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Radiosensitizer, Radiotherapie als Chemosensitizer

Verfasst von: Henning Schäfer, Anca L. Grosu und Jürgen Dunst
Die Strahlentherapie ist ein Eckpfeiler der Krebstherapie bei zahlreichen Tumorerkrankungen. Radiosensibilisierende Substanzen, sogenannte Radiosensitizer stellen eine vielversprechende Strategie dar, eine verbesserte Schädigung des Tumors bei gleichzeitig reduzierter Normalgewebstoxizität zu erzielen. Hierzu wurden und werden eine Vielzahl von unterschiedlichen Strategien, Mechanismen und damit Substanzen untersucht und entwickelt. Die wichtigsten experimentellen und klinischen Verfahren betreffen Antihypoxiestrategien (z. B. hyperbare Oxygenierung, Wasserstoffperoxid, ARCON, KORTUC, Anämiekorrektur), alternative Fraktionierungen, Radiosensibilisierung durch Zytostatika und spezifische Medikamente, Hyperthermie, Nanotechnologie und Immuntherapie. Radiosensibilisierende Substanzen stellen einen aktiven und wichtigen Bereich der aktuellen Forschung und Entwicklungen zur Verbesserung der Wirkung von therapeutisch genutzter ionisierender Strahlung dar. In der Zukunft werden hoffentlich potente und gut verträgliche neue Substanzen Einzug in den klinischen Alltag halten und die Wirkung der Strahlentherapie für die Patienten weiter verbessern.

Einleitung

Die Strahlentherapie ist ein Eckpfeiler der Krebstherapie bei zahlreichen Tumorerkrankungen. Hierbei bewegt sie sich in einem Spannungsfeld zwischen maximaler antitumoraler Wirkung und Toxizität für das umgebende Normalgewebe. Sogenannte Radiosensitizer stellen eine vielversprechende Strategie dar, eine Verschiebung zugunsten einer verbesserten Schädigung des Tumorgewebes und reduzierter Toxizität zu erzielen. Hierzu wurde eine Vielzahl von unterschiedlichen Strategien, Mechanismen und damit Substanzen untersucht und entwickelt, die hier detailliert beschrieben werden sollen.

Grundsätze zur Strahlentherapiewirkung

In den Jahren zwischen etwa 1960 und 1980 wurden folgende, grundsätzliche und für das Verständnis der Strahlenbiologie und Antitumorwirkung der Strahlentherapie fundamentale Erkenntnisse gewonnen:
  • Die Strahlenwirkung wird zuallererst durch direkte Interaktion der Strahlung mit intrazellulären Biomolekülen (hauptsächlich DNA) vermittelt. Die Zerstörung der DNA führt zu Zellzyklusarrest, Hemmung der Proliferation und schlussendlich zum Zelltod.
  • Die Strahlenwirkung wird zum Teil durch molekularen Sauerstoff vermittelt (indirekte Strahlenwirkung) durch Erzeugung von reaktiven Sauerstoffverbindungen (ROS), die zu einer sekundären Schädigung der DNA führen. Das Fehlen von molekularem Sauerstoff vermindert die Strahlenwirkung, optimale Oxygenierung verbessert sie.
  • Hypoxie kommt in Tumoren häufig vor. Im Gegensatz zu den meisten „normalen“ Zellen, in denen bei Hypoxie bereits nach kurzer Zeit das Apoptoseprogramm auslöst wird (z. B. bei Herzinfarkt), verfügen Tumorzellen über antihypoxische Strategien, wie z. B. Hochregulierung bestimmter Gene und Umstellung des Stoffwechsels auf anaerobe Glykolyse. Dadurch können sie in hypoxischem Milieu nicht nur überleben, sondern durch klonale Selektion steigt ihre Aggressivität („survival oft the fittest“). Hypoxie ist ein wichtiger Mechanismus für relative Strahlenresistenz und ist auch assoziiert mit erhöhtem Risiko für Rezidive und Metastasen (Linge et al. 2016; Löck et al. 2017; Wiedenmann et al. 2015).
  • Nur ein kleiner Teil der in einem Tumor vorhandenen Zellen ist dauerhaft teilungsfähig; diese „klonogene“ Fraktion (später und heute als Tumorstammzellen bezeichnet) ist Ziel der Strahlentherapie1.
  • Die potenzielle Verdopplungszeit klonogener Zellen ist in den meisten Tumoren deutlich kürzer als die real beobachtete Verdopplungszeit. Tumorschrumpfung (als Therapieeffekt) kann eine Verkürzung der effektiven Verdopplungszeit klonogener Zellen bewirken. Diese sogenannte Repopulierung beginnt etwa drei Wochen nach Beginn einer Strahlentherapie und vermindert die Wirkung.
  • Strahlenresistenz ist (im Gegensatz zur Resistenz gegenüber Medikamenten) immer relativ; absolute Strahlenresistenz gibt es nicht.
Aufgrund dieser Erkenntnisse und der unterschiedlichen Mechanismen die DNA-Schädigung betreffend wurden Radiosensitizer in den 1970er-Jahren nach G.E. Adams in fünf Kategorien klassifiziert und in den darauf folgenden Jahren zahlreiche Substanzen entwickelt und untersucht (Adams 1973). Neuere Untersuchungen prüfen zudem nanotechnologisch-, zielgerichtet- und immunologisch-wirkende Therapiestrategien (Wang et al. 2018).
Die wichtigsten Verfahren, die in experimentellen und klinischen Studien untersucht sind, betreffen:
  • Antihypoxiestrategien (Nordsmark et al. 2005; Rey et al. 2017) (hyperbare Oxygenierung, „hypoxic cell sensitizer“, Wasserstoffperoxid, ARCON, KORTUC, Anämiekorrektur)
  • Alternative Fraktionierungen, z. B. akzelerierte Fraktionierung zum Überwinden von Repopulierung
  • Radiosensibilisierung durch spezifische Medikamente
  • Hyperthermie
  • Nanotechnologie
  • Immuntherapie

Radiosensibilisierung durch Antihypoxiestrategien

Hyperbare Oxygenierung

Bei diesem Verfahren werden Patienten vor der Bestrahlung in einer Überdruckkammer für etwa 30 Minuten bei etwa 3 bar (entsprechend 20 Meter Tauchtiefe) mit Sauerstoff beatmet. Dadurch steigt der Sauerstoffpartialdruck im Normalgewebe im Tumor und auch in hypoxischen Arealen (Saunders und Dische 1996). Allerdings ist die Hypoxie in Tumoren bereits 20–30 Minuten nach Ende der hyperbaren Beatmung wieder nachweisbar. Eine Metaanalyse von zahlreichen Studien zeigt einen grundsätzlich positiven Effekt (Overgaard 2011). Allerdings ist das Verfahren aufwendig, nicht für alle Patienten geeignet (der Druckanstieg und die schnelle Dekompression werden nur von ausgewählten „fitten“ Patienten toleriert). Darüber hinaus ist diese Technik mit modernen Bestrahlungsverfahren kaum kombinierbar und stellt daher nur in Einzelfällen eine praktizierte Therapiestrategie dar.

Wasserstoffperoxid

Wasserstoffperoxid produziert Sauerstoff, wenn es intratumoral verabreicht wird, und verbessert im Mausmodell die Wirkung der Strahlentherapie. Eine Variation stellt die Kochi-Oxydol-Bestrahlung dar. Hierbei wird ein neuartiger Radiosensitizer bestehend aus Wasserstoffperoxid und Natriumhyaluronat verwendet. In frühen klinischen Studien zeigte sich nach ultraschallgesteuerter intratumoraler Injektion während der Strahlentherapie ein Ansprechen der Tumorläsionen unterschiedlicher Histologie (Hayashi et al. 2016). Mangels Vergleichsgruppe sind diese Studien aktuell jedoch nur als deskriptiv bzw. explorativ zu werten. Eine erhöhte Toxizität konnte nicht festgestellt werden.

ARCON

Bei ARCON („accelerated radiotherapy plus carbon breathing and nicotinamide“) wird eine Bestrahlung kombiniert mit einer Beatmung mit Carbogen (einem Gasgemisch bestehend aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlenstoffdioxid) und einer Applikation von Nicotinamid; ARCON ist eine Weiterentwicklung der hyperbaren Oxygenierung. Durch die Kombination können akute und chronische Tumorhypoxie überwunden werden. Bei Larynxkarzinomen wurde eine signifikante Verbesserung gegenüber einer alleinigen Radiotherapie in einer randomisierten Studie nachgewiesen (Janssens et al. 2012). Bei Blasenkarzinomen zeigte sich in einer mittels Gensignatur selektierten Population ein Vorteil der ARCON-Therapie im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie (Yang et al. 2017).

Hypoxic cell sensitizer

„Hypoxic cell sensitizers“ sind eine Gruppe von Substanzen, die speziell in hypoxischen (Tumor-)Zellen radiosensibilisierend wirkt. Als erste Substanzen wurden ab den 1970er-Jahren Imidazolpräparate untersucht. Funktionell sind Imidazolpräparate Elektronenfänger, ähnlich dem Effekt von molekularem Sauerstoff. Tierexperimentell sind diese Substanzen wirksam mit signifikanter Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle (Chapman et al. 1971). In klinischen Studien an Menschen waren die Ergebnisse nicht so beeindruckend.
Misonidazol (das erste klinisch eingesetzte Präparat) hat sich wegen schwerer Nebenwirkungen (v. a. Neurotoxizität) nicht durchgesetzt. Das Folgepräparat Nimorazol wurde in Dänemark in verschiedenen randomisierten DAHANCA-Studien bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals Bereich (SCCHN) eingesetzt und zeigte einen signifikanten Vorteil bezüglich lokaler Tumorkontrolle und Überleben bei guter Verträglichkeit (Overgaard et al. 1989). Nimorazol gehörte daher in Dänemark jahrelang zur Standardtherapie bei dieser Tumorentität (in Europa und den USA wurde zeitgleich der Einsatz von Cisplatin zur Radiosensibilisierung erprobt und hat sich dort durchgesetzt).
Eine neue Entwicklung stellt das Präparat RRx-001 (Dinitroazetidin) dar. Ursprünglich als Bestandteil von Raketentreibstoff eingesetzt, wird es durch Hypoxie aktiviert und induziert die Entstehung von reaktiven Sauerstoff- und Nitroverbindungen (Oronsky et al. 2016). Bei gezeigter niedriger Toxizität und Radiosensibilisierung wird der Einsatz aktuell im Rahmen einer klinischen Studie bei Glioblastomen (NCT02871843) untersucht.

Anämiekorrektur

Tumorpatienten haben oft eine begleitende Anämie; die Ursachen sind vielfältig (z. B. chronische und akute Blutungen, Tumoranämie, inadäquate Erythropoietinproduktion, Therapieeffekte). Eine Anämie kann die Tumorhypoxie verstärken und ist ein signifikanter Risikofaktor bei Patienten, die mit definitiver Radio- oder Radiochemotherapie behandelt werden. Eine Korrektur der Anämie sollte sich positiv auf die Strahlenempfindlichkeit von Tumoren auswirken (Dunst et al. 2003).
Für Patienten mit kurativer Strahlentherapie weisen retrospektive Kohortenstudien auf einen solchen positiven Effekt für eine Anämiekorrektur auf einen Hb-Wert von 11 g/dl durch Bluttransfusionen hin (Evidenzlevel II). In mehreren randomisierten Studien wurde daraufhin Erythropoietin zur Anämiekorrektur untersucht. Diese Studien zeigten allesamt keinen oder sogar einen negativen Effekt, sodass diese Therapiestrategie nicht weiter verfolgt wird (Henke et al. 2003; Overgaard et al. 2018).
In der klinischen Praxis sollte eine Anämiekorrektur nur nach den üblichen Empfehlungen erfolgen. Ein minimaler Hb-Wert, der nicht unterschritten werden sollte, kann bei Patienten mit Behandlung durch Strahlen- oder Radiochemotherapie aktuell nicht eindeutig benannt werden.

Radiosensibilisierung durch Zytostatika

Die Kombination von Strahlentherapie mit gleichzeitiger Gabe von radiosensibilisierender Chemotherapie ist heute Standard für viele Tumorentitäten und Indikationsgebiete. Grundsätzlich gilt, dass die meisten Zytostatika und zielgerichteten Substanzen, die bei einer bestimmten Tumorentität als alleinige Therapie wirksam sind, auch einen radiosensibilisierenden Effekt haben. Durch die Sensibilisierung sind in der Kombination mit Strahlentherapie jedoch meist deutlich geringere Dosen erforderlich. Möglicherweise besteht eine spezifische Wirkungsverstärkung der Radiotherapie in hypoxischen (Tumor-)Zellen (Adam et al. 2008). Simultane Radiochemotherapie ist heute der Standard für die Wirkungsverstärkung einer Radiotherapie und hat viele der früher erprobten und hier bereits beschriebenen Verfahren (hyperbare Oxygenierung, ARCON, „hypoxic cell sensitizer“) praktisch vollständig abgelöst.

Radiosensibilisierung durch zielgerichtete Medikamente

Diese Ansätze beschreiben Medikamente, die zielgerichteter als typische Zytostatika bestimmte Signalwege in Tumorzellen beeinflussen. Hierbei sind insbesondere solche Signalwege relevant, die für die Erholung von Zellen nach Radiotherapie induzierten Zellschäden relevant sind.
Ein historisches Beispiel stellt Razoxan (ICRF 159) dar, das als antiangiogenetische bzw. angiometamorphische Substanz zur Radiosensibilisierung bei Weichteilsarkomen eingesetzt wurde (Rhomberg et al. 1996). Die Substanz wurde jedoch 2004 vom Markt genommen.
Als Folge der in der heutigen Zeit gestiegenen Möglichkeiten, Signalwege auf molekularer Ebene zu untersuchen, sind zahlreiche Gene/Proteine mit potenziell entsprechenden Eigenschaften identifiziert worden. Beispielhaft seien hier ADAM17, HDAC4, MDM2 cMET, PI3K-Akt, mTOR, HSP90 und RAD51 genannt (Balbous et al. 2016; Prabakaran et al. 2017; Sharma et al. 2016; Tsai et al. 2018; Wang et al. 2014; Zhuang et al. 2014). Entsprechende pharmazeutische Inhibitoren sind in der Entwicklung und werden zurzeit in Phase-I/II-Studien erprobt. Die potenziell vorhandene „Selektivität“ dieser zielgerichteten Substanzen lässt eine verbesserte Normalgewebs- und Tumorgewebstoxizität erwarten und sollte und wird weiter untersucht werden.

Radiosensibilisierung durch Hyperthermie

Hyperthermie mit Gewebetemperaturen von über 42–43 °C im Tumor kann die Wirkung einer gleichzeitigen bzw. direkt anschließenden Strahlen- und/oder Chemotherapie verstärken. In randomisierten Studien sind für einzelne Tumorentitäten signifikante Vorteile bezüglich Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle nachgewiesen. Das Verfahren wird in den Kap. „Hyperthermie in Kombination mit Radiotherapie in der Tumorbehandlung“ und Kap. „Systemische Chemotherapie in Kombination mit Hyperthermie“ ausführlich dargestellt.

Radiosensibilisierung durch Nanotechnologie

Das aufblühende Feld der Nanotechnologie ermöglicht die Herstellung einer interessanten und ganz neuen Klasse von radiosensibilisierenden Substanzen. Hierbei handelt es sich vor allem um Schwermetall-Nanomaterialien mit hoher Ordnungszahl. Diese Substanzen können ionisierende Strahlung absorbieren, streuen und abgeben. Der radiosensibilisierende Effekt wird hierbei hauptsächlich durch eine lokale Erhöhung der Strahlendosis erreicht. Diese geschieht durch die Entstehung von Sekundärelektronen über den Compton- oder fotoelektrischen Effekt. Die hieraus entstehenden ROS (reaktive Sauerstoffverbindungen) erhöhen den oxidativen Stress und führen über Bindung an die DNA zu vermehrter Zellschädigung durch die ionisierende Strahlung (Cheng et al. 2012).
Darüber hinaus bestehen auch biologische Effekte durch die Schwermetall-Nanomaterialien. Diese können z. B. über Zellzyklusarrest zu einer Fixierung von Tumorzellen in strahlensensiblen Zellzyklusphasen führen (Roa et al. 2009).
Solche Nanotherapeutika sind mittlerweile industriell zu produzieren, werden – wenn kleiner als die Nierenfiltrationsgröße (ca. 5,5 nm) produziert – schnell renal eliminiert und stellen erfolgversprechende Therapeutika dar. Durch Manipulation der Größe, der Oberflächenstruktur und der Form kann zusätzlich eine Anreicherung in Tumorzellen erreicht werden.
Gold-Nanomaterialien konnten bereits einen radiosensibilisierenden Effekt in verschiedenen Tumorentitäten zeigen (Her et al. 2017). Hierbei zeigte sich außerdem eine ausreichende Stabilität, hohe Bioverfügbarkeit und eine niedrige Toxizität.
Silber- und bimetallische Nanopartikel sowie „Nanoformulierungen“ von bekannten radiosensibilisierenden, zielgerichteten und zytotoxischen Substanzen sind in Erprobung.

Radiosensibilisierung durch Makromoleküle

Makromoleküle wie microRNA (miRNA), Proteine, Peptide und Oligonukleotide sind ebenfalls in der Lage, radiosensibilisierend zu wirken.
MicroRNA, eine Klasse von ca. 22 nt großen nichtkodierenden RNA-Molekülen, sind wichtige posttranskriptionelle Genregulatoren. In zahlreichen Untersuchungen konnte die Beeinflussung der Radiosensitivität durch Dysregulation der Expression von miRNA, wie z. B. miR-205, miR-34a, miR-153, miR-9 und miR-124, gezeigt werden (de Jong et al. 2015; Kofman et al. 2013; Schaefer et al. 2018; Xiong et al. 2018; Yang et al. 2015; Zhang et al. 2014). Die Regulierung dieser miRNA stellt ein potenzielles Feld von neuen Radiosensitizern dar, nichtsdestotrotz ist bislang keine solche Substanz soweit entwickelt, dass sie in einer klinischen Prüfung untersucht wird.
Antikörper, also Proteine wie Cetuximab, werden bereits erfolgreich als radiosensibilisierende Substanzen eingesetzt. Neue, durch weiterführende molekulare Analysen identifizierte Zielstrukturen sind eine interessante, praktisch einsetzbare und mutmaßlich hochselektive Klasse von Radiosensitizern. Exemplarisch für aktuelle Entwicklungen seien hier SYM004, ein gegen den EGFR („epidermal growth factor receptor“) gerichteter Antikörper – der seinen radiosensibilisierenden Effekt über Beeinflussung der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur sowie des MAPK-Signalwegs vermittelt –, sowie AIIB2, der bei Patienten mit SCCHN „squamous cell carcinoma of the head and neck“ über Inhibition des β1-Integrin-Signalwegs wirkt, genannt (Dickreuter et al. 2016; Huang et al. 2013).
Oligonukleotide, die einfach industriell zu synthetisieren sind, können als sogenannte siRNA (interferierende Doppelstrang-RNA) Genregulation negativ regulieren. Hierdurch können siRNA mittels Bindung an Radioresistenz-vermittelnde Gene radiosensibilisierend wirken. Bei 22 Patienten mit duktalen Pankreastumoren konnten zyklische Dinukleotide dieExpression von STING („simulator of interferon genes“) erhöhen und hierdurch zu einer verbesserten Wirkung der Strahlentherapie führen (Baird et al. 2016).

Radiosensibilisierung durch Gentherapie

Es gibt zahlreiche experimentelle (präklinische) Studien, in denen eine Gentherapie (z. B. Adenovirus-vermittelter p53-Transfer, onkolytische Viren, „Suizid“-Gentherapie mit HS-Virus und Ganciclovir) erfolgreich zu einer Verstärkung der Strahlenwirkung eingesetzt werden konnte. Bisher sind die klinischen Ergebnisse aber noch spärlich. Eine randomisierte Phase-II-Studie bei Patienten mit „Intermediate risk“-Prostatakarzinomen, in denen die experimentelle Gruppe neben der Standardstrahlentherapie eine Behandlung mit onkolytischen Adenoviren erhielt, wurde abgeschlossen. Die Rate positiver Kontrollbiopsien zwei Jahre nach Therapie war in der experimentellen Gruppe etwas (aber nicht signifikant) niedriger (Freytag et al. 2014).

Radiotherapie als Wirkungsverstärkung einer Immuntherapie

Neben der direkten, zelltodauslösenden Wirkung der Strahlentherapie rückt mehr und mehr die durch Strahlentherapie vermittelte immunologische Wirkkomponente in den Fokus der Untersuchungen (Belka et al. 1999; Popp et al. 2016). Bestrahlung führt, stärker als andere zytotoxische Verfahren, zu einem „immunogenen“ Zelltod. Dieser wird anhand der Freisetzung bestimmter „damage-associated molecular patterns“ (DAMP) definiert. Durch diese DAMP werden die Antigenaufnahme, die Reifung und die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen gefördert, und infolge können zytotoxische, CD8+ T-Zellen gegen den Tumor aktiviert werden (Gaipl et al. 2014).
Weitere wichtige Mediatoren sind Typ-I-Interferone, die die Rekrutierungs- und Effektorfunktion der zytotoxischen T-Zellen unterstützen. Die Interferonproduktion und die Aktivierung der dendritischen Zellen werden durch zytosolische Tumor-DNA, über die zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS), den „stimulator of interferon genes“ (STING) und den „interferon regulatory factor-3“ (IRF3) ausgelöst (Woo et al. 2014). Durch Freisetzung von weiteren Chemokinen, Zytokinen, Exosomen und Gefahrensignalen wird auch das Tumormikromilieu für die Immunantwort vorbereitend moduliert („geprimed“) und die Rekrutierung von Effektor-T-Zellen im Tumor gefördert. Die Strahlentherapie wirkt also wie eine „In-situ-Autovakzinierung“. Die Strahlentherapie kann somit einen „kalten“ (nichtinflammatorischen) Tumor in einen „heißen“ (inflammatorischen), also einen durch aktivierte Immunzellen infiltrierten Tumor umwandeln (Demaria et al. 2016; Formenti und Demaria 2013).
Eine solche tumorspezifische Aktivierung des Immunsystems kann nicht nur zu einer lokalen, sondern auch zu einer systemischen Antitumorantwort führen, die in der Lage ist, auch außerhalb der Bestrahlungsregion liegende Tumorzellen zu bekämpfen. Dieser sogenannte Abskopaleffekt wurde erstmals 1953 durch Mole beschrieben (Mole 1953). Dieser Effekt ist sicherlich der interessanteste und meistdiskutierte Effekt der Strahlentherapie der letzten Jahre und stellt in Kombination mit die Immunregulation beeinflussenden Antikörpern gegen CTLA-4, PD-1 und PD-L1 eine der potentesten und erfolgsversprechenden Antitumorstrategien dar. Der hierbei auftretende radiosensibilisierende Effekt ist ganzheitlich zu sehen und kann, wie in einigen aktuellen Publikationen beschrieben, sogar in fortgeschrittener, d. h. metastasierter Tumorsituation eine Verbesserung des Voranschreiten der Tumorerkrankung bis hin zur Lebenszeitverlängerung erzielen (Shaverdian et al. 2017).

Zusammenfassung

Zusammenfassend stellt das Gebiet der radiosensibilisierenden Substanzen einen aktiven und wichtigen Bereich der aktuellen Forschung und Entwicklungen zur Verbesserung der Wirkung von therapeutisch genutzter ionisierender Strahlung dar. Hierunter fallen Weiterentwicklungen der bereits bekannten Wirkmechanismen, wie die Beeinflussung von Tumorhypoxie und Radioresistenz oder Radiosensibilität-vermittelnder Signalwege, sowie die aktuell aufkommenden Möglichkeiten durch Nanotechnologie und Immuntherapie. Die regen Forschungstätigkeiten auf diesen Gebieten lassen hoffen, dass in Zukunft, potente und gut verträgliche neue Substanzen Einzug in den klinischen Alltag halten und die Wirkung der Strahlentherapie für die Patienten weiter verbessert werden kann.
Fußnoten
1
Die Autoren finden die bereits in den 1970er-Jahren von Strahlenbiologen verwendete Bezeichnung „klonogene Zellen“ besser als den Begriff „Tumorstammzellen“, weil das herausragende Merkmal dieser Zellen ihre unbegrenzte Teilungsfähigkeit (Klonogenität) ist und nicht die zielgerichtete Differenzierungsmöglichkeit von Stammzellen in normalen Geweben.
 
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