Screening des kolorektalen Karzinoms

Das kolorektale Karzinom (im Folgenden auch als Darmkrebs bezeichnet) bietet aufgrund des Verlaufs der Krankheitsentstehung sehr gute Ansatzpunkte für eine effektive Früherkennung. Die Erkrankung entwickelt sich in der Regel über einen langen Zeitraum aus Krebsvorstufen, den sog. Adenomen (Muto et al. 1975), deren endoskopische Entfernung das Auftreten von Darmkrebs verhindern kann (Winawer et al. 1993). Hat der Übergang zum invasiven Karzinom bereits stattgefunden, sind die Heilungschancen mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von 90 % immer noch sehr gut, sofern der Tumor in einem frühen Stadium erkannt und behandelt wird, d. h. wenn noch kein Lymphknotenbefall und keine Fernmetastasen vorliegen (Howlader et al. 2011). Darmkrebsfrüherkennung bietet damit das Potenzial, sowohl die Mortalität als auch die Inzidenz der Erkrankung zu senken, was in verschiedenen randomisiert kontrollierten Studien empirisch nachgewiesen wurde (Hewitson et al. 2007; Elmunzer et al. 2012). Anders als beispielsweise bei der Früherkennung von Brustkrebs ist die Darmkrebsfrüherkennung damit nicht nur der Sekundärprävention zuzuordnen, sondern entspricht in der Wirkung auch einem primärpräventiven Ansatz.

In Deutschland ist Darmkrebs mit derzeit insgesamt etwa 60.000 Neuerkrankungen und 25.000 Sterbefällen pro Jahr bei Männern die dritt- und bei Frauen die zweithäufigste Krebserkrankung sowie bei beiden Geschlechtern die dritthäufigste Krebstodesursache (Krebs in Deutschland für 2013/2014 2017). Zwischen 2003 und 2012 wurde ein Rückgang der Darmkrebsinzidenz um 14 % bei beiden Geschlechtern und der Darmkrebsmortalität um 21 % bei Männern und 27 % bei Frauen verzeichnet (Brenner et al. 2016). Die Entwicklung ist in Abb. 1 dargestellt. Es liegt nahe, dass die Darmkrebsfrüherkennung in Deutschland zu dieser positiven Entwicklung beigetragen hat, doch ist deren Potenzial damit vermutlich noch nicht ausgeschöpft. Um dies näher auszuführen, wird im Folgenden zunächst auf die Evidenzlage bzgl. der derzeit etablierten Methoden zur Darmkrebsfrüherkennung eingegangen und im Anschluss daran der aktuelle Stand der Darmkrebsfrüherkennung in Deutschland beschrieben.

Der Test auf Blut im Stuhl basierend auf der Guajak-Nachweisreaktion war lange Zeit die am häufigsten angewandte Methode zur Darmkrebsfrüherkennung. Der Test nutzt die Pseudoperoxidase-Aktivität des Häms in Hämoglobin, die die Oxidation von Guajak, einem natürlichen Harz, zu einem blauen Farbprodukt katalysiert. Zur Abklärung positiver Testergebnisse sollte eine Koloskopie durchgeführt werden.

Der Guajak-Test auf Blut im Stuhl ist nicht spezifisch für humanes Hämoglobin und kann durch andere Stuhlkomponenten mit oxidierenden oder reduzierenden Eigenschaften gestört werden, weshalb vor Testanwendung einige Einschränkungen bzgl. Ernährung und Medikation eingehalten werden sollten. Die Effektivität eines Früherkennungsprogramms basierend auf dem Guajak-Test auf Blut im Stuhl – jährlich oder alle zwei Jahre angewandt – wurde insgesamt in vier randomisiert kontrollierten Studien untersucht (Mandel et al. 1999; Jorgensen et al. 2002; Scholefield et al. 2002; Lindholm et al. 2008). Eine Meta-Analyse dieser Studien zeigte eine Reduktion der Darmkrebsmortalität um 16 % (Hewitson et al. 2007) und in einer Studie zeigte sich nach einer Beobachtungszeit von 18 Jahren eine Reduktion der Darmkrebsinzidenz um 20 % (Mandel et al. 2000).

Aufgrund der analytischen Störanfälligkeit des Guajak-Tests auf Blut im Stuhl wurde eine neue Testvariante, der immunologische Test auf Blut im Stuhl, entwickelt. Bei diesem Test wird die Globin-Komponente des Hämoglobins durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion nachgewiesen. Der Test ist spezifisch für humanes Hämoglobin und wird nicht durch andere Stuhlkomponenten beeinträchtigt. Vorteilhaft ist außerdem, dass mit dem Verfahren Hämoglobin quantitativ bestimmt werden kann, wodurch sich für Screeningprogramme aufgrund des flexiblen Schwellenwertes neue Gestaltungsmöglichkeiten ergeben.

Neben den analytischen Vorteilen hat sich gezeigt, dass der Test auch diagnostisch eine Verbesserung darstellt. Stellt man die beiden Verfahren bei gleich eingestellter Spezifität gegenüber, so weist der immunologische Test sowohl für Darmkrebs als auch für fortgeschrittene Adenome höhere Erkennungsraten auf als der Guajak-Test auf Blut im Stuhl (Rossum et al. 2008; Haug et al. 2010). Des Weiteren wurde von höheren Teilnahmeraten für den immunologischen Test auf Blut im Stuhl berichtet (Rossum et al. 2008; Hoffman et al. 2010). Aufgrund dieser Vorteile wird in den meisten Ländern nun der immunologische Test auf Blut im Stuhl eingesetzt. In Anbetracht der verbesserten diagnostischen Wertigkeit und Akzeptanz liegt die Hypothese nahe, dass der immunologische Test mindestens die gleiche bzw. eine höhere Effektivität hinsichtlich Senkung der Darmkrebsmortalität aufweist als der Guajak-Test.

Eine randomisiert kontrollierte Studie zur Untersuchung der Effektivität des immunologischen Tests auf Blut im Stuhl gegenüber keinem Screening wäre bei der aktuellen Evidenzlage aus ethischen Gründen wohl problematisch. Derzeit laufen u. a. in Spanien randomisiert kontrollierte Studien, die die Effektivität des immunologischen Tests auf Blut im Stuhl mit der Koloskopie vergleichen (Quintero et al. 2012). Was die Art des immunologischen Tests auf Blut im Stuhl betrifft, empfehlen die europäischen Richtlinien quantitative Nachweisverfahren, die in Zentrallabors mit entsprechenden Qualitätsstandards durchgeführt werden (Segnan et al. 2010). Daneben werden auf dem Markt auch qualitative Testverfahren, sog. Schnelltests (oder auch Point of Care Tests genannt), angeboten, die vom Praxispersonal selbst oder vom Patienten ausgewertet werden können. Ein Problem dieser Schnelltests liegt in der Einstellung eines adäquaten Schwellenwertes und dessen dauerhafter Einhaltung. Der Schwellenwert von Schnelltests, der durch den jeweiligen Hersteller festgelegt wird, kann (unbemerkt) stark schwanken und damit zu sehr hohen falsch-positiv-Raten oder falsch-negativ-Raten führen (Hundt et al. 2009). Für qualitätsgesicherte Früherkennungsprogramme stellen diese Schnelltests somit keine vertretbare Option dar (Haug und Becker 2016).

Screening basierend auf dem Test auf Blut im Stuhl stellt im Grunde ein zweistufiges Verfahren dar: ausgehend vom Hämoglobin-Spiegel im Stuhl werden Personen ausgewählt, die sich einer endoskopischen Abklärung unterziehen sollten. Daneben gibt es die Möglichkeit, endoskopische Verfahren wie die flexible Sigmoidoskopie oder die Koloskopie als primäre Screening-Methoden einzusetzen. Bei der flexiblen Sigmoidoskopie werden nur linkseitige Darmabschnitte eingesehen. Da fortgeschrittene Adenome bzw. Karzinome im linken Teil des Darms dreimal bzw. zweimal so häufig vorkommen wie im rechtsseitigen Darm (Brenner et al. 2010, 2011), kann mit der flexiblen Sigmoidoskopie ein erheblicher Anteil der kolorektalen Neoplasien erkannt werden. Die Effektivität einer einmaligen flexiblen Sigmoidoskopie als primäre Screening-Methode wurde bisher in fünf randomisiert-kontrollierten Studien untersucht (Thiis-Evensen et al. 1999; Hoff et al. 2009; Atkin et al. 2010; Segnan et al. 2011; Schoen et al. 2012). Eine Meta-Analyse dieser Studien ermittelte eine Senkung der Darmkrebsinzidenz um 18 % und der Darmkrebsmortalität um 28 %, wobei die Beobachtungszeit in den meisten Studien mehr als 10 Jahre betrug (Elmunzer et al. 2012).

Zur Effektivität der Koloskopie als primäre Screening-Methode wird derzeit in Europa eine multinationale, randomisiert-kontrollierte Studie durchgeführt, deren Ergebnisse erst in einigen Jahren vorliegen werden (Kaminski et al. 2012). Bei der Koloskopie wird der gesamte Dickdarm endoskopisch eingesehen. Man ging deshalb lange davon aus, dass die Koloskopie als primäre Screening-Methode in dem Maße effektiver ist als die Sigmoidoskopie, wie es gemäß der längeren Reichweite und der Verteilung der Krebsvorstufen im Darm zu erwarten wäre. In den vergangenen Jahren hat sich allerdings in mehreren Beobachtungsstudien gezeigt, dass der protektive Effekt der Koloskopie im rechtsseitigen Darm deutlich geringer als erwartet ausfällt bzw. teilweise konnte für den rechtsseitigen Darm kein protektiver Effekt beobachtet werden (Lakoff et al. 2008; Baxter et al. 2009; Brenner et al. 2010). Es ist derzeit noch nicht geklärt, bis zu welchem Grad dies auf mangelnde Qualität der Koloskopien zurückzuführen ist, deren Durchführung in den Studien jeweils Jahre zurücklag und damit womöglich nicht den heutigen Qualitätsstandards entsprach. Gegebenenfalls spielen aber auch unterschiedliche makroskopische oder tumorbiologische Eigenschaften der Neoplasien im rechtsseitigen Darm eine Rolle.

Beim Abwägen der Vor- und Nachteile der Koloskopie gegenüber der Sigmoidoskopie sind weitere Aspekte zu berücksichtigen. Ernstzunehmende Komplikationen wie Perforationen sind mit etwa 0,1 % zwar auch bei der Koloskopie selten, treten aber dennoch doppelt so häufig auf wie bei der Sigmoidoskopie (Gatto et al. 2003; Stock et al. 2013). Des Weiteren erfordert die Koloskopie im Gegensatz zur Sigmoidoskopie im Vorfeld eine vollständige Darmreinigung (orale Lavage) und bei der Untersuchung ist in der Regel eine Sedierung erforderlich, die mit unerwünschten Nebenwirkungen einhergehen kann.

Neben den bereits etablierten Verfahren werden in der Literatur verschiedene neue Methoden zur Darmkrebsfrüherkennung vorgeschlagen, wie beispielsweise der Stuhl-DNA-Test, die virtuelle Koloskopie oder die Kapselendoskopie. Ob diese Verfahren einen zusätzlichen Nutzen bringen und – falls letzteres im Einzelnen ausreichend belegt wäre – die zum Teil deutlich höheren Kosten gerechtfertigt sind, wird derzeit noch sehr kontrovers diskutiert. Die aktuelle S3-Leitlinie zum kolorektalen Karzinom in Deutschland empfiehlt, diese Verfahren nicht zur Darmkrebsfrüherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung einzusetzen (Leitlinienprogramm Onkologie 2017).

In Deutschland wurde ab 1977 der Guajak-Test auf Blut im Stuhl im Rahmen des gesetzlichen Früherkennungsprogramms angeboten. Im Jahr 2002 wurde das Angebot um die Früherkennungs-Koloskopie erweitert. Im Oktober 2016 wurde der Guajak-Test durch den quantitativen immunologischen Test auf Blut im Stuhl abgelöst. Derzeit (Stand 2018) können Versicherte im Alter von 50 bis 54 Jahren jährlich einen immunologischen Test auf Blut im Stuhl in Anspruch nehmen. Ab 55 Jahren kann der Test alle zwei Jahre wiederholt werden. Alternativ kann eine Früherkennungs-Koloskopie in Anspruch genommen werden. Zunächst lag dabei die untere Altersgrenze für Frauen und Männer bei 55 Jahren. Seit Juli 2019 können Männer die Früherkennungs-Koloskopie bereits ab 50 Jahren in Anspruch nehmen. Mit einem Mindestabstand von 10 Jahren besteht Anspruch auf eine zweite Früherkennungs-Koloskopie. Anders als in anderen Ländern gibt es keine obere Altersgrenze für die Inanspruchnahme der Leistungen zur Darmkrebsfrüherkennung. Trotz der Evidenzlage blieb die Sigmoidoskopie in der deutschen Früherkennungsrichtlinie bisher unberücksichtigt.

In seiner Ausgestaltung entsprach das Programm bisher einem opportunistischen Screening, d. h. es gab kein zentrales Einladungsverfahren und auch sonstige organisatorische Strukturen zur Datenerhebung, Qualitätssicherung und -kontrolle waren nur teilweise vorhanden. Für die Früherkennungs-Koloskopie wurde am Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung ein bundesweit einheitliches Dokumentationssystem zur Erfassung der Teilnahmeraten, der Befunde, der Abtragungen von Polypen und der Komplikationen eingerichtet. Um eine Genehmigung zur Durchführung der Früherkennungs-Koloskopie zu bekommen und beizubehalten, muss eine Mindestanzahl an Koloskopien und Polypenabtragungen innerhalb vorgegebener Zeitintervalle nachgewiesen werden und es müssen verschiedene apparative Voraussetzungen und Hygienestandards gegeben sein.

Wie beim opportunistischen Screening häufig, hielt sich die Inanspruchnahme der Leistungen in Grenzen und zeigte keine optimale Verteilung bzgl. Alter und Geschlecht:

In Anbetracht der vielfältigen Schwächen und Nachteile des opportunistischen Screenings wurde im Rahmen der Entwicklung des Nationalen Krebsplans erfolgreich dafür argumentiert, die Darmkrebsfrüherkennung in Deutschland entsprechend der europäischen Leitlinien in ein organisiertes, qualitätsgesichertes Screening zu überführen.

Der entsprechende gesetzliche Rahmen wurde 2013 mit dem sog. Krebsfrüherkennungs- und Registergesetz geschaffen. Seit Juli 2019 erhalten Anspruchsberechtigte im Alter von 50, 55, 60 und 65 Jahren ein persönliches Einladungsschreiben von ihrer Krankenversicherung. Das Programm basiert weiterhin auf dem parallelen Angebot der Früherkennungskoloskopie und des Tests auf Blut im Stuhl.

Der gesetzliche Auftrag beinhaltet neben dem Einladungsverfahren auch die systematische Erfassung, Überwachung und Verbesserung der Qualität des Früherkennungsprogramms. Ein entsprechendes Evaluationskonzept wurde entwickelt, allerdings ist derzeit noch nicht klar, bis wann die notwendigen Datenflüsse etabliert sind. Nur wenn die Daten verfügbar sind, wird man beurteilen können, ob das Programm adäquat umgesetzt wird und langfristig den erhofften Nutzen bringt.