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Substanzen gegen molekulare Zielstrukturen

Verfasst von: Katja Zirlik und Justus Duyster
Das stetig wachsende Verständnis der molekularen Pathogenese maligner Tumoren und insbesondere die detaillierte Charakterisierung krebstreibender Mutationen, die sowohl die Entstehung als auch die Progression maligner Erkrankungen in erheblichem Maße beeinflussen, sowie die detaillierte Charakterisierung aberrant aktivierter intrazellulärer Signalwege führen zur kontinuierlichen Aufdeckung potenzieller Zielstrukturen für therapeutische Interventionen: Molekulare Marker wie u. a. RAS-Mutationen beim kolorektalen Karzinom, BRAF-Mutationen beim malignen Melanom, EGFR- und BRAF Mutationen sowie ALK- und ROS1-Translokationen beim Bronchialkarzinom oder Alterationen im KIT- oder PDGFRA-Gen bei gastrointestinalen Stromatumoren sind im klinischen Alltag integriert. Mit der Entwicklung der BCR/ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der chronischen myeloischen Leukämie konnte die bislang erfolgreichste molekular zielgerichtete Therapie einer onkologischen Erkrankung als Therapieoption zur Verfügung gestellt werden. Die enormen Fortschritte in den zielgerichteten Therapieansätzen spiegelt sich in den zahlreichen Zulassungen von neueren Tyrosinkinase-Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern in den letzten Monaten und Jahren wider.

Einleitung

Die klinische Einführung moderner selektiver therapeutischer Substanzen hat die internistische Onkologie massgeblich verändert. Durch diese spezifischeren (und zumeist weniger toxischen) Therapieansätze können bei einigen der häufigsten Erkrankungen, wie dem Mamma-, Kolon- und Lungenkarzinom oder den Non-Hodgkin-Lymphomen, die Ansprechrate und auch das Gesamtüberleben durch Kombination mit den „klassischen“ Zytostatika deutlich gesteigert werden. Bei anderen, selteneren Tumorentitäten stellen molekulare Therapien die einzige erfolgversprechende Therapieoption dar, z. B. bei der chronischen myeloischen Leukämie und dem gastrointestinalen Stromatumor (GIST).
Molekulare Zielstrukturen, die bisher erfolgreich für therapeutische Interventionen genutzt werden, fallen in verschiedenen Kategorien:
  • Tumorselektive Oberflächenantigene, wie z. B. CD20, die Zielstruktur für monoklonale Antikörper sind, die entweder als native Antikörper oder als Konjugate therapeutische Aktivität besitzen
  • Überexprimierte Oberflächenproteine, wie z. B. der „epidermal growth factor receptor“ (EGFR), an die monoklonale Antikörper binden
  • Zytokine, wie z. B. der „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), die durch monoklonale Antikörper gebunden und somit inaktiviert werden
  • Tumorspezifische, durch Translokationen bzw. Mutationen konstitutiv aktivierte Tyrosinkinasen, wie z. B. BCR-ABL in der chronisch myeloischen Leukämie
  • Weitere aktivierte intrazytoplamatische Signalketten, wie z. B. der RAS-Signalweg, die durch kleinmolekulare Inhibitoren inaktiviert werden können
Eine ideale molekulare Zielstruktur sollte nach Sledge (2005) folgende Anforderungen erfüllen:
1.
Es gibt eine molekulare Zielstruktur.
 
2.
Diese ist biologisch relevant für den malignen Prozess.
 
3.
Sie ist in klinischem Material messbar.
 
4.
Die Messung dieser Zielstruktur korreliert mit dem klinischen Ergebnis.
 
5.
Die Zielstruktur sollte eine möglichst geringe Expression in normalem Gewebe aufweisen.
 

Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zählen zu den wichtigsten pharmakologischen Neuentwicklungen, die in den vergangenen 20 Jahren für onkologische Indikationen zugelassen wurden. Sie wirken relativ spezifisch auf eine wichtige Klasse von zellulären Signalverarbeitungsproteinen, die Tyrosinkinasen (TK), deren übermäßige Aktivierung eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen spielt (Porter und Vaillancourt 1998; Traxler 2003). Auf Basis der Erkenntnis, dass die meisten onkogenen Tyrosinkinasen eine geringe Expression im normalen Gewebe zeigen, in malignen Zellen jedoch übermässig aktiv sind, wurde das Konzept der Inhibition dysregulierter Tyrosinkinasen mittels spezifischer Hemmstoffe entwickelt (Robertson et al. 2000).
TKI sind niedermolekulare Substanzen, die, wie alle „small molecules“, oral verfügbar sind und als Single-Agent-Therapie oder in Kombination mit Chemotherapien oder anderen zielgerichteten Therapien zum Einsatz kommen.
Die überwiegende Mehrzahl der heute eingesetzten TKI richtet sich gegen membranständige Tyrosinkinasen (sog. Rezeptortyrosinkinasen, RTK), die über einen extrazellulären Molekülanteil Signale aus der Zellumgebung aufnehmen. Zu diesen Zielstrukturen gehören z. B. VEGFR, c-KIT, PDGFR und ErbB-Rezeptoren. Aber auch gegen intrazelluläre, nicht membrangebundene Tyrosinkinasen sind Inhibitoren entwickelt worden, so etwa gegen BCR-ABL, Src, EMLA-ALK, Bruton-Tyrosinkinase und Januskinase. Die aktuellen TKI sind oft multispezifisch, d. h., sie haben eine breite Wirksamkeit gegen verschiedene Proteinkinasen (z. B. Sunitinib, Sorafenib, Regorafenib). Es gibt allerdings auch TKI mit einer weitgehend selektiven Target-Spezifität (z. B. Afatinib als Inhibitor der ErbB-Familie und Erlotinib als EGFR-Inhibitor).

Inhibitoren von BCR-ABL

Als Paradigma einer zielgerichteten Therapie ist der Einsatz des TKI Imatinib (Glivec®) zu sehen. Erstmals in der Onkologie war ein Medikament auf der Basis der molekularen Pathophysiologie entwickelt worden. Grundlage der Pathophysiologie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist die Translokation t(9;22), die zur Entstehung des BCR-ABL-Fusionstranskripts führt.
Der spezifische TKI Imatinib wurde zur optimalen Hemmung der ABL-Tyrosinkinase entwickelt, die bei der CML aktiviert ist und eine neoplastische Transformation auslöst. Imatinib zielt also auf die zentrale, pathogenetisch wirksame molekulare Struktur der CML. Imatinib inhibiert direkt die konstitutive TK-Aktivität, indem es nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip durch kompetitive Hemmung ATP aus der Bindungsstelle der BCR/ABL-TK-Domäne verdrängt und hierdurch die Phosphorylierung von Substraten verhindert (Abb. 1) (Schindler et al. 2000). Zusätzlich zu ABL und BCR/ABL sowie deren Derivaten inhibiert Imatinib die Tyrosinkinase PDGRF und c-KIT (Deininger und Druker 2003).
Durch eine große Phase-III-Studie (IRIS-Studie: Imatinib vs. Interferon alfa plus Cytarabin) konnte die klinische Bedeutung und die klare Überlegenheit von Imatinib in der Behandlung der Primärtherapie der CML eindrücklich bewiesen werden (O’Brien et al. 2003).
Neben Imatinib (TKI der ersten Generation) sind mittlerweile vier weitere BCR/ABL-TKI zugelassen: Bosutinib (Bosulif®), Dasatinib (Sprycel®) und Nilotinib (Tasigna®) (TKI der zweiten Generation) sowie Ponatinib (Iclusig®) (TKI der dritten Generation).
Die Entwicklung der TKI der zweiten Generation erfolgte, da zunehmende Resistenzen durch Genamplifikationen oder Mutationen in der BCR/ABL-Domäne unter einer Therapie mit Imatinib auftraten. Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib weisen in der Zweitliniensituation, nach Intoleranz oder Resistenz gegenüber Imatinib, ein gutes Toxizitäts- sowie auch Wirksamkeitsprofil auf (Kantarjian et al. 2006; Hochhaus et al. 2008; Cortes et al. 2011). Da unter Bosutinib jedoch in der Nachbeobachtungzeit der Phase II-Studie PACE zunehmend teilweise schwerwiegende vaskuläre Ereignisse gemeldet wurden, sollte beim Einsatz das kardiovaskuläre Risikopotenzial beachtet werden (Cortes et al. 2018).
Nilotinib und Dasatinib sind ebenso in der Erstlinientherapie zugelassen (Kantarjian et al. 2010; Saglio et al. 2010; Cortes et al. 2016).
Ponatinib ist für den seltenen Fall einer T315I-Mutation als Erstlinientherapie zugelassen. Darüber hinaus besteht eine Zulassung für die Zweitlinientherapie der CML (Wehrle und von Bubnoff 2018) sowie für die Therapie der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten Lymphobastenleukämie (Ph+ ALL). In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ponatinib neben seiner Wirkung auf BCR-ABL auch auf RET, FLT3, KIT, SRC sowie auf Rezeptorkinasen der Familien VEGFR, FGFR und PDGFR hemmenden Einfluss ausübte (O’Hare et al. 2009; Gozgit et al. 2011; De Falco et al. 2013). Neben der CML sowie der PH+ ALL wird die Substanz auch in weiteren soliden und hämatologischen malignen Erkrankungen untersucht.
Imatinib ist darüber hinaus der medikamentöse Therapiestandard bei fortgeschrittenem GIST. Hier spielt die hemmende Wirkung von Imatinib gegen die Tyrosinkinase c-KIT die entscheidende Rolle, da viele GIST eine aktivierende Mutation des Kit-Gens aufweisen. Klinische Studien zeigten eine objektive Ansprechrate von bis zu 50 % und eine Tumorwachstumshemmung bei über 80 % der Patienten (Demetri et al. 2002). Die Zulassung für diese Indikation erfolgte im Jahr 2002.
Bei den Nebenwirkungen spielen häufig Off-Target-Effekte eine entscheidende Rolle, da durch die einzelnen TKI neben BCR-ABL ein großes Spektrum weiterer, für die Wirksamkeit häufig vernachlässigbarer Kinasen gehemmt wird. Zu den klassenspezifischen Nebenwirkungen gehören u. a. Hämatotoxizität, kutane Nebenwirkungen und eine Verlängerung der QTc-Zeit. Zu den einzelsubstanzspezifischen Nebenwirkungen gehören beispielsweise die pulmonalarterielle Hypertonie unter Dasatinib, die Entwicklung eines Diabetes mellitus unter Nilotinib oder Diarrhöen unter Bosutinib. Darüber hinaus sollten in der klinischen Anwendung potenzielle Arzneimittelinteraktionen, insbesondere via des CYP3A4-Enzymsystems, beachtet werden.

Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-(BCR-)Signalwegs

Mit Ibrutinib und Idelalisib sind seit Herbst 2014 zwei neue Kinaseinhibitoren für die Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen. Diese Substanzen sind gegen Tyrosinkinasen – die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) (Ibrutinib) bzw. die Phosphatidylinositol-3-Kinase-Delta (PI3Kδ) (Idelalisib) – gerichtet, die in Lymphomzellen häufig konstitutiv aktiv sind und Zellproliferation bzw. -überleben fördern.
Ibrutinb (Imbruvica®) ist der erste zugelassenen BTK-Inhibitor, der bei vorbehandelten CLL-Patienten eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zum CD20-Antikörper Ofatumumab zeigte (Byrd et al. 2014). Auch in der Erstlinientherapie von CLL-Patienten konnte ein deutlicher Überlebensvorteil beobachtet werden (Burger et al. 2015), sodass Ibrutinib inzwischen zur Behandlung von Patienten mit CLL als Einzelsubstanz in jeder Therapielinie, unabhängig vom Risikoprofil, zugelassen ist. Seit Oktober 2016 kann Ibrutinib auch in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (B/R) bei Patienten mit vorbehandelter CLL eingesetzt werden (Fraser et al. 2019). Ibrutinib ist darüber hinaus zur Therapie vorbehandelter Patienten mit Mantelzelllymphom (Wang et al. 2013) oder mit Morbus Waldenström (Treon et al. 2015) indiziert. Als Nebenwirkungen werden mit Ibrutinib Blutungsereignisse und Vorhofflimmern in Verbindung gebracht.
Acalabrutinib ist ein BTK-Inhibitor der zweiten Generation, der im Vergleich zu Ibrutinib eine selektivere BTK-Bindung aufweist und verträglicher ist (da Cunha-Bang und Niemann 2018); Blutungen und Vorhoffflimmern wurden sehr selten mit Acalabrutinib beobachtet. Acalabrutinib wird als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab bei der CLL eingesetzt. Acalabrutinib (Calquence®) ist von der FDA seit Oktober 2017 für Patienten mit Mantelzelllymphom zugelassen, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben (Wang et al. 2018). Im Dezember 2021 erfolgte die Zulassung des BTK-Inhibitors Zanubrutinib (Brukinsa®) zur Behandlung von Patienten mit Morbus Waldenström.
Der PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib (Zydelig®), der für die Indikation der vorbehandelten CLL in Kombination mit dem CD20-Antikörper Rituximab oder Ofatumumab zugelassen ist, führte in der Kombination mit Rituximab bei Patienten mit rezidivierter CLL zu einer signifikanten Verbesserung des PFS, der Gesamtansprechrate und des OS im Vergleich zu alleiniger Rituximab-Therapie (Furman et al. 2014). In mehreren klinischen Studien, in denen Idelalisib in der Erstlinie eingesetzt wurde, kam es jedoch zu vermehrten Infektionen und Todesfällen, sodass die Zulassung der Substanz deshalb in der Erstlinientherapie in Kombination mit Rituximab auf Patienten mit ungünstiger Prognose durch Nachweis einer del(17p) oder TP53-Aberration, bei denen gleichzeitig, z. B. aufgrund von Komorbiditäten, keine andere Behandlung infrage kommt, beschränkt wurde. Idelalisib ist zudem als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit einem refraktären follikulären Lymphom zugelassen (Gopal et al. 2014).

Inhibitoren des JAK1/2-Signalwegs

Mit Ruxolitinib (Jakavi®), einem Inhibitor der Januskinasen JAK1 und JAK2, wurde 2012 für die Myelofibrose erstmals eine gezielte Therapie verfügbar. In den Zulassungsstudien verbesserte Ruxolitinib verglichen zu Placebo signifikant die krankheitsassoziierten Symptome, und es zeigte sich eine anhaltende positive Wirkung hinsichtlich der Milzgröße und der Lebensqualität (Harrison et al. 2012; Verstovsek et al. 2012).
Ruxolitinib wird aktuell als Standardtherapie der primären Myelofibrose sowie der Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose und der Post-essenziellen-Thrombozythämie-Myelofibrose empfohlen. Darüber hinaus ist Ruxolitinib indiziert bei Patienten mit Polycythaemia vera, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind (Vannucchi et al. 2015). Ruxolitinib wird auch erfolgreich gegen die Graft-Versus-Host-(GvHD-)Erkrankung eingesetzt. Im Oktober 2018 wurde veröffentlicht, dass die FDA Ruxolitinib einen „priority review“ für die Behandlung von Patienten mit einer GvHD gewährt (Zeiser et al. 2015; Jagasia et al. 2018).

Multitarget-Inhibitoren mit antiangiogener und antiproliferativer Wirkung

Die Inhibitoren dieser Gruppe hemmen neben die für die Angiogenese relevanten RTK der VEGFR-Familie verschiedene weitere Kinasen, wie z. B. BRAF, KIT, MET, RET, EGFR, FGFR, PDGFR, wodurch sie nicht nur antiangiogen, sondern auch antiproliferativ wirken.
Eine Reihe von TKI wurden als Einzelsubstanz in spezifischen Indikationen, basierend auf ihrer Verbesserung von OS oder PFS in Phase-III-Studien, zugelassen. Dazu zählen: Sorafenib, Sunitinib, Regorafenib, Pazopanib, Axitinib, Vandetanib, Lenvatinib, Cabozantinib, Nintedanib und Ponatinib (Tab. 1).
Tab. 1
Im Handel befindliche Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Hämatologie und Onkologie
Tyrosinkinase-Inhibitor
Handelsname
Hemmung von TK
Indikation
Acalabrutinib
Calquence
BTK
CLL
Afatinib
Giotrif
ErbB-Familie
NSCLC
Alectinib
Alcensa
ALK
NSCLC mit ALK-Mutation
Axitinib
Inlyta
VEGFR, PDGFRA/B, KIT
RCC
Bosutinib
Bosulif
ABL, SRC
CML
Brigatinib
Alunbrig
ALK
NSCLC
Cabozantinib
Cometriq (MTC)
Cabometyx (RCC, HCC)
RET, MET, VEGFR2, Tie2,
MTC, NCC, HCC
Ceritinib
Zykadia
ALK
NSCLC
Crizotinib
Xalkori
ALK, ROS1, MET
NSCLC mit ALK-Mutation
Dasatinib
Sprycel
ABL
CML, BCR-ABL-positive ALL
Erlotinib
Tarceva
EGFR1
Entrectinib
Rozlytrek
ROS1
NSCLC
Gefitinib
Iressa
EGFR
NSCLC
Gilteritinib
Xospata
FLT3/AXL
AML
Ibrutinib
Imbruvica
BTK
CLL, Mantelzelllymphom
Imatinib
Glivec
ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB
CML, GIST, BCR-ABL-positive ALL, Dermatofibrosarcoma protuberans, spezielle Fälle von MPN oder hypereosinophilen Syndromen/Eosinophilenleukämie
Lapatinib
Tyverb
ERBB2
Brustkrebs (HER2/neu-positiv)
Lenvatinib
Lenvima
VEGFR, PDGFR, c-KIT
MTC
Lorlatinib
Lorviqua
ALK
NSCLC
Neratinib
Nerlynx
ERBB1, ERBB2, ERBB4
Brustkrebs (HER2/neu-positiv)
Nilotinib
Tasigna
ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB
CML
Nintedanib
Vargatef (NSCLC), Ofev (Lungenfibrose)
VEGF, FGF, PDGF
NSCLC, Lungenfibrose
Osimertinib
Tagrisso
EGFR-Mutation T790M
NSCLC
Pazopanib
Votrient
VEGFR, PDGFR, KIT, FGFR1-2
NCC, bestimmte Typen des Weichteilsarkoms
Ponatinib
Iclusig
ABL, SRC, FLT3, FGFR, VEGFR
CML, BCR-ABL-positive ALL
Regorafenib
Stivarga
VEGFR2, PDGFR, FGFR, TIE2, KIT, RET, RAF
Kolorektales Karzinom (außer Deutschland), GIST, HCC
Ruxolitinib
Jakavi
JAK2
Myelofibrose, chronische Neutrophilenleukämie
Sorafenib
Nexavar
VEGFR, PDGFR, RAF, c-KIT, FLT3, RET
NCC, HCC, MTC
Sunitinib
Sutent
VEGFR1-3, RET, PDGFRA, PDGFRB, KIT, FLT3, CSF1R
NCC, GIST, pankreatischer neuroendokriner Tumor
Vandetanib
Caprelsa
RET, VEGFR, EGFR
MTC
Zanubrutinib
Brukinsa
BTK
Morbus Waldenström
Mit der klinischen Einführung der TKI der ersten Generation Sorafenib und Sunitinib im Jahr 2006 wurde vor allem die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (NCC) grundlegend verändert.
Sorafenib ist seit 2006 für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen NCC zugelassen. Hier zeigte sich eine beinahe Verdopplung des medianen PFS im Vergleich zu Placebo (Escudier et al. 2009). 2007 erhielt Sorafenib die Zulassung für die Therapie des inoperablen hepatozellulären Karzinoms (Llovet et al. 2008) und im Mai 2014 als erster TKI die Zulassung zur Behandlung des metastasierten, Radioiod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Brose et al. 2014).
Im August 2018 erfolgte die Zulassung von Lenvatinib als Alternative zu Sorafenib in der Erstlinientherapie des hepatozellulären Karzinoms (Kudo et al. 2018).
Sunitinib ist seit Juli 2006 zur Therapie des fortgeschrittenen NCC zugelassen (Erst- und Zweitlinie) (Motzer et al. 2007). Ebenfalls seit 2006 ist Sunitinib auch für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen GIST nach Versagen von Imatinib verfügbar und seit 2010 für die Behandlung fortgeschrittener neuroendokriner Tumoren des Pankreas (pNET). Die Zulassung basierte in beiden Indikationen auf einer deutlichen PFS-Verlängerung im Vergleich zu Placebo (Demetri et al. 2006; Raymond et al. 2011).
Nach der Einführung des Zweitgenerations-TKI Pazopanib im Jahr 2010 haben nun auch neuere Multikinaseinhibitoren wie Axitinib, Lenvatinib, Cabozantinib und Tivozanib den Zulassungsstatus erreicht.
Pazopanib zeichnet sich durch eine hohe und zudem relativ selektive Affinität zu allen drei VEGF-RTK aus und steht seit Juli 2010 zur Erst- und Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen NCC zur Verfügung (Motzer et al. 2013b; Xie et al. 2015). Pazopanib wurde 2012 auch für die Therapie von Patienten mit therapierefraktärem Weichteilsarkom außer Liposarkomen zugelassen. In der Zulassungsstudie zeigte sich unter Pazopanib ein beinahe dreifach verlängertes PFS im Vergleich zu Placebo (van der Graaf et al. 2012).
Cabozantinib ist ein TKI, der sich gegen MET, VEGFR, AXL und RET richtet. Cabozantinib wurde in der Erstlinie in einer multizentrischen Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mNCC) gegen Sunitinib geprüft. Es zeigten sich signifikant höhere Ansprechraten (33 % vs. 12 %) und ein verlängertes PFS (8,2 Monate vs. 5,6 Monate; HR 0,66; p = 0,012). Beim Überleben zeigte sich ein Trend hin zu Cabozantinib, signifikante Unterschiede gab es jedoch nicht (Choueiri et al. 2018). Cabozantinib wurde in dieser Indikation am 08.05.2018 zugelassen.
Axitinib ist nur nach Vortherapie mit Sunitinib oder einem Zytokin beim mNCC zugelassen. Basis dafür ist die AXIS-Studie, bei der gegenüber Sorafenib in der Gruppe mit Sunitinib-Vortherapie ein PFS-Vorteil für Axitinib gezeigt werden konnte (4,8 Monate vs. 3,4 Monate; HR 0,741; p = 0,0107) (Motzer et al. 2013a).
Die Kombination aus Everolimus und Lenvatinib wurde in der Zweitlinientherapie nach Anti-VEGF-Therapie bei fortgeschrittenem NCC geprüft. Es zeigte sich eine signifikante Überlegenheit im PFS für die Kombination gegenüber Everolimus alleine (14,6 Monate vs. 5,5 Monate; HR 0,40; p = 0,0005) (Motzer et al. 2015), sodass die Kombination aus Lenvatinib (Kisplyx®) und Everolimus (Afinitor®) seit September 2016 für die Indikation des fortgeschrittenen NCC nach VEGF-gerichteter Behandlung zuglassen ist.
Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-LUME-Lung-1-Studie für die Zweitlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit Adenokarzinomhistologie ist in der EU seit Dezember 2014 Nintedanib in Kombination mit Docetaxel zugelassen. In diesem prognostisch ungünstigen Patientenkollektiv stieg durch Nintedanib die mediane Überlebenszeit gegenüber einer Monotherapie mit Docetaxel um 2 Monate an (Reck et al. 2014).
Regorafenib (Stivarga®), ein Inhibitor multipler Proteinkinasen, ist seit 2013 für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms (KRK) zugelassen, wo es in späteren Therapielinien unabhängig vom RAS-Mutationsstatus eingesetzt wird. Bei stark vorbehandelten Patienten führte dieser TKI gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des OS um 1,4 Monate (6,4 Monate vs. 5,0 Monate; p = 0,0052) (Grothey et al. 2013). Am 17. März 2016 hat der Gemeinsame Bundesausschuss beschlossen, Stivarga® keinen Zusatznutzen bei der Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem KRK gegenüber bestmöglicher supportiver Behandlung zuzusprechen. Der Pharmahersteller Bayer nahm daraufhin das Medikament für die Indikation des metastasierten KRK vom deutschen Markt.
Seit August 2014 ist Regorafenib auch für die Drittlinientherapie inoperabler oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) nach Progression unter Imatinib und Sunitinib verfügbar (Demetri et al. 2013). Des Weiteren ist Regorafenib die erste und einzige Behandlung, die eine signifikante Verbesserung im OS in der Zweitlinie nach Behandlung mit Sorafenib beim hepatozellulären Karzinom (HCC) erzielen konnte (Bruix et al. 2017).
Vandetanib ist seit Februar 2012 und Cabozantinib seit April 2014 zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen. Für beide Substanzen wurde eine PFS-Verlängerung im Vergleich zu Placebo beschrieben (Wells et al. 2012; Elisei et al. 2013).
Als weiterer TKI mit Wirksamkeit gegen Schilddrüsenkarzinom wurde im Juni 2015 Lenvatinib (Lenvima®) zugelassen. Die Ansprechrate beim Radioiod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinom lag unter Lenvatinib bei ca. 65 % mit einer Verfünffachung des mittleren PFS im Vergleich zu Placebo (Schlumberger et al. 2015).

EGFR/ErbB-Inhibitoren

2004 entdeckten drei Forschergruppen gleichzeitig die prädiktive Bedeutung von aktivierenden Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor („epidermal growth factor receptor“, EGFR) (Abb. 2) für die Wirksamkeit von EGFR-TKI (Lynch et al. 2004; Pao et al. 2004; Sordella et al. 2004). Im Jahre 2009 wurden die Ergebnisse der randomisierten IPASS-Studie publiziert (Mok et al. 2009), ein Meilenstein, denn diese Studie konnte erstmals die Überlegenheit einer molekular-gezielten Therapie (mit Gefitinib) im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie beim Bronchialkarzinom zeigen und etablierte die Mutationsanalyse in der Routinediagnostik.
Bei aktivierender EGFR-Mutation (Exon-19-Deletionen oder Exon-21-Punktmutation L858R) sind für die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC Gefitinib (Iressa®, seit 2009) (Mok et al. 2009), Erlotinib (Tarceva®, seit 2011) (Zhou et al. 2011) und Afatinib (Giotrif®, seit 2013) zugelassen.
Gefitinib und Erlotinib werden als Erstgeneration-EGFR-TKI bezeichnet und hemmen reversibel die ATP-Bindungsstelle des EGFR.
Afatinib ist ein Zweitgeneration-TKI. Er bindet irreversibel an die ATP-Bindungstasche und weist als pan-ErbB-Inhibitor Aktivität gegen EGFR und drei weitere Mitglieder der ErbB-Familie – HER2/neu, ErbB-3, ErbB4 – auf. Afatinib zeigte einen deutlichen PFS-Vorteil gegenüber Chemotherapie (Sequist et al. 2013) und eine hohe klinische Aktivität auch bei den selteneren Exon-21-Mutationen L861Q, G719X und S768I (Yang et al. 2015).
Bei Tumoren mit aktivierender EGFR-Mutation, Progression unter einem TKI und Nachweis der EGFR-Exon-20-Mutation T790M ist der Drittgenerations-EGFR-TKI Osimertinib (Tagrisso®) zugelassen (Janne et al. 2015). In vielen Fällen gelingt der Nachweis von T7910M aus dem peripheren Blut, womit sich die „liquid biopsy“ in der Klinik inzwischen etabliert hat. In der FLAURA-Studie wurde kürzlich gezeigt, dass Osimertinib in der ersten Therapielinie länger wirkt als Gefitinib und Erlotinib (Soria et al. 2018), sodass Osimertinib heute als neuer Standard in der ersten Therapielinie angesehen werden kann. Die Zulassung für Osimertinib als Erstlinientherapie des EGFR-mutierten NSCLC erfolgte im Juni 2018. Osimertinib wird auch besser toleriert und hat eine bessere Wirkung im Gehirn als die anderen EGFR-TKI. Neuere Studien untersuchen Osimertinib in Kombination mit Inhibitoren von MET, PD1, VEGF und HER2 und anderen für die Resistenzentwicklung verantwortlichen Zielstrukturen.
Lapatinib ist ein dualer Inhibitor von EGFR und HER2/neu, der seit 2008 in Kombination mit Capecitabin für das metastasierte HER2-positive Mammakarzinom ab der zweiten Therapielinie nach Versagen von Trastuzumab zugelassen ist (Geyer et al. 2006). Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass bei Trastuzumab-vorbehandelten Patientinnen der Wirkstoff T-DM1 (siehe Abschn. 3.2.1) der Kombination aus Lapatinib und Capecitabin überlegen ist (Verma et al. 2012), sodass Lapatinib und Capecitabin erst nach der Zweitlinie empfohlen wird.

ALK-Inhibitoren

Bei ca. 4 % der Patienten mit NSCLC und Adenokarzinomhistologie findet sich ein EML-4-ALK-Genrearrangement, das zur Aktivierung der ALK-Tyrosinkinase führt (Abb. 2). Eine Behandlung mit dem ALK-TKI Crizotinib (Xalkori®) ist sowohl in der ersten als auch in der zweiten Therapielinie einer Chemotherapie hinsichtlich Ansprechraten und PFS, jedoch nicht bezüglich OS überlegen (Shaw et al. 2013; Solomon et al. 2014).
Bei erworbener Resistenz führt der Zweitgeneration-ALK-TKI Ceritinib (Zykadia®) in etwa der Hälfte der Patienten zu einem erneuten Tumoransprechen, wobei auch Crizotinib-vorbehandelte Patienten noch von der Therapie profitieren (Shaw et al. 2014a, 2017).
Auch Alectinib (Alecensa®) ist ab der zweiten Linie und bei Crizotinib-Unverträglichkeit zugelassen (Gadgeel et al. 2016). Kürzlich zeigte die ALEX-Studie, dass Alectinib in der ersten Linie besser wirkt als Crizotinib (Peters et al. 2017), sodass Alectinib deshalb als der neue Standard für die Erstlinientherapie bei ALK-Rearrangement gilt, die Zulassungserweiterung für die Erstlinie erfolgte Ende 2017. Sowohl in der Erstlinien- als auch in der Zweitlinientherapie zeigt sich ein starker Effekt von Alectinib bei Hirnmetastasen (Peters et al. 2017). Seit 2019 stehen mit Brigatinib (Alunbrig®) und Lorlatinib (Lorviqua®) zwei weitere Therapieoptionen bei ALK-positiven NSCLC Patienten zur Verfügung.
Für ROS1-positive NSCLC-Patienten (Abb. 2) sind die ROS1-Inhibitoren Crizotinib und Entrectinib die bisher einzigen zugelassenen zielgerichteten Therapien. Die Zulassung von Crizitinib beruht auf der internationalen Studie PROFILE 1001 (Shaw et al. 2014b). Darin betrug die Ansprechrate nach einem medianen Follow-up von 23,3 Monaten 72 %, das PFS 19,2 Monate. Das Sicherheitsprofil von Crizotinib unterschied sich bei ROS1-positiven Patienten nicht von dem bei ALK-positiven Patienten.

Inhibitoren des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs

Bei ca. 50 % der Patienten mit malignem Melanom sind aktivierende Mutationen im BRAF-Onkogen nachweisbar, bei etwa 95 % als BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation. Diese Mutationen führen zur Aktivierung der MEK-Proteine (MEK1 und 2) und konsekutiv der MAP-Kinasen, welche die Zellteilung und Differenzierung beeinflussen.
Mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®) gelang im Februar 2012 nach fast 30 Jahren ohne therapeutischen Fortschritt ein Durchbruch in der Behandlung des BRAF-V600-mutierten fortgeschrittenen malignen Melanoms. Für den zweiten BRAF-V600-Inhibitor Dabrafenib (Tafinlar®) erfolgte im September 2013 die europäische Zulassung.
Durch diese Substanzen lassen sich bei BRAF-mutierten Patienten Ansprechraten von 50–60 % erzielen, das OS und das PFS konnten signifikant verlängert werden (Chapman et al. 2011; McArthur et al. 2014). Allerdings traten in der Zulassungsstudie für Vemurafenib bei 19 % der Patienten Plattenepithelkarzinome der Haut oder Keratoakanthome auf (McArthur et al. 2014). Rezidive und ein Progress anderer Malignome oder prämaligner Veränderungen sind auf die relativ schnelle Entstehung von Resistenzen mit Reaktivierung des MAPK-(Synonym: MEK-)Signalübertragungswegs verursacht.
Die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib steigert die Remissionsrate auf etwa 65 %, das PFS auf etwa 11 Monate, gleichzeitig wird das Risiko für kutane Zweitneoplasien deutlich vermindert (Robert et al. 2015). Die Kombination aus BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor hat in drei Phase-III-Studien zu einer signifikanten Verbesserung der Ansprechrate und der Prognose im Vergleich zur Monotherapie mit einem alleinigen BRAF-Inhibitor geführt:
  • COMBI-D-Studie (Dabrafenib plus Trametinib vs. Dabrafenib) (Robert et al. 2015; Long et al. 2017a)
  • COMBI-V-Studie (Dabrafenib plus Trametinib vs. Vemurafenib) (Grob et al. 2015)
  • coBRIM-Studie (Vemurafenib plus Cobimetinib vs Vemurafenib) (Larkin et al. 2014)
Im Mai 2018 wurden die Ergebnisse der Phase-III-Studie COLUMBUS präsentiert. Hierbei zeigte die Kombination des BRAF-Inhibitors Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib eine signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie (14,9 Monate vs. 7,3 Monate; HR 0,54; p < 0,0001 (Dummer et al. 2018a) sowie eine signifikante Verbesserung im OS mit einem medianen OS von 33,6 Monaten in der Kombination vs. 16,9 Monate für Patienten, die mit Vemurafenib als Monotherapie behandelt wurden (HR 0,61; p < 0,0001) (Dummer et al. 2018b). Im Juli 2018 wurde die Zulassung von der FDA und im September 2018 die EU-Zulassung für die Kombination aus Encorafenib (Braftovi®) und Binimetinib (Mektovi®) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-mutiertem Melanom erteilt.
Im April 2017 hat die europäische Regulierungsbehörde die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib um die Indikation der Behandlung von Patienten mit BRAF-V600-positiven fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC erweitert. Im Mai 2018 wurde von der FDA die Kombinationsbehandlung aus Dabrafenib und Trametinib auch zur Behandlung von BRAF-V600E-mutiertem, nicht resezierbarem oder metastasiertem anaplastischem Schilddrüsenkrebs zugelassen.
Die Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib ist auch die erste orale zielgerichtete Kombinationsbehandlung, die im adjuvanten Setting einen signifikanten klinischen Nutzen bei Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger operativer Resektion zeigt. In Studien wurde beobachtet, dass sie das Risiko eines Wiederauftretens oder Todes im Vergleich zu Placebo um 53 % reduziert (Long et al. 2017b). Im Mai 2018 wurde die Kombination für die adjuvante Behandlung des BRAF-V600-mutierten Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion zugelassen.
Weitere Entwicklungen in der Therapie des malignen Melanoms werden erwartet. Aktuell rekrutierende oder in Planung befindliche Studien konzentrieren sich auf Kombinationen aus verschiedenen Therapieansätzen wie BRAF- und MEK-Inhibitoren in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren.

Antikörpertherapie

Die Therapie mit monoklonalen Antikörpern als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie ist bei vielen Tumorentitäten heute Standard. Obwohl bereits in den 1980er-Jahren die antitumorale Aktivität muriner Antikörper im Mausmodell gezeigt wurde, konnte erst in den 1990er-Jahren durch Humanisierung und die hierdurch reduzierte Immunogenität der entscheidende Durchbruch erzielt werden.
Eine Übersicht über die im Handel befindlichen monoklonale Antikörpern in der Hämatologie und Onkologie gibt Tab. 2.
Tab. 2
Im Handel befindliche monoklonale Antikörper in der Hämatologie und Onkologie (ausgenommen Checkpoint-Inhibitoren)
Monoklonaler Antikörper
Handelsname
Zielstruktur
Indikation
Bevacizumab
Avastin
VEGF
KRK, Zervixkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, NCC, Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom, primäres Peritonealkarzinom
Blinatumomab
Blincyto
B-Vorläufer-ALL
Brentuximab vedotin
Adcetris
CD30
Hodgkin-Lymphom, anaplastisches großzelliges Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom
Catumaxomab
Removab
EpCAM
Maligner Aszites aufgrund von EpCAM-positiven Karzinomen
Cetuximab
Erbitux
EGFR
KRK (RAS-Wildtyp), Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich
Daratumumab
Darzalex
CD38
Denosumab
Xgeva
RANKL
Prävention skelettbezogener Komplikationen bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall, Riesenzelltumoren des Knochens
Denosumab
Prolia
RANKL
Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko
Elotuzumab
Empliciti
SLAMF7, CS1
Multiples Myelom
Gemtuzumab Ozogamicin
Mylotarg
CD33
AML
Ibritumomab-Tiuxetan
Zevalin
CD20
Follikuläres Lymphom
Inotuzumab Ozogamicin
Besponsa
CD22
CD22-positive B-Vorläufer-ALL
Obinutuzumab
Gazyvaro
CD20
CLL, follikuläres Lymphom
Ofatumumab
Arzerra
CD20
CLL (seit Februar 2019 vom Markt genommen wegen geringer Nachfrage)
Olaratumab
Lartruvo
PDGFRα
Weichgewebesarkom (seit Mai 2019 Zulassung widerrufen wegen fehlender therapeutischer Wirksamkeit)
Panitumimab
Vectibix
EGFR
KRK (RAS-Wildtyp)
Pertuzumab
Perjeta
HER2/neu Rezeptor
Mammakarzinom
Ramucirumab
Cyramza
VEGF-R2
Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, mKRK, NSCLC
Rituximab
Mabthera
CD20
Follikuläres Lymphom, DLBCL
Trastuzumab
Herceptin
HER2/neu Rezeptor
Mammakarzinom, Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
Trastuzumab Emtansin
Kadcyla
HER2/neu Rezeptor
Mammakarzinom
Trastuzumab Deruxtecan
Enhertu
HER2/neu Rezeptor
Mammakarzinom
ALL, akute lymphatische Leukämie; AML, akute myeloische Leukämie; CLL, chronische lymphatische Leukämie; DLBCL, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom; KRK, kolorektales Karzinom; mKRK, metastasierendes kolorektales Karzinom; NCC, Nierenzellkarzinom; NSCLC, nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Antikörpertherapie hämatologischer Neoplasien

Monoklonale Anti-CD20-Antikörper

Der gegen CD20 gerichtete monoklonale Antikörper Rituximab (Mabthera®) hat eine hohe therapeutische Aktivität sowohl bei indolenten als auch aggressiven Lymphomen, insbesondere in Kombination mit einer Chemotherapie.
Auf der Basis großer prospektiv randomisierter Studien kann für das follikuläre Lymphom die Immunchemotherapie, d. h. die Kombination von Rituximab mit einer Chemotherapie, als Standard angesehen werden (Hiddemann und Cheson 2014). Eine Erhaltung mit Rituximab (alle 8 Wochen 1x375 mg/m2 über 2 Jahre) bei Patienten mit Ansprechen auf eine Erstlinien-Immunchemotherapie führt zu einer signifikanten Verlängerung des PFS, allerdings nicht zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Salles et al. 2011).
In der vor Kurzem vorgestellten, randomisierten Phase-III-Studie GALLIUM führte der glykomodifizierte Typ-II-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie (Bendamustin oder CHOP [Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison] oder CVP [Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison]) und einer anschließenden zweijährigen Erhaltungstherapie gegenüber einer Rituximab-basierten Therapie zu einer Risikoreduktion für Progression oder Tod um 34 % (HR 0,66; p = 0,001) (Marcus et al. 2017), entsprechend einer Verlängerung des medianen PFS um rund die Hälfte – von median 6 Jahren unter Rituximab auf 9 Jahre unter Obinuzutumab. Auch beim OS zeichnete sich ein positiver Trend ab (HR 0,75; 95 %-KI 0,49–1,17; p = 0,210) (Marcus et al. 2017). Basierend auf diesen Ergebnissen ist Obinutuzumab (Gazyvaro®) seit Herbst 2017 für die Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms zugelassen. Damit gehört Obinutuzumab zu den neuen Standards in der Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms.
Obinutuzumab ist seit 2014 auch ein zentraler Baustein für die Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Bei nicht vorbehandelten, komorbiden Patienten führte die Kombination aus Obinutuzumab und Chlorambucil gegenüber einer Therapie mit Rituximab und Chlorambucil zu einer signifikanten Verlängerung des PFS, nicht aber der Gesamtüberlebenszeit; gegenüber Chlorambucil mono verbesserte die Kombination Obinutuzumab und Chlorambucil auch die Gesamtüberlebenszeit (Goede et al. 2014).
Bei körperlich fitten CLL-Patienten mit Fehlen einer klinisch relevanten Komorbidität besteht die Erstlinientherapie der Wahl in der Kombinationstherapie Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) (Hallek et al. 2010). In dieser Kombination (mit Fludarabin und Cyclophosphamid) war Rituximab die erste Substanz bei der CLL, die zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit führte.
Eine Alternative zu FCR kann die Kombination von Bendamustin mit Rituximab (BR) sein, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion und unkontrollierter Autoimmunhämolyse (Fischer et al. 2012). Basierend auf Ergebnissen einer Studie (CLL-10-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe), die BR im randomisierten Vergleich zu FCR in der Erstlinientherapie der CLL untersucht hat, wird BR aufgrund seines günstigeren Toxizitätsprofils gegenüber FCR bei fitten Patienten jenseits des 65. Lebensjahres bevorzugt empfohlen (Eichhorst et al. 2016).
Ofatumumab ist ein Anti-CD20-Antikörper mit einer anderen Epitopbindungsstelle und einer höheren In-vitro-Aktivität als Rituximab. In der Erstlinientherapie von CLL-Patienten mit Kontraindikationen gegen Fludarabin führte die Kombination von Ofatumumab mit Chlorambucil gegenüber einer Chlorambucil-Monotherapie zu einer signifikanten Steigerung der Remissionsrate, der Rate kompletter Remissionen und der progressionsfreien Überlebenszeit (Frustaci et al. 2016). Ofatumumab (Arzerra®) war in der Erstlinientherapie auch zugelassen in Kombination mit Bendamustin für CLL-Patienten, die nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet sind, sowie für die rezidivierte und therapierefraktäre CLL. Im Februar 2019 wurde das Medikament Arzerra® in der EU vom Markt genommen und die Zulassung zurückgezogen. Grund hierfür war die geringe Nachfrage, nachdem alternative Therapien zur Verfügung standen.
Die Erstlinientherapie der Wahl beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) besteht in einer Kombination aus einer Immunchemotherapie mit Rituximab und CHOP (Cunningham et al. 2013). Erstmals seit der Einführung der Chemotherapiekombination CHOP konnte durch Kombination mit Rituximab das OS verbessert werden (Coiffier et al. 2002). Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ist beim DLBCL nicht indiziert, da sie die Behandlungsergebnisse nicht verbessert (Rozental et al. 2019). In der Phase-III-Studie GOYA wurde eine Kombinationstherapie mit Obinutuzumab plus CHOP-Chemotherapie (G-CHOP) verglichen mit Rituximab plus CHOP-Chemotherapie (R-CHOP) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem DLBCL. Der primäre Endpunkt einer Verbesserung des PFS mit G-CHOP im Vergleich zu R-CHOP wurde nicht erreicht. Somit bleibt R-CHOP beim unbehandelten DLBCL im fortgeschrittenen Stadium als Standardtherapie bestehen (Vitolo et al. 2017).

Antikörpertherapie solider Tumoren

Anti-HER2/neu-Antikörper

Als Meilenstein in der Behandlung von Brustkrebs kann die Einführung von Trastuzumab bei HER2/neu-positiven Mammakarzinomen gelten. HER2(„human epidermal growth factor receptor 2“)/neu-Antigen ist ein Transmembranrezeptor für Wachstumsfaktoren. 20–30 % aller Patientinnen mit Mammakarzinom zeigen eine HER2/neu-Überexpression. Trastuzumab (Herceptin®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, dessen Wirksamkeit sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Zytostatika beim metastasierten Mammakarzinom in mehreren Phase-III-Studien belegt werden konnte. Auch in der adjuvanten Situation zeigte Herceptin eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Intervalls und auch des OS (Piccart-Gebhart et al. 2005). Da der HER2/neu-Rezeptor auch auf Myokardiozyten exprimiert wird, ist eine wichtige Nebenwirkung der Therapie die potenzielle Kardiotoxizität.
Pertuzumab ist ein humanisierter Anti-HER2-Antikörper, der an ein anderes Epitop als Trastuzumab bindet. Die Hinzunahme von Pertuzumab zur Kombination Trastuzumab/Docetaxel führte beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms zu einer signifikanten Verlängerung von PFS und OS (Swain et al. 2015). Die adjuvante duale Rezeptorblockade mit Pertuzumab und Trastuzumab führt gegenüber Trastuzumab alleine zur Verbesserung des Endpunkts „invasives krankheitsfreies Überleben“ (von Minckwitz et al. 2017).
Eine Erweiterung des Trastuzumab-Konzepts ist die chemische Verlinkung des Antikörpers mit einer zytotoxisch wirksamen Substanz zu einem sog. Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. In einer randomisierten Phase-III-Studie war Trastuzumab Emtansin (T-DM1) bei vorbehandelten Patientinnen dem Vergleichsarm Lapatinib/Capecitabin überlegen (signifikante Verlängerung der Überlebenszeit um 5,8 Monate) (Verma et al. 2012). Im Februar 2013 erteilte die FDA die Zulassung für T-DM1 (Kadcyla®) zur Behandlung von HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom. Seit Januar 2021 ist mit Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu®) ein weiteres Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für die Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms zugelassen.

Anti-EGFR-Antikörper

Bei Cetuximab (Erbitux®) handelt es sich um einen chimären monoklonalen Antikörper gegen den extrazellulären Teil des EGF-Rezeptors. Eine vergleichsweise hohe Expression zeigen Tumoren im Hals-Nasen-Ohren-Bereich, Kolorektalkarzinome (KRK) sowie nicht kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Monotherapie ist Cetuximab nur beschränkt wirksam. Die Kombination mit Chemotherapie ist wirksamer: Bei Patienten mit metastasierten KRK konnten sowohl in Kombination Irinotecan-haltiger als auch Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie höhere Ansprechraten und eine Verlängerung des PFS als mit alleiniger Chemotherapie erreicht werden (Yazdi et al. 2015).
Zur Behandlung der Kopf-Hals-Tumoren ist Cetuximab als erstes zielgerichtetes Medikament in Ergänzung zur Strahlentherapie oder Chemotherapie zugelassen. Das mediane Überleben wurde von 29 Monate auf 49 Monate verlängert (Bonner et al. 2006).
Als wichtige Nebenwirkungen sind akneiforme Hautveränderungen und Diarrhö zu erwähnen. Die Haut- und Schleimhauttoxizität ist gut durch die hohe EGFR-Expression in diesen Geweben erklärbar. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Ausprägung der Hauttoxizität mit den Therapieergebnissen korreliert.
Panitumumab (Vectibix®) ist ein vollständig humanisierter EGF-inhibierender monoklonaler Antikörper. Die Zulassung ist vorhanden zur Behandlung in der Erstlinientherapie in Kombination mit Irinotecan und 5-Fluorouracil (FOLFIRI) oder Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (FOLFOX) sowie in der Zweitlinientherapie in Kombination mit Irinotecan und 5-Fluorouracil nach Versagen von Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab (Hocking und Price 2014).
Das Ansprechen auf die Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab ist abhängig von Mutationen in den RAS-Genen sowie vom Sitz des Primärtumors. Die intakte Signalübertragung über die RAS-Moleküle ist Voraussetzung für die Wirksamkeit der Anti-EGFR-Antikörper, d. h. Patienten mit einer Mutation im RAS-Gen sollten nicht mit einem Anti-EGFR-Antikörper behandelt werden. Neuere Daten zeigten zudem, dass Patienten mit Tumorsitz im rechten Hemikolon trotz RAS-Wildtyp keinen Nutzen von der Gabe eines Anti-EGFR-Antikörpers hinsichtlich PFS und OS aufwiesen. Demgegenüber fand sich für Patienten mit linkshemikolischem Primärtumor ein deutlicher Nutzen durch die Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern gegenüber dem Kontrollarm mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab (Stintzing 2018).

Anti-VEGF-Antikörper

Bei Bevacizumab (Avastin®) handelt es sich um einen rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörper, der VEGF, ein wichtiger Faktor in der Tumorangiogenese, neutralisiert. Dies führt zur Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen. Zahlreiche Phase-III-Studien zeigten beim metastasierten KRK, dass Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie zu verbesserten Ansprechraten und teilweise einem verlängerten krankheitsfreien Überleben führte (Hurwitz et al. 2004; Botrel et al. 2016). Der Einsatz von Bevacizumab wurde zudem u. a. beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom im metastasierten Stadium, beim Nierenzellkarzinom und Mammakarzinom geprüft. Bevacizumab scheint zudem auch bei seltenen und bis anhin nur schwierig zu therapierenden Tumoren wie bei Glioblastom wirksam zu sein (Vredenburgh et al. 2007).
Als häufigste Nebenwirkungen werden eine arterielle Hypertonie, eine Proteinurie, eine vermehrte Blutungsneigung sowie Wundheilungsstörungen und thromboembolische Ereignisse beschrieben.
Ramucirumab (Cyramza®) ist ein humaner IgG1-Antikörper, der spezifisch an VEGFR2 bindet und zugelassen ist für die Zweitlinientherapie bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Bei Patienten mit metastasierten KRK führte die Hinzunahme von Ramucirumab nach einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie in Kombination mit Irinotecan und 5-Fluorouracil zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des OS von 11,7 Monate auf 13,3 Monate (HR 0,84) (Wilke et al. 2014). Ramucirumab ist für die Rezidivsituation des KRK in dieser Kombination, aber auch in der Monotherapie (Fuchs et al. 2014) von der FDA zugelassen.
Aflibercept (Zaltrap®) ist ein rekombinant hergestelltes, antiangiogenetisch wirksames Fusionsprotein und wirkt als Inhibitor des VEGF A (VEGF-Trap, „VEGF-Fänger“) und bindet zusätzlich den Plazentawachstumsfaktor (PGF). In der Zulassungsstudie wurden bei Patienten, die zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Therapie behandelt wurden, durch die Zugabe von Aflibercept zu FOLFIRI die progressionsfreie Überlebenszeit, die Ansprechrate sowie das Gesamtüberlegen signifikant verlängert (Van Cutsem et al. 2012). Die Nebenwirkungen entsprechen denen antiangiogen wirksamer Substanzen wie Hypertonie, Blutungen, arterielle und venöse Thrombembolien sowie Proteinurie.

Bispezifische Antikörper

Bispezifische Antikörper, auch als Hybrid-Antikörper bezeichnet, sind Immunkonjugate, die aus Bestandteilen von zwei unterschiedlichen monoklonalen Antikörpern aufgebaut sind. 2009 wurde der erste in Hybridomtechnik hergestellte bispezifische Antikörper für die Anwendung beim Menschen zugelassen, und zwar Catumaxomab (Removab®) für die Behandlung der bösartigen Bauchwassersucht (Heiss et al. 2010).
In der EU zugelassen ist seit November 2015 Blinatumomab (Blincyto®), ein Antikörper, der gegen CD3 und CD19 gerichtet ist und bei Patienten in späten Phasen des Non-Hodgkin-Lymphoms (Goebeler et al. 2016) und bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie der B-Zell-Reihe (B-ALL) (Topp et al. 2015) eingesetzt wird. Seit Juni 2022 ist der bispezifische Antikörper Mosunetuzumab unter dem Handelsnamen Lunsumio® zugelassen. Er bindet an das CD20 Antigen auf B-Lymphozyten und das CD3 Antigen auf T-Zellen und wird zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphoms eingesetzt. Die bispezifischen CD20/CD3 Antikörper Epcoritamab und Glofitamab zeigten in klinischen Studien bei refraktären und rezidivierten Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymhomen ebenfalls vielversprechende Effektivitätsdaten. Studien von bispezifischen Antikörpern in Kombination mit anderen lymphomspezifischen Therapien in früherer Therapielinie sind bereits initiiert.
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