zeigten Yamamoto und Kollegen die Nicht-Unterlegenheit einer SRS ohne Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit fünf bis zehn diagnostizierten Hirnmetastasen im Vergleich zu Patienten mit ein bis vier Hirnmetastasen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Yamamoto et al.
2014), sodass heutzutage Patienten mit bis zu zehn Hirnmetastasen mittels SRS behandelt werden können und nicht primär die Ganzhirnbestrahlung erhalten.
Auch Metastasen in Knochen, Lunge oder Leber lassen sich auf diese Weise behandeln; zukünftig könnte ablative Radiotherapie eine größere Rolle in der Therapie von oligometastasierter Erkrankung spielen. Für die Radiotherapie am Cyberknife ist dafür die Implantation von Referenzmarkern notwendig. Für die Radiotherapie am Cyberknife ist dafür in bestimmten Fällen die Implantation von Referenzmarkern notwendig.
Zum Stellenwert der Lokaltherapie bei der Therapie von
oligometastasiertem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) wurden kürzlich die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit 49 Patienten, die maximal drei Metastasen hatten und nach Systemtherapie nicht progredient waren, veröffentlicht. Es zeigte sich ein Überlebensvorteil für Patienten, die anschließen konsolidierend lokale Therapie (überwiegend Radiotherapie) erhielten von 41,2 Monaten im Vergleich zu 17 Monaten bei Patienten, die observiert wurden oder eine Erhaltungstherapie bekamen. Die Studie wurde vorzeitig geschlossen, da sich frühzeitig ein deutlicher Nutzen hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens im Lokaltherapiearm zeigte (Gomez et al.
2019). Die Studie SABR-COMET untersuchte Patienten mit ein bis fünf Metastasen. Es zeigte sich eine deutliche Zunahme des Gesamtüberlebens von 13 Monaten sowie eine Verdopplung des progressionsfreien Überlebens bei allerdings erhöhtem Toxizitätsrisiko (Palma et al.
2019).
Mittels SBRT können weiterhin (funktionell)
inoperable Lungentumoren behandeln werden mit sehr guten Lokalkontroll- und geringen Toxizitätsraten. Im Stadium I des NSCLC wurden Lokalkontrollraten von 91 % und Gesamtüberleben von 70 % in einem ausgedehnten systematischen Review (n = 3771) beschrieben und mit einer chirurgischen Kohorte verglichen. Zwischen OP und SBRT gab es keine Unterschiede im Gesamt- oder lokalem progressionsfreien Überleben (Solda et al.
2013).
Eine gepoolte Analyse aus zwei randomisierten Studien (die aufgrund langsamer Rekrutierung vorzeitig beendet wurden) für Patienten mit
operablem NSCLC in Stadium I zeigte ein Gesamtüberleben in drei Jahren von 95 % nach SBRT im Vergleich zu 79 % nach Operation und ein rezidivfreies Überleben nach drei Jahren von 86 % nach SBRT verglichen mit 80 % nach Operation. Die Rate an höhergradiger Toxizität ≥3 war geringer in der SBRT-Gruppe (10 % vs. 48 %) (Chang et al.
2015).
MR-Linac
Durch die technischen Möglichkeiten der erhöhten Präzision und Dosismodulation lässt sich die absorbierte Dosis der umliegenden Risikoorgane deutlich reduzieren. Voraussetzung hierfür ist ein hoher Grad an Genauigkeit bei der Platzierung der verschriebenen Dosis im Körper, der durch Lagerungshilfen sowie durch eine am Behandlungstisch durchgeführte zwei- oder dreidimensionale Bildgebung (orthogonale Röntgenaufnahmen, Cone-Beam-CT) zur „image-guided radiotherapy“ (IGRT) umgesetzt wird. Auf diese Weise lassen sich Sicherheitssäume, die die Variabilität während der Lagerung des Patienten am Behandlungstisch kompensieren („planning target volume“, PTV), möglichst gering halten und auch Techniken des Atemgating und Tracking anwenden, um die Atembeweglichkeit von Tumoren zu berücksichtigen. So werden durch die IGRT Zielvolumina optimiert, und tumorizide Dosen können mit dem Ziel der maximalen Tumorkontrolle und minimalen Komplikationsrate verabreicht werden.
Wenngleich die physikalische Bestrahlungsplanung und die Bildführung in erster Linie anhand von röntgenbasierter Bildgebung erfolgen, hat die MRT deutliche Vorteile in der Zielvolumendefinition durch den verbesserten Weichteilkontrast. Die neueste technische Errungenschaft in der
Strahlentherapie stellen
Hybridgeräte aus MRT und Linearbeschleuniger (MR-Linac) dar, die eine Bildführung mittels MRT erlauben. Es eröffnen sich hierbei vielfältige Möglichkeiten, die Gegenstand laufender Forschung sind. Es ist bekannt, dass Tumoren unter einer laufenden mehrwöchigen Strahlentherapie bereits eine Größenreduktion erfahren können (z. B. Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome,
Analkarzinome), das Betrachten dieser Veränderungen unter Therapie erlaubt eine Anpassung des Strahlentherapieplanes an diese zu zum Beispiel vorab definierten Zeitpunkten (adaptive Strahlentherapie).
Auch ist das Betrachten der Änderungen der Lage des Tumors oder von Risikoorganen zum Beispiel durch
Atmung (Lungen- und Lebertumoren) oder Hohlorganfüllung (z. B. Rektum bei
Prostatakarzinom) aufgrund fehlender Strahlenbelastung des MRT sowohl interfraktionell als auch intrafraktionell möglich und insbesondere interessant, wenn die Beweglichkeit bzw. Veränderungen nicht gänzlich eingeschränkt werden können.
Damit verbunden ist die Möglichkeit des Gating und Tracking; sie erlauben die Reduktion des bestrahlten Volumens durch Verzicht auf Sicherheitssäume, die für die Bewegung und Lageungenauigkeit des Volumens kompensieren. Atemgating erlaubt die Administration von Strahlung während bestimmter Intervalle des Atemzyklus des Patienten, was auch als Gatingfenster bezeichnet wird. Die Wahl der Breite dieses Intervalls ist ein Kompromiss zwischen der Minimierung von Bewegung und Strahl- bzw. Behandlungszeit. Zur Optimierung werden Atemanhaltetechniken eingesetzt. Eine andere Möglichkeit, Atembeweglichkeit zu kompensieren, besteht in der dynamischen Positionierung des Strahls, sodass dieser dem beweglichen Tumor in Echtzeit folgen kann. Wenngleich der Weg bis dahin sicherlich noch ein weiter ist, so könnte die Zukunft der bildgeführten Radiotherapie in der MR-Bildführung liegen, da diese insbesondere im Bereich der Weichteilorgane umfassende Informationen liefert, ohne durch zusätzliche Strahlenbelastung limitiert zu sein.
