Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 01.12.2022

Therapie von Infektionen bei Tumorpatienten

Verfasst von: Martin Schmidt-Hieber, Daniel Teschner, Maximilian Desole, Hartmut Link, Georg Maschmeyer und Enrico Schalk

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und werden in Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin“, FUO) sowie klinisch bzw. mikrobiologisch dokumentierte Infektionen eingeteilt. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten und einen komplizierten Verlauf von Infektionen ist die Neutropenie. Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <0,5 × 10⁹/l für ≥8 Tage) und Fieber sollen empirisch ein Pseudomonas-aktives β-Lactam-Antibiotikum (z. B. Piperacillin/Tazobactam oder Ceftazidim) erhalten. Eine Kombination mit einem Glykopeptid (z. B. Vancomycin) oder einem Aminoglykosid (z. B. Tobramycin) sollte in der klinischen Routine nicht erfolgen. Aktuelle Leitlinien empfehlen bei klinischer Stabilität auch bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie und persistierendem Fieber nach 72–96 Stunden die primäre empirische Antibiotikatherapie fortzusetzen. Weiterhin ist es bei klinisch stabilen Patienten mit febriler Neutropenie und anhaltendem Fieber gerechtfertigt, ein Schimmelpilz-wirksames Antimykotikum (z. B. liposomales Amphotericin B) erst einzusetzen, wenn sich klinisch, serologisch (z. B. Nachweis von Galactomannan oder 1➔3-β-D-Glucan im Serum) oder bildgebend Hinweise für das Vorliegen einer invasiven Pilzinfektion zeigen (präemptiver Therapieansatz). Als wichtiger Hinweis für das Vorliegen einer pulmonalen Aspergillose gilt hierbei das Halo-Zeichen in der Thorax-Computertomografie. Bei Patienten mit drohender oder manifester klinischer Instabilität sollte ein frühzeitiger Einsatz eines Schimmelpilz-wirksamen Antimykotikums immer in Erwägung gezogen werden, d. h. auch wenn sich keine Hinweise für das Vorliegen einer invasiven Pilzinfektion ergeben (empirischer Therapieansatz). Neben FUO treten klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen unabhängig vom Vorliegen einer Neutropenie bei Tumorpatienten häufig auf. Blutstrominfektionen, Infektionen des Respirationstrakts und die Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö gehören hierbei zu den häufigsten Formen.

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Einleitung
Definitionen und Epidemiologie
Risikostratifizierung bei Patienten mit FN
Grundlagen der Diagnostik und der antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien
Antimikrobielle Therapie der FN
Dokumentierte Infektionen
Schlussfolgerungen und Ausblick

Einleitung

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und tragen weiterhin wesentlich zu Morbidität und Sterblichkeit bei. Einer der bedeutendsten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen ist die Neutropenie, die sowohl infolge der Grunderkrankung wie z. B. bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder akuten Leukämien als auch der antineoplastischen Therapie auftreten kann (Flowers et al. 2013; Schmidt-Hieber et al. 2019a).

Obgleich Fieber eines der häufigsten Symptome bei Tumorpatienten mit Infektionen darstellt, können schwere, teils lebensbedrohliche Infektionen auch ohne Fieber auftreten. Bei Patienten mit neutropenischer Sepsis und manifestem oder drohendem septischem Schock kann durch Medikamente, wie z. B. Metamizol oder Glukokortikoide, die Infektion durch das Fehlen von Fieber maskiert sein. Insbesondere im Rahmen eines ambulanten Behandlungssettings mit typischerweise kurzen Arzt-Patienten-Kontaktzeiten ist ein regelmäßiges, sorgfältiges Infektionsassessment bei Risikopatienten obligat, um klinisch wenig prominente Infektionen nicht zu übersehen.

Lokal begrenzte, aber auch andere klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen gehen ebenso häufig nicht mit Fieber einher. Afebrile Infektionen können z. B. bei einer Cytomegalievirus-(CMV-)Virämie (CMV-Infektion/Reaktivierung) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT), bei einer Clostridioides- (ehemals Clostridium-) difficile-assoziierten Diarrhö (CDAD) sowie bei schweren Weichteilinfektionen beobachtet werden. Hierbei können zunächst lokal begrenzte Infektionen Ursache für eine schwere Sepsis darstellen.

Die rasche Einleitung einer adäquaten Diagnostik und empirischen antimikrobiellen Therapie ist bei Patienten mit febriler Neutropenie (FN) entscheidend, um die Sterblichkeit dieser Patienten zu senken. In den letzten Jahren wurde bei Tumorpatienten eine zunehmende Ausbreitung von Kolonisationen und Infektionen durch multiresistente („multidrug resistant“, MDR) Erreger festgestellt. Diese Beobachtung ist auch durch den vielfältigen Einsatz von antimikrobiellen Substanzen bedingt, u. a. in der Viehzucht und in der Landwirtschaft (Goossens et al. 2005; Bossaer et al. 2010). Daneben sind antimikrobielle Wirkstoffe häufig teuer, mit wesentlichen Nebenwirkungen assoziiert (z. B. Nephro-, Hämatotoxizität) und weisen verschiedene Arzneimittelinteraktionen auf. Deshalb ist eine rationale Verwendung von antimikrobiellen Wirkstoffen nach den Grundsätzen des „Antibiotic Stewardship“ (ABS) auch bei Tumorpatienten dringend erforderlich. Hierzu gehören z. B.:

die Vermeidung von unnötigen antimikrobiellen Kombinationstherapien
eine zeitgerechte Beendigung einer antimikrobiellen Therapie
Deeskalationsstrategien,
Antibiotikaprophylaxe nur bei klarer und leitlinengerechter Indikation

Der rationale Einsatz von antimikrobiellen Wirkstoffen nach den Grundsätzen von Antibiotic Stewardship ist entscheidend, um die Entwicklung und die Verbreitung von Resistenzen zu vermeiden.

Das vorliegende Kapitel gibt einen Überblick über die Therapie von relevanten Infektionen bei Tumorpatienten. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf der risikoadaptierten Therapie der FN, den häufigsten dokumentierten Infektionen sowie dem rationalen Einsatz von antimikrobiellen Wirkstoffen. Die Diagnostik von Infektionen wird, ebenso wie die antimikrobielle Prophylaxe und der Einsatz von Wachstumsfaktoren, nur in Grundzügen für einige Infektionsarten dargestellt (vgl. Kap. „Infektionsdiagnostik: Bakterien, Pilze, Viren und Parasiten“).

Definitionen und Epidemiologie

Verschiedene Begriffe zu Infektionen und zur antimikrobiellen Therapie bei Tumorpatienten sind in Tab. 1 definiert.

Tab. 1

Definitionen und Therapiekonzepte bei Tumorpatienten mit Infektionen. (Modifiziert nach Heinz et al. 2017; Schmidt-Hieber et al. 2019a)

Begriff	Definition
Neutropenie • Hochrisiko-Neutropenie • Standardrisiko-Neutropenie	ANZ <0,5 × 10⁹/l oder <1,0 × 10⁹/l mit einem zu erwartenden Abfall auf <0,5 × 10⁹/l innerhalb der nächsten 2 Tage • Erwartete Neutropeniedauer für ≥8 Tage • Erwartete Neutropeniedauer für ≤7 Tage
FN	Neutropenie mit einer Körpertemperatur von einmal ≥38,3 °C oder von ≥38,0 °C andauernd über ≥1 Stunde oder mindestens 2-mal ≥38,0 °C innerhalb 12 Stunden
FUO	Erregerdiagnostik negativ und keine klinischen/radiologischen Infektionszeichen
Klinisch dokumentierte Infektion	Klinische/radiologische Infektionszeichen (z. B. Pneumonie) ohne Nachweis eines Erregers
Mikrobiologisch dokumentierte Infektion	Erregernachweis (z. B. mittels Kultur oder PCR) mit Infektionszeichen/Ausschluss Kolonisation
Deeskalation, antimikrobielle Therapie	Antimikrobielle Wirkstoffe werden beendet oder in ihrer Anzahl reduziert/in ihrem Spektrum verschmälert (aufgrund mikrobiologischer und/oder klinischer Befunde)
Beendigung, antimikrobielle Therapie	Antimikrobielle Wirkstoffe werden beendet (aufgrund mikrobiologischer und/oder klinischer Befunde)
Empirische antimikrobielle Therapie	Antimikrobielle Therapie von FUO
Präemptive antimikrobielle Therapie	Diagnostikgesteuerte („diagnostic-driven“) antimikrobielle Therapie: diagnostische Verfahren zeigen indirekte Hinweise für einen bestimmten Erreger, ohne dass dieser direkt identifiziert wurde (z. B. Nachweis eines Halo-Zeichens im Thorax-CT als Hinweis für pulmonale Aspergillose)
Zielgerichtete antimikrobielle Therapie	Antimikrobielle Therapie einer mikrobiologisch dokumentierten Infektion (z. B. Nachweis von Candida spp. in der Blutkultur)

ANZ, absolute Neutrophilenzahl; CT, Computertomografie; FN, febrile Neutropenie; FUO, „Fever of unknown origin“; PCR, Polymerase-Kettenreaktion („polymerase chain reaction“)

Patienten mit akuter Leukämie oder Empfänger einer HSZT weisen ein sehr hohes Risiko (>80 %) für Infektionen auf. Infektionen stellen bei diesen Patienten in >70 % der Fälle Ursache eines Versterbens während der Therapie und einen der häufigsten Gründe für eine intensivmedizinische Behandlung dar (Flowers et al. 2013; Jackson et al. 2014). Demgegenüber zeigen Patienten mit soliden Tumoren häufig ein niedriges (<10 %) oder moderates FN-Risiko (10–20 %) (Flowers et al. 2013). Auch der Einsatz neuerer, meist zielgerichteter antineoplastischer Therapien (z. B. Tyrosinkinase- oder Immuncheckpoint-Inhibitoren) kann mit einem signifikanten Infektionsrisiko vergesellschaftet sein. Allerdings können, u. a. aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung, für viele dieser Wirkstoffe nur eingeschränkte Aussagen über Inzidenz sowie das Vorkommen spezifischer Infektionsarten bzw. Erreger getroffen werden (Reinwald et al. 2018; Maschmeyer et al. 2019). Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin“, FUO) liegt bei etwa 40–50 % der Patienten mit akuter Leukämie und Infektion vor. Demgegenüber sind klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen bei diesen Patienten seltener (jeweils 25–30 %) (Link et al. 1994). Blutstrominfektionen (BSI; 15–20 %) und Pneumonien (30–40 %) gehören zu den häufigsten dokumentierten Infektionsformen bei Tumorpatienten (Rolston 2015).

Risikostratifizierung bei Patienten mit FN

Die Inzidenz und Schwere von Infektionen wird wesentlich von der Tiefe und der Dauer der Neutropenie bestimmt (Crawford et al. 2004; Li et al. 2016). Die Zeitspanne mit Neutrophilen unter 0,5 × 10⁹/l und somit dem Tiefpunkt der Werte (Nadir) liegt meistens zwischen dem 8. und 16. Tag nach Chemotherapie (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor) (Crawford et al. 1991). Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten infektiöser Komplikationen ist am höchsten im ersten Therapiezyklus. Patienten, die bereits im ersten Zyklus Infektionen aufweisen, haben jedoch auch in den nachfolgenden Therapiezyklen ein erhöhtes Infektionsrisiko (Cullen et al. 2007).

Patienten mit akuter Leukämie oder Empfänger einer HSZT entwickeln häufig eine Neutropenie mit hohem Risiko für das Auftreten von Infektionen (Hochrisiko-Neutropenie). Patienten mit malignen Lymphomen oder soliden Tumoren zeigen demgegenüber meist eine Standardrisiko-Neutropenie (Flowers et al. 2013; Schmidt-Hieber et al. 2019a). Neben der Tiefe und der Dauer der Neutropenie wird der Verlauf von Infektionen bei Tumorpatienten wesentlich von patienteneigenen Risikofaktoren sowie den Vitalparametern zu Beginn der Infektion bestimmt. Wesentliche dieser Faktoren sind im „Multinational Association of Supportive Care in Cancer“-(MASCC-)Score zusammengefasst (Tab. 2) (Klastersky et al. 2000).

Tab. 2

Risikostratifizierung von Patienten mit FN nach dem MASCC-Score. (Modifiziert nach Klastersky et al. 2000)

Charakteristikum	Wichtung
FN-Symptomatik¹: keine oder gering	5
Keine Hypotension (systolischer Blutdruck >90 mmHg)	5
Keine COPD	4
Keine vorausgegangene invasive Pilzinfektion	4
Keine Dehydratation mit der Notwendigkeit der parenteralen Flüssigkeitssubstitution	3
FN-Symptomatik¹: moderat	3
Ambulanter Patient	3
Alter: <60 Jahre	2

COPD, chronische obstruktive Lungenerkrankung („chronic obstructive pulmonary disease“); FN, febrile Neutropenie; MASCC, „Multinational Association of Supportive Care in Cancer“;

Ein MASCC-Score ≥21 zeigt Patienten mit Standardrisiko an, wobei der maximal erreichbare Score 26 beträgt

¹ Keine oder geringe Symptome = 5, moderate Symptome = 3, schwere Symptome oder moribund = 0

Patienten mit einem MASCC-Score ≥21 weisen ein niedriges Risiko (d. h. Standardrisiko) für Komplikationen von Infektionen auf, wobei der positiv prädiktive Wert 91 %, die Spezifität 68 % und die Sensitivität 71 % beträgt (Klastersky et al. 2000). Patienten mit einem MASCC-Score ≤20 haben auch bei Vorliegen einer Standardrisiko-Neutropenie ein erhöhtes Risiko für Komplikationen im Rahmen einer Infektion und sollten deshalb als Hochrisiko-Patienten betrachtet werden.

Grundlagen der Diagnostik und der antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien

Eine adäquate Diagnostik ist bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien mit bestätigter oder vermuteter Infektion unerlässlich (vgl. Kap. „Infektionsdiagnostik: Bakterien, Pilze, Viren und Parasiten“). Hierbei stellt die Abnahme von Blutkulturen vor Einleitung der antimikrobiellen Therapie weiterhin den Goldstandard bei Patienten mit FN dar (Heinz et al. 2017; Kochanek et al. 2019).

Die Entnahme von Blutkulturen besitzt bei Patienten mit febriler Neutropenie einen hohen diagnostischen Stellenwert.

Die weitere Diagnostik sollte sich nach der Klinik richten. Hierzu gehören beispielsweise:

die Durchführung einer Niedrigdosis-Computertomografie (CT) des Thorax bei respiratorischen Symptomen oder fehlender Entfieberung (Maschmeyer et al. 2015)
die Stuhldiagnostik bei Patienten mit Diarrhöen (Schmidt-Hieber et al. 2018a) oder
eine Bildgebung des Zentralen Nervensystems (ZNS) und Liquoruntersuchung bei Patienten mit neurologischen Symptomen (Schmidt-Hieber et al. 2016).

Die Röntgen-Thorax-Untersuchung besitzt im Vergleich zur CT-Diagnostik eine deutlich geringere Sensitivität und sollte deshalb bei Tumorpatienten mit Fieber in der Regel nicht durchgeführt werden (Patsios et al. 2010; Gerritsen et al. 2017).

In der Diagnostik von Lungeninfiltraten sollte bei Tumorpatienten primär eine Niedrigdosis-Computertomografie des Thorax durchgeführt werden. Die konventionelle Röntgen-Thorax-Untersuchung spielt hier keine Rolle mehr.

Patienten mit FN und persistierendem Fieber sollten zudem engmaschig klinisch untersucht werden, um eine dokumentierte Infektion (z. B. Abszess) nicht zu übersehen.

Entscheidend ist, dass die Diagnostik die Einleitung einer adäquaten antimikrobiellen Therapie nicht verzögert. Bei einer (neutropenischen) Sepsis sollte eine geeignete antimikrobielle Therapie innerhalb von einer Stunde eingeleitet werden, da eine verspätete antiinfektive Therapie mit einer erhöhten Letalität einhergeht (Kumar et al. 2006).

Prinzipiell kann ein empirischer von einem präemptiven und einem zielgerichteten antimikrobiellen Therapieansatz abgegrenzt werden.

Unter einer präemptiven Therapie versteht man eine Therapie, bei der ein bestimmter Erreger nicht direkt nachgewiesen wird, jedoch aufgrund klinischer, serologischer oder bildgebender Befunde als ursächlich für eine bestimmte Infektion angenommen wird (Tab. 1). Ein typisches Beispiel hierfür ist das Halo-Zeichen im Thorax-CT als indirekter Hinweis für das Vorliegen einer invasiven pulmonalen Aspergillose (Maschmeyer et al. 2015). Andere Beispiele für eine präemptive (kalkulierte) antimikrobielle Therapie sind Infektionen von ZNS, Gallenwegen, Peritoneum und Harnwegen die häufig eine unverzügliche Behandlung erfordern, ohne dass die Krankheitserreger bekannt sind. Auch wird eine Therapie bei Vorliegen einer asymptomatischen CMV-Virämie (d. h. CMV-Nachweis im Blut ohne CMV-Organerkrankung) als präemptiv bezeichnet.

Die antimikrobielle Therapie erfolgt bei Tumorpatienten mit Infektionen risikoadaptiert. Neben der Neutropenie sind die Grunderkrankung und die antineoplastische Therapie (insb. eine vorausgegangene HSZT), klinische Stabilität, vorausgegangene Infektionen, eine antimikrobielle Prophylaxe sowie Kolonisationen durch MDR-Erreger wichtige Faktoren, die bei der Auswahl der antimikrobiellen Therapie eine Rolle spielen. Des Weiteren wird die antimikrobielle Therapie durch die lokale mikrobielle Epidemiologie, Komorbidität, Toxizitätsprofil der Antiinfektiva sowie das Resistenzspektrum eines möglicherweise identifizierten Erregers bestimmt.

Bei Patienten mit FN werden 2 Ansätze der antimikrobiellen Therapie unterschieden:

die Deeskalations- und
die Eskalationsstrategie (Averbuch et al. 2013).

Bei klinisch instabilen Patienten oder Patienten mit bekannter Kolonisation durch MDR-Erreger wird meist die Deeskalationsstrategie verfolgt, d. h., es wird mit einer breiten antimikrobiellen Therapie begonnen. Bei klinisch stabilen Patienten ohne Risikofaktoren wird häufig die Eskalationsstrategie bevorzugt, d. h., empirisch wird z. B. eine Piperacillin/Tazobactam-Monotherapie eingeleitet und diese dann ggf. bei klinischer Instabilität eskaliert (z. B. auf ein Pseudomonas-wirksames Carbapenem).

Neben der medikamentösen antimikrobiellen Therapie können auch nicht-medikamentöse Therapieverfahren bei Infektionen indiziert sein. Hierzu gehört z. B.:

die Substitution von Immunglobulinen (Ig), bei IgG-Mangel und rezidivierenden Infektionen (Link et al. 2022)
die Gabe von Wachstumsfaktoren und
chirurgische Therapiemaßnahmen (z. B. Abszessdrainage oder neurochirurgische Interventionen bei zerebraler Aspergillose) (Schwartz et al. 2005).

Tumorpatienten mit Sepsis sollten intensivmedizinische Therapiemaßnahmen nicht prinzipiell vorenthalten werden. Neben Patientenpräferenz sind z. B. Alter, Prognose und Remissionsstatus der Grunderkrankung in den Entscheidungsprozess über mögliche intensivmedizinische Maßnahmen (z. B. maschinelle Beatmung) einzubeziehen (Kiehl et al. 2018; Kochanek et al. 2019).

Antimikrobielle Therapie der FN

Primäre empirische antimikrobielle Therapie

Die primäre empirische antimikrobielle Therapie muss bei der Hochrisiko-FN aus einem Pseudomonas-aktiven β-Lactam-Antibiotikum wie Piperacillin/Tazobactam, Ceftazidim oder Cefepim bestehen (Tab. 3).

Tab. 3

Antimikrobielle Wirkstoffe zur empirischen antimikrobiellen Therapie. (Modifiziert nach Heinz et al. 2017; Schmidt-Hieber et al. 2019a)

Hochrisiko-FN	Standardrisiko-FN¹
Antibakteriell • Piperacillin/Tazobactam • Cefepim • Imipenem/Cilastatin • Meropenem • Ceftazidim	Antibakteriell Orale ambulante Therapie² • Amoxicillin/Clavulansäure plus Ciprofloxacin • Clindamycin plus Ciprofloxacin • Moxifloxacin Intravenöse Therapie • Ceftriaxon plus Gentamicin • Ceftazidim • Cefepim • Piperacillin/Tazobactam • Imipenem/Cilastatin oder Meropenem (Zweitlinie)
Antimykotisch • Liposomales Amphotericin B • Caspofungin • Voriconazol (zweite Wahl, zur empirischen Therapie nicht zugelassen)

FN, febrile Neutropenie; MASCC, „Multinational Association of Supportive Care in Cancer“

¹ Empirische antimykotische Therapie meist nicht erforderlich

² Voraussetzungen: FN-Dauer ≤7 Tage, MASCC-Score ≥21 und andere Kriterien wie z. B. hohe Compliance, kurze Entfernung zum nächsten Krankenhaus, keine zentralnervösen Störungen, keine vorausgegangene Fluorchinolon-Prophylaxe, keine wesentlichen Organfunktionsstörungen

Imipenem/Cilastatin zeigte in einer Netzwerkmetaanalyse zur empirischen Therapie der FN eine Überlegenheit im Vergleich zu anderen Pseudomonas-aktiven β-Lactam-Antibiotika (Horita et al. 2017).

Im Gegensatz hierzu zeigte eine andere Metaanalyse eine reduzierte Sterblichkeit sowie geringere Inzidenz von CDAD bei Patienten mit FN, die empirisch mit Piperacillin/Tazobactam behandelt wurden, gegenüber Patienten, die ein Carbapenem oder Cefepim erhielten (Paul et al. 2010). Diese Diskrepanz könnte darauf zurückzuführen sein, dass die erstgenannte, neuere Metaanalyse mehr Patienten mit MDR-Erregern umfasst (Averbuch et al. 2018).

Cefepim wird in der Therapie der Hochrisiko-FN in Deutschland selten eingesetzt. Dies mag damit zusammenhängen, dass die Verwendung von Cefepim zur Therapie der FN in einer Metanalyse eine erhöhte Sterblichkeit aufwies, was in einer vorübergehenden Warnung durch die US-Arzneimittelbehörde resultierte (Yahav et al. 2007; Kalil 2011). Nachfolgende Analysen konnten dies jedoch nicht bestätigen, sodass Cefepim von verschiedenen Fachgesellschaften weiterhin als sichere Alternative zur empirischen Therapie der Hochrisiko-FN betrachtet wird (Freifeld et al. 2011; Heinz et al. 2017; Taplitz et al. 2018).

Patienten mit Standardrisiko-FN können prinzipiell ambulant mit einer oralen Antibiotikatherapie behandelt werden, wenn weitere Kriterien erfüllt sind (Tab. 3) (Rivas-Ruiz et al. 2011; Taplitz et al. 2018). Hierzu gehört z. B.:

ein MASCC-Score ≥21
das Fehlen von relevanter Komorbidität
keine vorausgegangene Fluorchinolon-Prophylaxe
ein hohes Maß an Compliance sowie
die zeitnahe Erreichbarkeit eines Krankenhauses (Flowers et al. 2013; Heinz et al. 2017).

Auch bei Patienten mit Standardrisiko-FN ist vor Einleitung einer empirischen Antibiotikatherapie (meist intravenös) eine adäquate Diagnostik essenziell (einschließlich der Entnahme von Blutkulturen). Zudem müssen diese Patienten über einen angemessenen Zeitraum (z. B. 4 Stunden) überwacht werden, bevor diese Therapie ambulant fortgesetzt wird (Taplitz et al. 2018). Im klinischen Alltag sind jedoch häufig nicht alle Kriterien für eine orale ambulante Antibiotikatherapie erfüllt, sodass Patienten mit Standardrisiko-FN häufig stationär aufgenommen werden und eine intravenöse empirische Antibiotikatherapie nach einem der genannten Schemata erhalten (Tab. 3). Jedoch sollte auch bei primär stationär aufgenommen Patienten mit FN eine zeitnahe Entlassung geprüft werden, da sich dieses Vorgehen als sicher und kosteneffektiv erwiesen hat (Teh et al. 2018; Carmona-Bayonas et al. 2019).

Patienten mit FN und Kolonisation durch MDR-Erreger

Patienten mit bekannter Kolonisation durch Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sollten primär additiv ein Glykopeptid-Antibiotikum (z. B. Vancomycin) erhalten (Abb. 1). Alternative antimikrobielle Substanzen (z. B. Linezolid) sollten jedoch bei Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz oder vermuteter bzw. bestätigter minimaler Hemmkonzentration >2 mg/l des MRSA für Vancomycin erwogen werden.

Kolonisationen oder Infektionen durch Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) traten in einigen Untersuchungen in ≥40 % von Tumorpatienten auf (Gustinetti und Mikulska 2016). Im Rahmen von Ausbrüchen kann die Häufigkeit von Patienten mit VRE-Kolonisation noch deutlich höher liegen (Schmidt-Hieber et al. 2007; Valdezate et al. 2012). Die Häufigkeit von Vancomycin-Resistenz bei Enterokokken weist zudem eine deutliche regionale Variabilität auf. Hierbei sind in der Mehrzahl europäischer Zentren <5 % aller Enterokokken-Stämme Vancomycin-resistent, während dies auf 30–40 % der Stämme in den USA zutrifft (O’Driscoll und Crank 2015; Mendes et al. 2016). VRE-Kolonisationen waren in einigen Studien mit einer erhöhten Inzidenz von Blutstrominfektion durch Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE-BSI) sowie einem reduzierten Gesamtüberleben vergesellschaftet (Zirakzadeh et al. 2008). In anderen Untersuchungen zeigte sich auch bei VRE-Kolonisationen selten BSI durch diesen Erreger. Zudem hatte die verzögerte Einleitung einer gegen VRE gerichteten antimikrobiellen Therapie keinen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben (Cho et al. 2013). Eine retrospektive Untersuchung zeigte weiterhin, dass eine empirische Antibiotikatherapie mit Linezolid den Infektionsverlauf von VRE-kolonisierten Patienten nicht verbessert (Lisboa et al. 2015). Deshalb wird auch bei VRE-kolonisierten Patienten mit FN eine Monotherapie mit einem Pseudomonas-aktiven β-Lactam-Antibiotikum empfohlen (Abb. 1) (Heinz et al. 2017).

Die European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) sowie die Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie (AGIHO) der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) empfehlen bei Patienten mit FN und bekannter Kolonisation durch „extended-spectrum β-Lactamase“-(ESBL-)produzierende Erreger primär ein Carbapenem zur empirischen Therapie einzusetzen (Averbuch et al. 2013; Heinz et al. 2017).

Antibiotikakombinationen zur antimikrobiellen Therapie der FN

Zahlreiche klinische Studien zeigten keinen signifikanten Vorteil einer antimikrobiellen Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Monotherapie (Cometta et al. 2003; Vardakas et al. 2005; Robinson et al. 2016).

Eine Monotherapie mit einem Pseudomonas-aktiven β-Lactam-Antibiotika (z. B. Piperacillin/Tazobactam) ist der Standard in der Therapie der febrilen Neutropenie.

Eine italienische multizentrische Studie, die Piperacillin/Tazobactam in Kombination mit Tigecyclin in der Therapie der Hochrisiko-FN untersuchte, zeigte eine höhere Erfolgsrate für die Antibiotikakombination (Bucaneve et al. 2014). Dies traf sowohl für FUO als auch für klinisch bzw. mikrobiologisch dokumentierte Infektionen zu. Die Sterblichkeitsrate unterschied sich jedoch nicht zwischen beiden Therapiearmen. Auf dieser Grundlage empfehlen Leitlinien, eine Piperacillin/Tazobactam-Tigecyclin-Kombination zur empirischen Therapie der FN nur in ausgewählten Situationen, wie z. B. in Zentren mit einer hohen Inzidenz von MDR-Erregern, einzusetzen (Heinz et al. 2017).

Eine primäre antibiotische Kombinationstherapie sollte ebenfalls bei Patienten mit septischem Schock, z. B. bei neutropenischer Sepsis, erwogen werden (Kumar et al. 2010). Hierbei könnten Patienten mit Verdacht auf einen Gram-negativen Erreger (z. B. Patienten mit abdominellem Infektionsfokus) von einer Kombination aus einem β-Lactam-Antibiotikum und einem Aminoglykosid profitieren.

Bei Patienten mit Verdacht auf das Vorliegen einer Sepsis durch einen Gram-positiven Erreger (z. B. bei einer zentralvenösen Katheter-[ZVK-] bedingten Infektion) sollte der Einsatz eines β-Lactam-Antibiotikums zusammen mit einem Glykopeptid in Betracht gezogen werden (Schmidt-Hieber et al. 2019a).

Grundsätzlich sollte bei allen Patienten, die mit einer antimikrobiellen Kombinationstherapie behandelt werden, zeitnah eine Deeskalation der Therapie angestrebt werden. Dies kann beispielsweise geschehen, wenn Kulturen einen befürchteten Erreger wie MRSA oder ESBL-produzierende Erreger nicht nachweisen oder wenn ein spezieller Erreger, wie Methicillin-sensible S. aureus, isoliert wird, der mit einer weniger breit ausgerichteten Therapie gut behandelbar ist.

Antibiotikatherapie bei Patienten mit FN und persistierendem Fieber

In der Vergangenheit wurden Patienten mit FN und persistierendem Fieber unter einem Breitspektrumantibiotikum nach 72–96 Stunden meist auf eine antimikrobielle Therapie mit breiterem Wirkspektrum umgestellt (z. B. von Piperacillin/Tazobactam auf ein Carbapenem oder Hinzunahme von Vancomycin).

In einer prospektiven, doppelblinden, randomisierten Studie erhielten Patienten mit FN und persistierendem Fieber nach 72–96 Stunden unter einer Antibiotika-Monotherapie mit einem Pseudomonas-aktiven β-Lactam-Antibiotikum zusätzlich Vancomycin oder Placebo (Cometta et al. 2003). Die Zeit bis zur Entfieberung und die Gesamtsterblichkeit unterschieden sich nicht zwischen beiden Therapiearmen. Verschiedene Leitlinien (z. B. der Infectious Diseases Society of America [IDSA], der ECIL und der AGIHO/DGHO) empfehlen deshalb eine Fortführung der primären empirischen antimikrobiellen Therapie, sofern der Patient klinisch stabil ist (Abb. 2) (Freifeld et al. 2011; Averbuch et al. 2013; Heinz et al. 2017).

Bei klinisch stabilen Patienten mit persistierendem Fieber nach 72–96 Stunden sollte die empirische antimikrobielle Therapie in der Regel nicht umgestellt werden und eine diagnostische Reevaluation erfolgen.

Dauer der Antibiotikatherapie

Es liegen nur sehr wenige aussagekräftige Studien zur optimalen Dauer der antimikrobiellen Therapie bei Tumorpatienten mit FN vor (Stern et al. 2019). Eine Phase-IV-Studie (How-Long) verglich zwei Gruppen von Patienten mit Tumorerkrankung und FN (FUO oder klinisch dokumentierte Infektion) (Aguilar-Guisado et al. 2017). Patienten in der experimentellen Gruppe wurden so lange empirisch antimikrobiell behandelt, bis mindestens 72 Stunden Fieberfreiheit bestand, etwaige klinische Infektionszeichen nicht mehr nachweisbar waren und sich die Patienten klinisch erholt hatten. Bei Patienten der Standardgruppe wurde die empirische Antibiotikatherapie erst dann beendigt, wenn zusätzlich eine neutrophile Rekonstitution vorlag, d. h. die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) ≥0,5 10⁹/l betrug. Die empirische Therapie bestand aus einem Pseudomonas-aktiven β-Lactam-Antibiotikum, das ggf. nach lokalem Standard auch im Rahmen einer antimikrobiellen Kombinationstherapie appliziert werden konnte. Eine antimikrobielle Prophylaxe, außer Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), war nicht vorgesehen. Die Dauer der empirischen Antibiotikatherapie (primärer Studienendpunkt) war signifikant kürzer bei Patienten im experimentellen Arm als im Standardarm (durchschnittlich 13,6 vs. 16,1 Tage). Die Gesamtsterblichkeit unterschied sich jedoch nicht zwischen beiden Therapiearmen.

Daneben zeigten mehrere, vorwiegend kleinere und retrospektive Untersuchungen, dass es sicher ist, die antimikrobielle Therapie vor neutrophiler Rekonstitution zu beenden (Cornelissen et al. 1995; Slobbe et al. 2009; Gustinetti et al. 2018; La Martire et al. 2018; Ponraj et al. 2018). Bei einigen dieser Studien erfolgte nach empirischer antimikrobieller Therapie eine Antibiotikaprophylaxe (Cornelissen et al. 1995; Slobbe et al. 2009).

Biomarker, wie z. B. C-reaktives Protein (CRP), Procalcitonin (PCT) oder auch Interleukin-(IL-)6, können im klinischen Alltag ebenfalls dazu beitragen, die Dauer der antimikrobiellen Therapie der FN zu steuern. Allerdings ist dieser Ansatz bisher wissenschaftlich wenig untersucht und die Datenlage kontrovers (Lima et al. 2016; El Haddad et al. 2018). Tab. 4 fasst Empfehlungen zur Dauer der Antibiotikatherapie bei verschiedenen Infektionsformen zusammen.

Tab. 4

Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften zur Dauer der Antibiotikatherapie bei Tumorpatienten mit Infektionen. (Modifiziert nach Schmidt-Hieber et al. 2019a)

Vorgehen	IDSA (Freifeld et al. 2011)	ECIL (Averbuch et al. 2013)	AGIHO/DGHO (Heinz et al. 2017)
Therapie der 1. Wahl	FUO: EAT bis ANZ ≥0,5 × 10⁹/l CDI/MDI: Antibiotikatherapie bis ANZ ≥0,5 × 10⁹/l	FUO/CDI: EAT-Beendigung nach ≥3 Tagen trotz ANZ <0,5 × 10⁹/l bei klinischer Stabilität und ≥2 Tage Fieberfreiheit MDI: Beendigung der Antibiotikatherapie nach ≥7 Tagen trotz ANZ <0,5 × 10⁹/l, wenn Erreger und klinische Infektionszeichen nicht mehr nachweisbar sind und der Patient ≥4 Tage fieberfrei ist	FUO (ANZ <0,5 × 10⁹/l): EAT-Beendigung, wenn der Patient ≥7 Tage fieberfrei ist und keine Infektionszeichen mehr aufweist FUO (ANZ ≥0,5 × 10⁹/l): EAT-Beendigung, wenn der Patient ≥2 Tage fieberfrei ist und keine Infektionszeichen aufweist
Therapie der 2. Wahl	CDI/MDI: Deeskalation auf Fluorchinolon-Prophylaxe bis ANZ ≥0,5 × 10⁹/l, wenn keine Infektionszeichen mehr vorliegen (nach adäquater Antibiotikatherapie, trotz anhaltender Neutropenie)	Antibiotikaprophylaxe nach EAT, wenn ANZ noch <0,5 × 10⁹/l	Antibiotikaprophylaxe nach EAT, wenn ANZ noch <0,5 × 10⁹/l
Kommentar	Konservativer Therapieansatz, in ABS-Zeiten nicht gerechtfertigt	Progressiver – innovativer Therapieansatz, in ABS-Zeiten möglich	Alternativer (moderater) Therapieansatz, in ABS-Zeiten gerechtfertigt
Schlussfolgerung	Die How-Long-Studie deutet darauf hin, dass eine frühzeitige EAT-Beendigung entsprechend den ECIL-Empfehlungen erwogen werden kann (Aguilar-Guisado et al. 2017). Die AGIHO/DGHO-Empfehlung stellt einen geeigneten Therapieansatz dar, bis die ECIL-Empfehlungen weiter prospektiv evaluiert sind

Für einige Erreger, wie z. B. Staphylococcus aureus, existieren spezifische Empfehlungen zur Dauer der antimikrobiellen Therapie (s. unten), die von den Angaben in dieser Tabelle abweichen können

ABS, „Antibiotic Stewardship“; AGIHO/DGHO, Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie; ANZ, absolute Neutrophilenzahl; CDI, klinisch dokumentierte Infektion („clinically documented infection“); EAT, empirische Antibiotikatherapie (oder präemptive Therapie bei CDI); ECIL, „European Conference on Infections in Leukemia“; FUO, Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin“); IDSA, „Infectious Diseases Society of America“; MDI, mikrobiologisch dokumentierte Infektion („microbiologically documented infection“)

Wenn keine Infektionszeichen mehr vorliegen, kann die empirische Antibiotikatherapie spätestens nach 7 Tagen Fieberfreiheit beendet werden, auch wenn zu diesem Zeitpunkt noch eine Neutropenie vorliegt.

Antimykotische Therapie bei Patienten mit FN

Patienten mit FN und respiratorischen Symptomen sollten primär eine Niedrigdosis-CT des Thorax erhalten (Gerritsen et al. 2017). Bei Nachweis von Veränderungen, die eine invasive Schimmelpilzinfektion nahelegen (z. B. ein sog. Halo-Zeichen), sollte entweder eine präemptive oder – bei mykologischem Nachweis – eine zielgerichtete antimykotische Therapie eingeleitet werden (s. Abschn. 6.1 „Pneumonien“) (Maschmeyer et al. 2015; Schmidt-Hieber et al. 2019a).

Bei Patienten mit hohem Risiko für mykotische oder „atypische“ Lungeninfektionen (wie z. B. vorausgegangene allogene HSZT, Diagnose einer akuten Leukämie oder längere Immunsuppression mit Steroiden) sollte bei Auftreten einer FN auch ohne respiratorische Symptome die Durchführung einer Thorax-CT erwogen werden (Gerritsen et al. 2017; Stemler et al. 2020).

Patienten mit FN und persistierendem Fieber nach 72–96 Stunden unter einer Breitspektrumantibiotikatherapie erhielten in der Vergangenheit ebenfalls häufig eine (empirische) Schimmelpilz-wirksame Therapie. Mehrere klinische Studien legen jedoch nahe, dass es gerechtfertigt ist, bei diesen Patienten erst eine antimykotische Therapie einzuleiten, wenn sich klinisch, serologisch (z. B. Nachweis von 1➔3-β-D-Glucan oder Galactomannan im Blut) oder bildgebend (z. B. Halo-Zeichen im Thorax-CT) Hinweise für eine Pilzinfektion zeigen (präemptiver Therapieansatz). Nach bisherigem Kenntnisstand führt die präemptive gegenüber der empirischen antimykotischen Therapie zu einem reduzierten Verbrauch von Antimykotika, ohne aber die Sterblichkeit zu erhöhen (Maertens et al. 2005; Cordonnier et al. 2009; Fung et al. 2015).

Die präemptive antimykotische Therapie hat sich bei klinisch stabilen Patienten mit febriler Neutropenie als sicher erwiesen und führt gegenüber der empirischen Therapie zu einem reduzierten Verbrauch von Antimykotika.

Eine prospektive Studie zeigte, dass eine präemptive antimykotische Therapie, die neben Serologie und Bildgebung den Verlauf der neutrophilen Granulozyten in einem Index einbezieht, im Vergleich zum empirischen antimykotischen Ansatz ebenfalls mit einem reduzierten Verbrauch von Antimykotika einhergeht und sicher ist (Kanda et al. 2020). Trotz dieser Untersuchungen erachten verschiedene Leitlinien die empirische antimykotische Therapie bei der Hochrisiko-FN weiter als Standard (Heinz et al. 2017; Ruhnke et al. 2020). Bei klinisch instabilen Patienten mit Hochrisiko-FN sowie bei Patienten ohne Schimmelpilz-wirksame antimykotische Prophylaxe sollte die Indikationsstellung zur empirischen antimykotischen Therapie großzügig gestellt werden (Abb. 2).

Liposomales Amphotericin B und Caspofungin werden zur empirischen antimykotischen Therapie empfohlen und sind in dieser Indikation zugelassen (Tab. 3) (Yamashita et al. 2020; Ruhnke et al. 2020). Konventionelles Amphotericin-B-Desoxycholat sollte aufgrund seines ungünstigen Toxizitätsprofils (insbesondere Nephrotoxizität) nicht mehr eingesetzt werden.

Die optimale Dauer der empirischen antimykotischen Therapie ist nicht genau untersucht. In einer großen prospektiven Studie, die Caspofungin gegenüber liposomalem Amphotericin B in der empirischen Therapie der FN verglich, wurde diese Therapie für mindestens 14 Tage (mindestens 7 Tage nach Rekonstitution der neutrophilen Granulozyten) und Regredienz der klinischen Symptome empfohlen (Walsh et al. 2004). Die AGIHO/DGHO-Leitlinie empfiehlt die Fortsetzung der empirischen Therapie für mindestens 7 Tage nach Entfieberung bei Vorliegen einer Neutropenie und für mindestens 2 fieberfreie Tage bei normaler ANZ, unabhängig davon, ob es sich um eine antibakterielle oder antimykotische Therapie handelt (Heinz et al. 2017).

Dokumentierte Infektionen

Wie bereits dargestellt, sind klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen bei Patienten mit Tumorerkrankung unabhängig von dem Vorliegen einer Neutropenie häufig. Auch bei diesen Infektionen ist es entscheidend, dass Diagnostik und Therapie rasch eingeleitet werden, da eine verzögerte antimikrobielle Therapie die Sterblichkeit erhöhen kann. Die Häufigkeit und die Verteilung von dokumentierten Infektionen bei Tumorpatienten hängen wesentlich von dem Vorliegen individueller Risikofaktoren ab. Hierzu gehört z. B.:

das Vorhandensein eines ZVK für die Entstehung von BSI
das Vorliegen einer Lungentumorerkrankung für Lungeninfektionen
eine vorausgegangene Antibiotikatherapie für die Entwicklung einer CDAD.

Abb. 3 fasst Empfehlungen zur Diagnostik und (präemptiven) Therapie bei wichtigen dokumentierten Infektionen zusammen.

Pneumonien

Bei Nachweis von Lungeninfiltraten bei Tumorpatienten, im Sinne einer röntgenologischen Verschattung, liegt meist eine Pneumonie vor, obgleich auch pulmonale Nebenwirkungen durch Chemo- und/oder Strahlentherapie oder eine pulmonale Mitbeteiligung der Grunderkrankung differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen sind (Vento et al. 2008; Maschmeyer et al. 2015). Wie häufig bei dokumentierten Infektionen ist die Sterblichkeit bei Patienten mit Lungeninfiltraten höher als bei Patienten mit BSI oder FUO (Link et al. 1994; Carratalà et al. 1998; Lyman und Rolston 2010).

Definition

Eine Pneumonie ist eine Infektion des Lungenparenchyms. Klinisch kann eine Pneumonie diagnostiziert werden, wenn neue oder zunehmende Infiltrate röntgenologisch nachgewiesen werden und einige der folgenden klinischen Zeichen bestehen (PEG 2019):

Temperatur >38 °C (oder selten <36 °C)
Leukozytose (>10 × 10⁹/l)
Linksverschiebung (>5 %)
Produktiver Husten
Purulenter Auswurf
Dyspnoe, Tachypnoe
Schüttelfrost
Feinblasige Rasselgeräusche
Atemabhängige Schmerzen
Neue oder zunehmende Verwirrtheit

Die niedrige Sensitivität einer Röntgenuntersuchung zum Nachweis von pulmonalen Verdichtungen macht die Diagnose einer Pneumonie bei Tumorpatienten (mit Neutropenie) schwierig, da hier in der Regel eine Thorax-CT benötigt wird. Weiterhin treten einige der genannten klinischen Parameter bei Tumorpatienten selten auf bzw. können nicht bewertet werden, da sie in Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen (z. B. Fieber oder Leukozytose). Diese allgemein gültige Definition der Pneumonie findet bei Tumorpatienten daher oft keine Anwendung. Für immunsupprimierte Patienten – wozu die meisten Patienten mit aktiver Tumorerkrankung gehören – gibt es die Kategorie der „Pneumonie unter Immunsuppression“, da die Unterscheidung in ambulant vs. nosokomial erworbene Pneumonie hinsichtlich des ursächlichen Erregerspektrums bei diesen Patienten meist nicht zielführend ist (Ewig 2014).

Epidemiologie

Etwa 20–25 % aller Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie entwickeln Lungeninfiltrate (Maschmeyer et al. 2015). Im ambulanten Bereich treten Pneumonien bei Tumorpatienten mit Standardrisiko-Neutropenie oder normaler ANZ ebenfalls häufig auf. Ambulant erworbene Pneumonien werden bei Patienten mit Lungentumoren ca. 20-mal häufiger diagnostiziert als bei Patienten ohne Tumorerkrankung. Bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien oder bei Brustkrebspatienten treten ambulant erworbene Pneumonien hingegen nur ca. 4-mal bzw. ca. 2-mal häufiger als bei Patienten ohne Tumorerkrankung auf (Schmedt et al. 2019). Die mikrobielle Ätiologie von Lungeninfiltraten bleibt oft ungeklärt.

Als Ursache müssen immer MDR-Bakterien (z. B. Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumannii) oder gegen β-Lactam-Antibiotika resistente Erreger, wie z. B. Fadenpilze, Pneumocystis jirovecii oder Viren bedacht werden (Maschmeyer et al. 2015). Bei neutropenischen Patienten mit Lungeninfiltraten und gleichzeitiger BSI sind oft Pseudomonas aeruginosa (40–43 %) und Streptococcus pneumoniae (21–30 %) die Ursache (Carratalà et al. 1998; Gudiol et al. 2016).

Bei Patienten mit langanhaltender Neutropenie ist ein Großteil der Lungeninfiltrate auf Fadenpilze (hauptsächlich Aspergillus spp.) zurückzuführen (Maschmeyer et al. 2015). Neben Autopsiestudien wird diese Annahme durch die Beobachtung gestützt, dass Antimykotika in der Prophylaxe zu einer verringerten Rate an Lungeninfiltraten führen und in der Primärtherapie zu einem deutlich besseren Therapieansprechen, wenn sie zusammen mit einem Breitspektrumantibiotikum verabreicht werden (Maschmeyer et al. 1994; Raad et al. 1996; Schiel et al. 2006).

Respiratorische Viren (z. B. Influenzavirus, Respiratory Syncytialvirus) werden in den letzten Jahren, u. a. aufgrund der flächendeckenden Verfügbarkeit der Polymerase-Kettenreaktion („polymerase chain reaction“, PCR), zunehmend häufiger als Ursache von Lungeninfiltraten bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien nachgewiesen (Martino et al. 2003; Maschmeyer und Donnelly 2016). Seit Beginn des Jahres 2020 muss auch das „Severe Acute Respiratory Syndrome-Corona Virus-2“ (SARS-CoV-2) als Ursache einer Pneumonie bei Tumorpatienten in Betracht gezogen werden (Liang et al. 2020; He et al. 2020; Onkopedia 2022).

Risikofaktoren

Eine Tumorerkrankung an sich und deren Therapie erhöhen das Risiko für die Entwicklung einer Pneumonie aufgrund einer gestörten Immunantwort des Wirts gegen Krankheitserreger.

Neutropenie
eine fehlregulierte Entzündungsreaktion
Schleimhautschäden
eingeschränkte Pathogenerkennung
anatomische Abnormitäten durch den Tumor oder
eine Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung

sind einige Faktoren, die hierfür verantwortlich sind (Wong und Evans 2017). Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung von Pneumonien bei Tumorpatienten sind:

das männliche Geschlecht
eine Metastasierung sowie
eine vorausgegangene HSZT.

Daneben ist die Pneumonie an sich ein Risikofaktor für einen schweren bzw. komplizierten Verlauf einer Infektion bei Patienten mit Neutropenie nach Chemotherapie, die sich in der Notaufnahme vorstellen (Lynn et al. 2013).

Die Influenza-Impfung kann das Risiko für Pneumonien um bis zu 50 % senken. Die Pneumokokken-Impfung hingegen scheint bei Tumorpatienten nur einen geringen Einfluss auf das Auftreten von Pneumonien zu haben (Schmedt et al. 2019).

Diagnostik

Aufgrund ihrer niedrigen Sensitivität (<50 %) spielt die konventionelle Röntgenuntersuchung zum Nachweis von Lungeninfiltraten bei Patienten mit FN keine Rolle mehr (Maschmeyer et al. 2015; Gerritsen et al. 2017).

Bei respiratorischen Symptomen sollte bei Patienten mit FN eine Niedrigdosis-CT des Thorax durchgeführt werden (Heinz et al. 2017). Kontrastmittel kann in Einzelfällen, z. B. zum Nachweis von Gefäßabbrüchen, die typisch für eine angioinvasive Mykose sind, verwendet werden (Stanzani et al. 2015). Mittels CT kann relativ gut zwischen Infiltraten durch Pilze und solchen durch andere Erreger unterschieden werden (Maschmeyer et al. 2015). CT-Verlaufskontrollen sollen in der Regel nicht innerhalb von 7 Tagen durchgeführt werden (Maschmeyer et al. 2015). Sinnvoll – und prognostisch wegweisend – sind jedoch CT-Verlaufskontrollen zwischen Tag 7 und 14 bei Patienten mit pulmonaler Aspergillose (Vehreschild et al. 2017).

Persistierendes Fieber, progrediente oder neue Lungeninfiltrate und/oder steigende Entzündungsparameter nach 7 Tagen antimikrobieller Therapie sollten an ein Therapieversagen denken lassen. In diesem Fall ist hier eine Wiederholung der mikrobiologischen Diagnostik zu empfehlen.

Eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) sollte bei Nachweis von Lungeninfiltraten zum Erregernachweis bzw. -ausschluss durchgeführt werden (Maschmeyer et al. 2015).

Eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage sollte bei Tumorpatienten mit Lungeninfiltraten immer angestrebt werden.

Jedoch sollte auf deren Durchführung bzw. auf den Eingang der Befunde nicht gewartet werden, wenn ein dringlicher Beginn einer antimikrobiellen Therapie erforderlich ist.

Transbronchiale Biopsien sollten bei Patienten mit FN und Lungeninfiltraten aufgrund des geringen diagnostischen Zugewinns nicht regelhaft durchgeführt werden. Die CT-gestützte perkutane Biopsie, die videoassistierte Thorakoskopie und die offene Lungenbiopsie können geeignete Verfahren sein, wenn eine Gewebegewinnung von pulmonalen Infiltraten angestrebt wird (Maschmeyer et al. 2015).

Eine prospektive multizentrische Studie zeigte, dass Patienten mit hämatologischen Neoplasien, die eine „BAL-gesteuerte“ antimikrobielle Therapie erhielten, ein besseres Therapieansprechen nach 30 Tagen (71 % vs. 55 %; p = 0,04) und eine niedrigere Mortalitätsrate nach 120 Tagen (11 % vs. 30 %; p = 0,003) aufwiesen (Marchesi et al. 2019).

Die in der Übersicht „Mikrobiologische BAL-Diagnostik“ aufgeführten mikrobiologischen Untersuchungen sollten in der BAL-Flüssigkeit durchgeführt werden (Maschmeyer et al. 2015). Die BAL-Untersuchung ist für viele atypische Erreger, wie z. B. für P. jirovecii oder Fadenpilze, die Methode mit der höchsten diagnostischen Aussagekraft. Bei Patienten, bei denen eine BAL nicht möglich ist (z. B. aufgrund drohender oder manifester respiratorischer Insuffizienz) sollte 1➔3-β-D-Glucan im Serum bestimmt werden. Bei fehlendem 1➔3-β-D-Glucan-Nachweis ist eine P.-jirovecii-Pneumonie weitgehend ausgeschlossen. Bei Nachweis von Serum-1➔3-β-D-Glucan sollte eine mikrobiologische Diagnostik von BAL-Flüssigkeit, Sputum oder eines Abstrichs des oberen Respirationstrakts angestrebt werden, um neben P. jirovecii andere invasive Pilzinfektionen weitestgehend ausschließen zu können (Alanio et al. 2016).

Mikrobiologische BAL-Diagnostik

(Modifiziert nach Maschmeyer et al. 2015)

PCR für Pneumocystis jirovecii (falls möglich quantitativ)
Aspergillus-(Galactomannan-)Antigen
Bakterien- und Pilzkultur
PCR für Mycobacterium tuberculosis
Zytologie
PCR für Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae bei ambulant erworbener Pneumonie
PCR für RSV, Influenza A/B, Parainfluenza 1–3, Metapneumovirus und ggf. CMV und SARS-CoV-2
Panfungale PCR, PCR für Zygomyzeten, Aspergillus spp.

CMV, Cytomegalievirus; PCR, Polymerase-Kettenreaktion; RSV, „Respiratory Syncytialvirus“; SARS-CoV-2, „Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2“

Für den Nachweis bestimmter Erreger gilt, dass sie mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit ursächlich für Lungeninfiltrate verantwortlich sind und dementsprechend behandelt werden sollten. Für andere Erreger hingegen ist der kausale Zusammenhang nicht eindeutig bzw. spielt der Nachweis meist keine therapeutische Rolle (Tab. 5) (Maschmeyer et al. 2015).

Tab. 5

Wahrscheinlichkeit der Kausalität für verschiedene Erreger in der Pneumonie-Diagnostik. (Modifiziert nach Maschmeyer et al. 2015)

Wahrscheinlichkeit	Erreger
Wahrscheinlich ursächlich	• In BAL: Nachweis von Pneumocystis jirovecii (>1450 Kopien/ml), Klebsiella pneumoniae, gramnegative Aerobiern (z. B. Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Chlamydophila pneumoniae), Mycoplasma pneumoniae, Pneumokokken, Mycobacterium tuberculosis, Aspergillus spp., Aspergillus-Galactomannan (≥1,0 OD), Zygomyzeten, positive CMV „rapid culture“, Nachweis von CMV „immediate early antigen“ • Nachweis von Pneumokokken oder gramnegativen Aerobiern in Blutkultur • Nachweis respiratorischer Viren (z. B. Influenzavirus, RSV, Parainfluenzavirus, SARS-CoV-2) • Jeder Nachweis von Erregern in Biopsien mit invasivem Wachstum • Nachweis von Legionella-Antigen im Urin • Nachweis von Aspergillus-Galactomannan im Blut (≥0,5 OD)
Möglicherweise ursächlich	• Nachweis von α-hämolytischen Streptokokken in der Blutkultur • Nachweis von Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus aureus, Legionella spp. oder atypischen Mykobakterien in Atemwegssekreten • Positive CMV- oder Pneumocystis-PCR (nicht quantitative oder ≤1450 Kopien/ml) ohne Bestätigung durch andere Methoden in BAL
Eher nicht ursächlich	• Nachweis von Enterokokken in Blutkulturen, Abstrichen, Sputum oder BAL • Jeglicher Nachweis von Koagulase-negativen Staphylokokken oder Corynebacterium spp. • Nachweis von Candida spp. in BAL, Abstrichen, Speichel, Sputum oder Trachealsekret ohne histologischem Nachweis von Gewebeinvasion • Erreger aus Screeningkultur, Stuhl und Urinkultur

BAL, bronchoalveoläre Lavage; CMV, Cytomegalievirus; OD, optische Dichte; PCR, Polymerase-Kettenreaktion; RSV, „Respiratory Syncytialvirus“; SARS-CoV-2, „Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2“

Therapie

Bei Nachweis von Lungeninfiltraten sollte eine Antibiotikatherapie frühzeitig eingeleitet werden (Lynn et al. 2013), da eine inadäquate initiale Antibiotikatherapie ein unabhängiger Risikofaktor für Frühtodesfälle bei diesen Patienten ist (Gudiol et al. 2016). Dies beinhaltet auch eine adäquate Dosierung antimikrobieller Wirkstoffe, wie z. B. die 3–4 × tägliche Gabe von Piperacillin/Tazobactam bei Patienten mit FN und Lungeninfiltraten (Tab. 6) (Raad et al. 2001; Viscoli et al. 2006; siehe auch Fachinformationen). Patienten mit FN und Lungeninfiltraten ohne Nachweis eines ursächlichen Erregers sollen mit einem der in Tab. 3 genannten Pseudomonas-wirksamen β-Lactam-Antibiotika für die Hochrisiko-FN präemptiv behandelt werden (Carratalà et al. 1998; Maschmeyer et al. 2015; Gudiol et al. 2016; Heinz et al. 2017). Tab. 6 fasst typische Dosierungen dieser Wirkstoffe bei Tumorpatienten mit Lungeninfiltraten zusammen. Bei refraktärer Pneumonie können Carbapeneme trotz schwacher Evidenz eingesetzt werden (Kawanami et al. 2014; Yatera et al. 2016).

Tab. 6

Ausgewählte antimikrobielle Wirkstoffe zur Therapie von Lungeninfiltraten

Therapie	Erreger	Wirkstoff	Dosierung
Antibiotische		Piperacillin/Tazobactam	3–4 × 4,5 g/Tag i.v.
		Meropenem	3 × 1 g/Tag i.v.
		Imipenem/Cilastatin	4 × 1 g/Tag i.v.
		Ceftazidim	3 × 2 g/Tag i.v.
		Cefepim	3 × 2 g/Tag i.v.
Antimykotische	Aspergillus spp.	Isavuconazol	3 × 200 mg/Tag i.v. Tag 1–2, dann 1 × 200 mg/Tag i.v. oder p.o.
		Voriconazol	2 × 6 mg/kg i.v. Tag 1, dann 2 × 4 mg/kg/Tag i.v. oder 2 × 200 mg/Tag p.o.
		Liposomales Amphotericin B	1 × 3–5 mg/kg/Tag i.v.
	Pneumocystis jirovecii	Cotrimoxazol	3 × 40 mg/kg/Tag i.v. für ≥14 Tage

Die therapeutischen Möglichkeiten bei den vermehrt nachgewiesenen gramnegativen MDR-Bakterien als Ursache von Lungeninfiltraten sind begrenzt. Neue Kombinationen aus einem Cephalosporin und einem β-Lactamase-Inhibitor, wie z. B. Ceftazidim/Avibactam oder Ceftolozan/Tazobactam, können hier eine sinnvolle Therapieoption darstellen (Criscuolo und Trecarichi 2020). Diese Reserveantibiotika sollten jedoch nur in Ausnahmefällen mit eindeutigem Erregernachweis bzw. Antibiogramm eingesetzt werden.

Bei Hochrisiko-FN und Langzeit-hospitalisierten Patienten sollten Virustatika, Makrolide, Fluorchinolone in der Regel nur bei wegweisenden mikrobiologischen Befunden eingesetzt werden (Maschmeyer et al. 2015). Die Notwendigkeit einer Antibiotikatherapie von „atypischen“ Infiltraten bzw. die Einbeziehung von „atypischen“ Erregern (z. B. Legionella pneumophila) ohne direkten Erregernachweis muss bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie und der Entwicklung von Lungeninfiltraten während eines stationären Aufenthaltes bezweifelt werden, da diese Erreger sehr selten sind und v. a. im Rahmen von Ausbrüchen beschrieben wurden (Gudiol et al. 2007; Vento et al. 2008; Francois Watkins et al. 2017).

Jedoch sollte bei Tumorpatienten mit ambulant erworbener Pneumonie in Anlehnung an publizierte Leitlinien erwogen werden, ein Pseudomonas-aktives β-Lactam-Antibiotikum mit einem Makrolid oder einem Fluorchinolon zu kombinieren, bis „atypische“ Erreger als Ursache der Lungeninfiltrate ausgeschlossen sind (z. B. mittels Legionellen-Antigen-Diagnostik im Urin) (Metlay et al. 2019).

Aminoglykoside sind bei Lungeninfiltraten und Sepsis oder bei hoher Inzidenz durch MDR-Erreger in Betracht zu ziehen (Kochanek et al. 2019).

Lungeninfiltrate, die nicht typisch für P. jirovecii oder eine bakterielle Lobärpneumonie sind, sollten antimykotisch therapiert werden, wenn eine Fadenpilzinfektion möglich erscheint. Bei Lungeninfiltraten, die unter einer antimykotischen Prophylaxe (z. B. Posaconazol oder Voriconazol) auftreten, sollte eine Durchbruchsinfektion und ein Klassenwechsel der Antimykotikatherapie (z. B. auf liposomales Amphotericin B) in Betracht gezogen werden (Maschmeyer et al. 2015; Ruhnke et al. 2020).

Für die präemptive bzw. zielgerichtete antimykotische Therapie der invasiven pulmonalen Aspergillose stehen Voriconazol und das neuere Isavuconazol zur Verfügung (Ullmann et al. 2018; Ruhnke et al. 2020). Die Wirksamkeit beider Substanzen gegen Aspergillus spp. ist etwa gleichwertig, jedoch weist Isavuconazol ein günstigeres Nebenwirkungsprofil hinsichtlich Leber-, Augen- und Hauttoxizität als Voriconazol auf und ist im Gegensatz zu Voriconazol gut wirksam gegen Zygomyzeten (Maertens et al. 2016). Alternativ steht liposomales Amphotericin B zur Verfügung; Echinocandine bzw. andere Amphotericin-B-Formulierungen sollten zur präemptiven bzw. zielgerichteten Therapie von Schimmelpilz-Infektionen nicht eingesetzt werden (Ullmann et al. 2018; Ruhnke et al. 2020).

Patienten mit Verdacht auf eine Pneumocystis-Pneumonie – z. B. aufgrund Milchglastrübung mit peripherer Aussparung im Thorax-CT oder nicht anders erklärbarer Lactatdehydrogenase-Erhöhung – sollten zeitnah hoch dosiertes Cotrimoxazol erhalten. Hierdurch kann eine Verschlechterung der respiratorischen Situation mit der Gefahr der Intubationspflicht mit mechanischer Beatmung möglicherweise vermieden werden (Ainoda et al. 2012). Diese Therapie sollte zunächst intravenös begonnen und über insgesamt 3 Wochen durchgeführt werden (Maschmeyer et al. 2016). Weniger gute Alternativen sind Pentamidin, Clindamycin plus Primaquin oder Atovaquon (Maschmeyer et al. 2016). Entscheidend ist hierbei, dass die Durchführung der Diagnostik (z. B. durch Bronchoskopie mit BAL) die antimikrobielle Therapie bei Patienten mit Verdacht auf Pneumocystis-Pneumonie nicht verzögert. P. jirovecii lässt sich trotz adäquater Therapie mittels PCR noch länger in der BAL nachweisen, ohne dass dies eine negative Auswirkung auf das Überleben hat (Roger et al. 1998).

Der frühzeitige Beginn (d. h. ggf. auch vor Bronchoskopie) einer Therapie mit hoch dosiertem Cotrimoxazol ist bei Patienten mit Verdacht auf Pneumocystis-Pneumonie (z. B. Milchglastrübung mit peripherer Aussparung in der Computertomografie des Thorax) entscheidend, um die Sterblichkeit zu reduzieren.

Eine begleitende Therapie mit Steroiden sollte bei Nicht-HIV-Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie mit oder ohne manifestes/drohendes respiratorisches Versagen nicht regelhaft durchgeführt werden (Maschmeyer et al. 2016). Diese Empfehlung beruht auf der Beobachtung, dass ein eindeutiger Überlebensvorteil durch Steroide in dieser Situation nicht belegt ist, und einige Untersuchungen beschrieben sogar eine erhöhte Sterblichkeit durch Steroide bei diesen Patienten (Lemiale et al. 2013). Eine Sekundärprophylaxe mit Cotrimoxazol sollte nach Pneumocystis-Pneumonie immer in Betracht gezogen werden (Maschmeyer et al. 2016).

Die Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften zur Therapiedauer bei verschiedenen Infektionen (einschließlich Lungeninfiltraten) sind in Tab. 4 dargelegt. Die optimale Dauer der präemptiven bzw. zielgerichteten antimykotischen Therapie ist nicht bekannt. Leitlinien empfehlen die antimykotische Therapie so lange fortzusetzen, wie eine Neutropenie vorliegt bzw. bis keine Manifestation der invasiven Pilzerkrankung mehr nachweisbar ist (Ruhnke et al. 2020).

Eine CMV-Pneumonie kann z. B. mit Gancyclovir behandelt werden (Maschmeyer et al. 2015). Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie von SARS-CoV-2-Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Patienten werden regelmäßig durch verschiedene Fachgesellschaften aktualisiert (Onkopedia 2022).

Blutstrominfektionen (BSI, inklusive ZVK-Infektionen)

Zentralvenöse Katheter (ZVK, „central venous catheter“, CVC) spielen in der Versorgung von Tumorpatienten eine wesentliche Rolle. Da BSI bei Tumorpatienten in bis zur Hälfte der Fälle mit ZVK assoziiert sind, bezieht sich der vorliegende Textabschnitt im Wesentlichen auf ZVK-Infektionen (Raad et al. 2007; Zakhour et al. 2016). Hierbei stehen BSI bei ZVK, die für den Kurzeitgebrauch gedacht sind, wie z. B. einzelne Therapiezyklen bei akuten Leukämien, im Vordergrund (Mermel et al. 2009; O’Grady et al. 2011). Die Definitionen und die Diagnostik von Infektionen unterscheiden sich nicht grundlegend zwischen diesen Kurzzeit-ZVK-Systemen und getunnelten oder chirurgisch implantierten Kathetern (z. B. Hickman-Kathetern, Portkathetern), jedoch die Epidemiologie der Erreger und das Management von Infektionen.

Neben ZVK-assoziierten oder -bedingten Infektionen können BSI bei Infektionen verschiedener Organsysteme auftreten. Hierbei kann es sich beispielsweise um Infektionen der ableitenden Harnwege (z. B. durch Escherichia coli), Knocheninfektionen durch MRSA oder Weichteilinfektionen (z. B. durch Pseudomonas spp.) handeln.

Definitionen

Eine BSI ist definiert als das Vorliegen mindestens einer positiven Blutkultur in Verbindung mit allgemeinen Symptomen wie Fieber oder Hypotonie (Mandell und Douglas 2015). ZVK-Infektionen werden in Abhängigkeit mikrobiologischer und klinischer Befunde in verschiedene Formen eingeteilt (Hentrich et al. 2014):

Infusionsbedingte BSI
ZVK-bedingte BSI
ZVK-Kolonisation
Lokale ZVK-Infektion
- Infektion der Insertionsstelle
- Tunnelinfektion
- Tascheninfektion

Im deutschen Sprachgebrauch werden ZVK-bedingte BSI („CVC-related BSI“, CRBSI) meist als ZVK-Infektionen bezeichnet. Daneben findet in der Literatur der Begriff der ZVK-assoziierten BSI („central line-associated BSI“, CLABSI) Verwendung (Hentrich et al. 2014). Hierunter versteht man eine BSI bei einem Patienten mit ZVK (oder einem ZVK in den letzten 48 Stunden vor Symptombeginn), ohne dass ein anderer Infektionsfokus identifiziert wurde. CRBSI können nach der Wahrscheinlichkeit der Assoziation zwischen ZVK und BSI in definitive, wahrscheinliche und mögliche CRBSI eingeteilt werden (Tab. 7).

Tab. 7

Diagnostische Kriterien der CRBSI. (Modifiziert nach Hentrich et al. 2014)

Diagnose	Kriterien (I)	Kriterien (II)
Definitive CRBSI	Kultureller Nachweis des gleichen Erregers aus peripherem Blut und ZVK-Spitze	Gleiches in-vitro- Resistenzmuster des nachgewiesenen Erregers
Definitive CRBSI	Kultureller Nachweis des gleichen Erregers aus peripherem Blut und ZVK-Blut	Und DTP ≥2 Stunden Oder ≥3-fach höhere Koloniezahl aus ZVK-Blut als aus peripherem Blut
Wahrscheinliche CRBSI	Kultureller Nachweis des gleichen Erregers aus peripherem Blut und ZVK-Blut	Und keine Kriterien für definitive CRBSI Und Nachweis von Koagulase-negativen Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus oder Candida spp. Und Ausschluss anderer Infektionen
Mögliche CRBSI	Kultureller Nachweis von typischen Erregern (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Candida spp.)	Und kein anderer Fokus
Mögliche CRBSI	Entfieberung in <48 Stunden nach ZVK-Entfernung	Und kein anderer Fokus

CRBSI, „central venous catheter-related bloodstream infection“; DTP, „differential-time-to-positivity“; ZVK, zentralvenöser Katheter

Epidemiologie

Bei Patienten mit FN stellen BSI mit 15–20 % einen relevanten Anteil der dokumentierten Infektionen dar, wobei die Inzidenz jedoch wesentlich von dem Vorliegen individueller Risikofaktoren bedingt wird (Marchetti und Calandra 2002; Maschmeyer und Rolston 2015). Die in der Literatur angegebenen Häufigkeiten von ZVK-Infektionen variieren zudem in Abhängigkeit der angewandten Definition, den diagnostischen Methoden und der ZVK-Liegedauer (Chaftari et al. 2016; Schalk und Fischer 2016). Hierdurch wird die Vergleichbarkeit epidemiologischer Daten erschwert. Bei Patienten mit soliden Tumoren sind BSI und Infektionen bedingt durch Kurzzeit-ZVK deutlich seltener als bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien. Unter letzteren kommt es bei Patienten mit Leukämien häufiger zu ZVK-Infektionen als bei Patienten mit anderen hämatologischen Neoplasien, wie z. B. Lymphomen oder dem Multiplem Myelom (Zakhour et al. 2016).

Bei Anwendung der in Tab. 7 genannten diagnostischen Kriterien liegt die Rate für definitive CRBSI bei Patienten mit größtenteils hämatologischen Neoplasien bei 4,6 %, entsprechend einer Inzidenz von 2,7/1000 ZVK-Tagen (Schalk et al. 2017). Werden definitive und wahrscheinliche CRBSI berücksichtigt, beträgt die CRBSI-Rate bei diesen Patienten 11,2 % und die CRBSI-Inzidenz 6,8/1000 ZVK-Tage. Im Median treten ZVK-Infektionen am 14. ZVK-Liegetag auf (Schalk et al. 2020).

Typische Erreger von BSI bei Tumorpatienten sind in Tab. 8 dargestellt.

Tab. 8

Typisches Erregerspektrum von BSI bei Tumorpatienten. (Conn et al. 2017; Heinz et al. 2017)

Erreger (Anteil)	Spezies (in absteigender Häufigkeit)
Grampositive Bakterien (ca. 60–70 %)	Koagulase-negative Staphylococcus spp.
	α-hämolysierende („vergrünende“) Streptococcus spp.
	Enterococcus spp.
	Staphylococcus aureus
Gramnegative Bakterien (ca. 20–30 %)	Escherichia coli
	Klebsiella spp.
	Pseudomonas aeruginosa
	Enterobacter-cloacae-Komplex
Hefepilze (ca. 1–5 %)	Candida albicans
Hefepilze (ca. 1–5 %)	Candida glabrata

Risikofaktoren

Die Neutropenie ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von BSI und ZVK-Infektionen (Howell et al. 1995; Wisplinghoff et al. 2003), bedingt durch die fehlende Kontrolle des Organismus gegen die eigene mikrobielle (Haut-)Flora bzw. Pathogene. Allerdings besteht kein erhöhtes Risiko für ZVK-Infektionen, wenn der ZVK in der Neutropeniephase angelegt wird (Tölle et al. 2019).

Neben der Neutropenie begünstigt vor allem:

die allogene HSZT durch die Konditionierungstherapie
die oft lange Immunsuppression sowie
eine möglicherweise auftretende Spender-gegen-Wirt-Erkrankung (GvHD)

das Entstehen von BSI (Catchpoole et al. 2018; Ustun et al. 2019). Weitere Risikofaktoren für ZVK-Infektionen sind (Luft et al. 2010; Zakhour et al. 2016):

das männliche Geschlecht
Transfusionen von Blutprodukten
eine parenterale Ernährung über den ZVK sowie
ZVK-assoziierte Thrombosen.

Diagnostik

Zur Diagnosestellung einer BSI müssen vor Beginn einer Antibiotikatherapie mindestens 2 Blutkultursets (Aerobier, Anaerobier) von verschiedenen Stellen entnommen werden. Bei Vorhandensein eines ZVK müssen Blutkulturen aus einer peripheren Vene und aus dem Katheter entnommen werden (Bouza et al. 2007). Da zumeist Multilumen-ZVK verwendet werden, sollten aus allen ZVK-Schenkeln Blutkulturen entnommen werden, da ansonsten bis zu einem Drittel ZVK-Infektionen nicht diagnostiziert werden (Planes et al. 2016). Nach Einleitung einer Antibiotikatherapie nimmt die Kulturpositivität signifikant ab (Ritchie et al. 2007; Feld 2008).

Der diagnostische Nutzen von wiederholten Blutkulturen bei Patienten mit persistierender FN ist meist gering. Jedoch sollten bei anhaltender FN und Verdacht auf eine neu aufgetretene BSI wiederholt Blutkulturen entnommen werden (Kimura et al. 2017; Heriot et al. 2018).

Trotz der Fortschritte in der Molekulardiagnostik sind Blutkulturen immer noch der Goldstandard in der Diagnose von BSI bei Tumorpatienten (Heinz et al. 2017; Greco et al. 2018; Idelevich et al. 2018; Kochanek et al. 2019). Mittelfristig ist jedoch davon auszugehen, dass innovative diagnostische Ansätze, z. B. mittels der kompletten Sequenzierung freier DNA aus dem peripheren Blut, klassische mikrobiologische Verfahren in der Diagnostik von Sepsis und BSI ergänzen und ggf. ersetzen werden (Grumaz et al. 2016, 2019).

Da Candida-BSI bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien häufiger als bei anderen Patientengruppen auftreten und hier auch zu einer höheren Sterblichkeit führen, kann bei diesen Patienten eine zusätzliche Blutkultur mit einem speziellen Pilzmedium abgenommen werden (Miller et al. 2018).

Für die Diagnose einer definitiven CRBSI ist allgemein akzeptiert, dass die Zeit-zur-Positivität („differential-time-to-positivity“, DTP) für die ZVK-Blutkulturen mindestens 2 Stunden beträgt, d. h., die zentralvenös entnommenen Blutkulturen werden mindestens 2 Stunden vor den peripheren Blutkulturen positiv (Tab. 7). Diese Methode weist eine Sensitivität von 81 % und eine Spezifität von 92 % auf und ist für verschiedene Patientengruppen, wie z. B. für neutropenische Tumorpatienten oder für Patienten nach HSZT, validiert (Seifert et al. 2003; Raad et al. 2004; Abdelkefi et al. 2005). Dieser DTP-Grenzwert von 2 Stunden gilt nicht für Candida spp. (≥2,5 Stunden für Non-glabrata-Candida spp. bzw. ≥6 Stunden für Candida glabrata) (Park et al. 2014). Zudem ist die DTP-Methode aufgrund der niedrigen Testgüte als alleiniges Diagnosekriterium für ZVK-Infektionen durch S. aureus nicht ausreichend (Kaasch et al. 2014). Bei Nachweis von Candida spp. oder S. aureus in Blutkulturen, und Vorhandensein eines ZVK, spielt die DTP keine wesentliche Rolle, da der ZVK in jeden Fall entfernt werden sollte (Jung und Rieg 2018; Mellinghoff et al. 2018). Weitere Diagnosekriterien für die verschiedenen ZVK-Infektionen sind in Tab. 7 dargestellt.

Therapie

Die initiale empirische antimikrobielle Therapie der BSI sollte den Grundzügen der Therapie der FN bzw. der Sepsis folgen (Abb. 1, 2, 3) (Heinz et al. 2017; Kochanek et al. 2019). Trotz der Tatsache, dass BSI zumeist durch grampositive Erreger verursacht werden, zeigte sich, dass eine Vancomycin-basierte empirische Antibiotikatherapie gegenüber einer β-Lactam-Monotherapie keinen Vorteil aufweist (EORTC 1991; Cometta et al. 2003; Beyar-Katz et al. 2017).

Bei Nachweis eines verursachenden Erregers sollte die antimikrobielle Therapie resistenzgerecht angepasst werden. Bei Patienten mit ZVK-Infektion, die nach ZVK-Entfernung und adäquater antimikrobieller Antibiotikatherapie zeitgerecht entfiebern, kann auf eine Anpassung der Therapie nach Erhalt des Resistogramms verzichtet werden (Hentrich et al. 2014).

Auch bei neutropenischen Patienten kann die antimikrobielle Therapie meist nach 7 Tagen beendet werden, falls keine Bakteriämie und keine klinische Infektionszeichen mehr vorliegen und der Patient mindestens 4 Tage lang fieberfrei ist (Tab. 4) (Schmidt-Hieber et al. 2019a). Manche Autoren empfehlen eine wiederholte Abnahme von Blutkulturen und bestimmen die Dauer der antimikrobiellen Therapie von dem Zeitpunkt, wenn die Blutkulturen erstmals negativ sind (Mermel et al. 2009).

Kontrollblutkulturen bis zur Sterilität sind essenziell bei BSI durch S. aureus und Candida spp. (Jung und Rieg 2018; Mellinghoff et al. 2018). Da Koagulase-negative Staphylokokken oft eine niedrige Virulenz aufweisen oder Kontaminanten sind, ist eine Therapiedauer von 5–7 Tagen hier ausreichend (Zakhour et al. 2016). Eine längere Therapiedauer von mindestens 14 Tagen ab Sterilität der Blutkultur ist für S. aureus- und Candida-BSI erforderlich (Raad und Sabbagh 1992). Dies trifft auch zu, wenn bei Vorliegen einer ZVK-Infektion der Katheter entfernt wurde (Hentrich et al. 2014; Zakhour et al. 2016).

BSI durch Methicillin-sensible S. aureus werden meist mit Flucloxacillin behandelt, alternativ kann bei Penicillin-Unverträglichkeit Cefazolin eingesetzt werden.

Eine Blutstrominfektion durch Methicillin-sensible Staphylococcus aureus wird mit Flucloxacillin behandelt und erfordert eine Therapiedauer von mindestens 14 Tagen.

Bei MRSA-BSI oder Anaphylaxie auf Penicilline stellen Daptomycin und Vancomycin therapeutische Optionen dar. Sollte bei grampositiven Bakterien ein Glykopeptid erforderlich sein, so erwies sich Daptomycin gegenüber Vancomycin hinsichtlich dem klinischen und dem mikrobiologischen Therapieansprechen als vorteilhafter (Chaftari et al. 2010).

Bei BSI durch gramnegative Bakterien ist eine Therapiedauer von 7–14 Tagen empfohlen (Hentrich et al. 2014; Zakhour et al. 2016). BSI durch S. maltophilia sollten mindestens 14 Tage mit Cotrimoxazol behandelt werden (Hentrich et al. 2014).

BSI durch ESBL-produzierende Erreger können ebenfalls gehäuft bei Patienten mit Tumorerkrankungen auftreten und sind oft mit einer schlechten Prognose assoziiert (Ng et al. 2016). Gudiol et al. verglichen verschiedene Nicht-Carbapenem-β-Lactam-Antibiotika (teils kombiniert mit einem β-Lactamase-Inhibitor) mit Carbapenem-Antibiotika zur Therapie von Infektionen bei Patienten mit ESBL-Bildnern (Gudiol et al. 2017). Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Sterblichkeit. Somit könnten Nicht-Carbapenem-β-Lactam-Antibiotika (ggf. kombiniert mit einem β-Lactamase-Inhibitor) eine wirksame Carbapenem-sparende Alternative zur Therapie von Infektionen durch ESBL-produzierende Erreger darstellen (Benanti et al. 2019).

Eine weitere retrospektive Studie verglich Carbapeneme mit verschiedenen anderen Antibiotika (v. a. Fluorchinolone und Aminoglykoside) zur Therapie von Infektionen durch ESBL-Bildner. Auch hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Therapieansätzen, wobei der Anteil der Patienten mit Neutropenie in dieser Studie nicht angeben war (Palacios-Baena et al. 2017).

Eine kürzlich veröffentlichte Studie legt nahe, dass Piperacillin/Tazobactam gegenüber Meropenem für die gezielte Behandlung von Patienten mit BSI durch E. coli oder Klebsiella pneumoniae, die resistent gegen Ceftriaxon sind, unterlegen sein könnte (Harris et al. 2018). Somit könnte eine Meropenem-basierte antibiotische Behandlung über 7 Tage in dieser Situation die beste Option sein. Echinocandine sind die Antimykotika der Wahl bei Candida-ZVK-Infektionen (Reboli et al. 2007; Mellinghoff et al. 2018).

Bei Patienten mit klinischer Verschlechterung, Sepsis/septischem Schock, schweren Komplikationen (z. B. Endokarditis, septische Thrombose, Abszess, Osteomyelitis) oder bei Nachweis von MDR-Erregern als Ursache der ZVK-Infektion sollte der ZVK grundsätzlich entfernt werden (Hentrich et al. 2014; Burnham et al. 2018). Der ZVK sollte ebenfalls umgehend entfernt werden bei ZVK-Infektionen durch S. aureus oder Candida spp., da sich die Sterblichkeit ansonsten signifikant erhöht (Fowler et al. 1998, 2005; Nucci et al. 1998; Liu et al. 2009; El Zakhem et al. 2014).

Die Entfernung eines zentralvenösen Katheters ist bei Patienten mit Blutstrominfektionen durch S. aureus oder Candida spp. erforderlich.

Auch wenn in einer Cochrane-Analyse mit 73 Studien nicht alle Untersuchungen einen Vorteil für das Entfernen des ZVK bei Insolation von Candida spp. zeigten, wies keine der untersuchten Studien einen Vorteil für das Belassen des ZVK nach (Janum und Afshari 2016). Auch bei ZVK-Infektionen durch gramnegative Bakterien kann ein frühzeitiges Entfernen des ZVK die 30-Tage-Mortalität verringern, insbesondere wenn MDR-Erreger die Ursache sind (Lee et al. 2018). Die Entfernung des ZVK innerhalb von 3 Tagen ist in dieser Situation der entscheidende protektive Faktor gegen Infektionsrezidive (Hanna et al. 2004). Neben den genannten Erregern sollte der ZVK auch bei Nachweis von S. maltophilia entfernt werden (Hentrich et al. 2014; Zakhour et al. 2016).

Bei klinisch stabilen Patienten mit unkomplizierter ZVK-Infektion (Therapieansprechen innerhalb von 3 Tagen) ohne Nachweis einer der o. g. Erreger (d. h. z. B. Patienten mit BSI durch Koagulase-negative Staphylokokken) muss der ZVK nicht zwingend entfernt werden (Hentrich et al. 2014). Dennoch reduziert eine ZVK-Entfernung auch hier die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs der Infektion (Coyle et al. 2004; Raad et al. 2009). Wird der ZVK belassen, sollten serielle Blutkulturen entnommen und der ZVK entfernt werden, wenn die Blutkulturen trotz adäquater antimikrobieller Therapie nicht innerhalb von 3 Tagen steril geworden sind (Zakhour et al. 2016).

Falls das Risiko für eine ZVK-Neuanlage zu hoch eingeschätzt wird (z. B. bei transfusionsrefraktärer Thrombozytopenie), kann im Einzelfall ein ZVK-Wechsel über einen Führungsdraht erwogen werden. Neben der adäquaten systemischen antimikrobiellen Therapie sollten dann jedoch antimikrobiell beschichtete ZVK verwendet werden (Hentrich et al. 2014; Zakhour et al. 2016).

Gastrointestinale Infektionen

Gastrointestinale Infektionen sind bei Tumorpatienten häufig und gehen meist mit Diarrhöen einher. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung von Diarrhöen anderer Genese (z. B. toxisch-bedingt) ist entscheidend und stellt immer wieder eine große Herausforderung dar. Die Epidemiologie von Infektionen des Gastrointestinaltrakts wird wesentlich von dem Vorliegen individueller Risikofaktoren bestimmt. Beispielsweise treten CDAD meist nach vorausgegangener Antibiotikatherapie auf, während Norovirus-Infektionen oft im Rahmen von Ausbrüchen beobachtet werden. Parasitäre Gastroenteritiden sind in Deutschland selten, müssen bei Migration aus Endemiegebieten jedoch beachtet werden (Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD)

C. difficile ist ein grampositives, sporenbildendes anaerobes Bakterium. Die aufgenommenen Sporen werden im Colon descendens metabolisch aktiv und produzieren die Toxine A und/oder B. Es kommt zu einer Zerstörung des Zytoskeletts der Enterozyten. Hierdurch entsteht eine Auflockerung des Interzellularraums des Darmepithels mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusten sowie Blutungen im Darm (Guery et al. 2019). Die Symptome bei CDAD werden durch die Toxine ausgelöst, wobei Toxin B ca. 1000-mal potenter als Toxin A ist (Chaves-Olarte et al. 1997). Bis zu 5 % der Allgemeinbevölkerung sind mit C. difficile besiedelt, Patienten im Krankenhaus und Pflegeheimbewohner mit bis 30 % bzw. 50 % deutlich häufiger.

Definitionen

Die Diagnose einer CDAD fordert den Nachweis von toxinproduzierenden C.-difficile-Stämmen in Verbindung mit:

>3 ungeformten Stühlen in 24 Stunden oder
einem Ileus oder toxischem Megakolon und Ausschluss anderer Ursachen oder
einer pseudomembranösen Kolitis (Debast et al. 2014; Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Eine schwere CDAD ist anzunehmen bei erheblicher Kolitis oder einem komplizierten Verlauf mit relevanten systemischen Toxineffekten (Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Krankheitsgefühl oder Dehydrierung) und Schock, einhergehend mit Aufnahme auf eine Intensivstation oder der Notwendigkeit einer Kolektomie (Kelly et al. 1994; Dallal et al. 2002). CDAD ohne Zeichen einer schweren Kolitis bei Patienten ≥65 Jahren mit relevanter Komorbidität, intensivmedizinischer Betreuung oder mit Immundefizienz gehen ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für eine schwere CDAD einher. Weiterhin können eine Leukozytose und/oder Linksverschiebung, ein Kreatinin-Anstieg, eine Lactat-Erhöhung oder ein deutlicher Albumin-Mangel eine schwere CDAD anzeigen (Debast et al. 2014; Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Epidemiologie

CDAD sind häufige Komplikationen bei Tumorpatienten (Gupta et al. 2017), insbesondere bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien. Bei Patienten nach HSZT treten sie 9-mal häufiger als in der Allgemeinbevölkerung auf (Chopra et al. 2011). CDAD treten in 5–9 % aller Chemotherapiezyklen bzw. bei 5–20 % aller Tumorpatienten auf (Schmidt-Hieber et al. 2018a). In den letzten Jahren wurde über eine Zunahme der Primärinfektionen und der Rezidive (in bis zu 20 % der Fälle) berichtet (Deshpande et al. 2015; Gupta et al. 2017; Ma et al. 2017).

Risikofaktoren

Bekannte Risikofaktoren für CDAD sind (Schmidt-Hieber et al. 2018a):

der Einsatz von Antibiotika
ein hohes Alter
eine Immunsuppression
chronische Nierenerkrankungen
lange Krankenhausaufenthalte und
eine Therapie mit Protonenpumpen-Inhibitoren.

Hierbei gehen insbesondere Cephalosporine, Amoxicillin/Clavulansäure, Clindamycin und (Fluor-)Chinolone mit einem deutlich erhöhten CDAD-Risiko einher (Bignardi 1998). Patienten, die mit Fluorchinolonen behandelt wurden oder die trotz einer CDAD weiterhin Antibiotika erhalten haben, weisen zudem ein deutlich höheres Risiko für CDAD-Rezidive auf (Deshpande et al. 2015). Da viele der genannten Faktoren bei Tumorpatienten vorliegen, haben diese sowohl ein erhöhtes Risiko für eine CDAD als auch für ein Rezidiv nach vorausgegangener CDAD.

Diagnostik

Die Diagnose basiert auf typischen klinischen Zeichen und Symptomen (verminderte Stuhlkonsistenz und/oder erhöhte -frequenz) sowie auf mikrobiologischen Untersuchungen. Geformter Stuhl sollte daher nicht untersucht werden (Crobach et al. 2016).

Geformter Stuhl sollte in der Regel nicht auf C. difficile untersucht werden.

Generell wird eine 2-Stufen-Diagnostik empfohlen, die aus dem Glutamat-Dehydrogenase-(GDH-)Nachweis mittels Enzymimmunoassay (EIA) oder PCR sowie einem Toxinnachweis (EIA) besteht (Crobach et al. 2016; Schmidt-Hieber et al. 2018a). Die Empfehlung zur 2-Stufen-Diagnostik der CDAD beruht auf dem inadäquat niedrigen (<40 %) positiv-prädiktiven Wert des GDH-Nachweises als alleiniger Diagnostikmethode (Crobach et al. 2016). Bei der zweistufigen Diagnostik kann auf den Toxintest verzichtet werden, wenn der GDH-Test negativ ausfällt.

Die Endoskopie ist erforderlich zur Diagnose einer pseudomembranösen Kolitis. Bei schwerer Kolitis bzw. bei neutropenischen Patienten sollte jedoch eine Endoskopie wegen der Perforationsgefahr vermieden werden (Schmidt-Hieber et al. 2018a). Die Methode hat zudem eine relativ geringe Sensitivität (ca. 50 %), da nicht jede CDAD mit der Bildung von Pseudomembranen einhergeht (Gerding et al. 1995).

Therapie

Metronidazol galt lange Zeit als Standardtherapie der CDAD (Debast et al. 2014). Zwei randomisierte kontrollierte Studien zeigten jedoch, dass Metronidazol bezüglich klinischer Heilung Vancomycin unterlegen ist (Johnson et al. 2014). In einer Metaanalyse mit 22 randomisierten kontrollierten Studien und 3215 Patienten konnte dies bestätigt werden (Nelson et al. 2017). Orales Metronidazol sollte daher primär nicht mehr eingesetzt werden (Ooijevaar et al. 2018), insbesondere nicht bei Tumorpatienten, die per definitionem meist eine drohende oder manifeste schwere CDAD aufweisen (Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Orales Metronidazol spielt in der Therapie der Clostridioides-difficile-assoziierten Diarrhö bei Tumorpatienten keine Rolle mehr.

Sollte eine orale Aufnahme nicht möglich sein, so ist Metronidazol intravenös eine Therapiemöglichkeit (Friedenberg et al. 2001; Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Fidaxomicin war zunächst der Therapie der rezidivierten CDAD vorbehalten (Debast et al. 2014). In der Primärtherapie ist Fidaxomicin hinsichtlich klinischer Heilung Vancomycin vergleichbar, verringert aber die Rate an CDAD-Rezidiven (Louie et al. 2011). Bei Tumorpatienten ist Fidaxomicin zudem Vancomycin hinsichtlich der Remissionsdauer überlegen (Cornely et al. 2013). Deshalb stellt Fidaxomycin neben oralem Vancomycin eine sinnvolle Therapieoption bei diesen Patienten dar (Tab. 9) (Cornely et al. 2014; Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Tab. 9

Therapie der CDAD bei Tumorpatienten. (Modifiziert nach Schmidt-Hieber et al. 2018a)

Klinische Situation	Therapie
nicht-schwere CDAD	Vancomycin 4 × 125–250 mg/Tag p.o. für 10 Tage oder Fidaxomicin 2 × 200 mg/Tag p.o. für 10 Tage
Schwere CDAD	Vancomycin 4 × 125–250 mg/Tag p.o. für 10 Tage oder Fidaxomicin 2 × 200 mg/Tag p.o. für 10 Tage oder Metronidazol 3 × 500 mg/Tag i.v. für 10 Tage plus Vancomycin 500 mg intrakolisch alle 4–12 Stunden und/oder Vancomycin 4 × 500 mg/Tag über nasogastrische Sonde
Refraktäre CDAD	Vancomycin p.o. plus Metronidazol p.o./i.v. oder Teicoplanin 2 × 100–200 mg/Tag p.o. oder Tigecyclin 100 mg i.v. gefolgt von 2 × 50 mg/Tag für 3–21Tage oder Fäkaler Mikrobiotatransfer
CDAD – erstes Rezidiv	Vancomycin 4 × 125–250 mg/Tag p.o. für 10 Tage oder Fidaxomicin 2 × 200 mg/Tag p.o. für 10 Tage oder Vancomycin im Intervall/ausschleichen¹ Fäkaler Mikrobiotatransfer
Mehrfach rezidivierte CDAD	Fidaxomicin 2 × 200 mg/Tag p.o. für 10 Tage oder Vancomycin im Intervall/ausschleichen¹ Fäkaler Mikrobiotatransfer

CDAD, Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö

¹ Z. B. Vancomycin 4 × 125 mg/Tag p.o. für 7–14 Tage, 2 × 125 mg/Tag p.o. für 7 Tage, 125 mg/Tag p.o. für 7 Tage, 125 mg 1 × alle 2 Tage p.o., 125 mg 1 × täglich p.o. alle 3 Tage für 14 Tage

Im Falle eines Rezidivs kann prinzipiell die Erstlinientherapie wiederholt werden (Schmidt-Hieber et al. 2018a). Vancomycin bzw. Fidaxomicin sind wie in der Primärtherapie Optionen (Tab. 9). Fäkaler Mikrobiotatransfer, eine Therapieoption bei refraktärer oder rezidivierter CDAD, hat sich bei Tumorpatienten u. a. aufgrund von Sicherheitsbedenken und mangelnder flächendeckender Verfügbarkeit noch nicht allgemein durchgesetzt. Fallberichte, kleine Fallserien und retrospektive Studien zeigen jedoch, dass dieses Verfahren auch bei Tumorpatienten effektiv und sicher ist (Chen et al. 2019; Misch und Safdar 2019).

Aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos der hier adressierten Patienten (Immunsuppression/Chemotherapie, infektiologische Komplikationen mit nachfolgenden Antibiotikatherapien) ist eine Sekundärprävention durch eine einmalige Gabe des gegen C.-difficile-Toxin B gerichteten Antikörpers Bezlotoxumab in Betracht zu ziehen, insbesondere, wenn nach erster CDAD weitere Chemotherapien geplant sind (Schmidt-Hieber et al. 2018a; Goldstein et al. 2019). Zahlreiche neue Medikamente zur Prophylaxe oder Therapie der ersten oder refraktären/rezidivierten CDAD sind in klinischer Erprobung (z. B. Actoxumab, Cadazolid, Surotomycin) (Ooijevaar et al. 2018; Akiyama et al. 2020).

Andere infektiöse Gastroenteritiden

Salmonellose

Salmonellen sind bewegliche, gramnegative Bakterien. Die nichttyphoidalen Salmonellen (z. B. Salmonella enteritidis und Salmonella typhimurium) führen beim Menschen zu Gastroenteritiden.

Bei der Salmonellose handelt es sich um eine klassische Lebensmittelvergiftung (Buchwald und Blaser 1984). Schwere Verläufe sind eher selten, bei Immunkompetenten ist die Erkrankung in der Regel nach 4–10 Tagen selbstlimitierend. Jedoch werden gelegentlich schwere Verläufe mit Bakteriämie und/oder Organkomplikationen bei älteren oder immunkompromittierten Patienten beobachtet (Shane et al. 2017).

Die Diagnose erfolgt über den kulturellen Nachweis im Stuhl. Bei Verdacht auf eine systemische Infektion mit Fieber sollte zusätzlich eine Blutkulturdiagnostik erfolgen.

Bei Immunkompromittierten und anderen Risikopatienten sollte eine Therapie durchgeführt werden, die sich an den Ergebnissen der Resistenztestung orientiert. Meist wird Ciprofloxacin eingesetzt, wobei z. B. Cotrimoxazol als Alternative zur Verfügung steht (Tab. 10) (Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Tab. 10

Antimikrobielle Therapie von bakteriellen Durchfallerkrankungen (ohne CDAD)

Erreger	Wirkstoff	Kommentare
Salmonella spp.	Ciprofloxacin (2 × 500 mg/Tag p.o. oder 2 × 400 mg/Tag i.v.) Alternativen: Ceftriaxon (1 × 2 g/Tag i.v.) Cotrimoxazol (2 × 960 mg/Tag p.o./i.v.)	Therapiedauer 14 Tage
Campylobacter spp.	Azithromycin (1 × 500 mg/Tag p.o./i.v.) Alternative: Ciprofloxacin (2 × 500 mg/Tag p.o.) Bei schweren Verläufen: Meropenem (3 × 1 g/Tag i.v.) Aminoglykoside	Therapiedauer 3 Tage, bei Bakteriämie Therapie über 14 Tage
Shigella spp.	Ciprofloxacin (2 × 500 mg/Tag p.o.) Alternativen: Azithromycin (1 × 500 mg/Tag p.o./i.v.) Cotrimoxazol (2 × 960 mg/Tag p.o.)	Therapiedauer 3 Tage, Anpassung an Resistenztestung
Yersinia spp.	Ciprofloxacin (2 × 500 mg/Tag p.o.) Bakteriämie: Ceftriaxon (1 × 2 g/Tag i.v.)	Therapiedauer 5 Tage (bei Bakteriämie: 14 Tage)

Campylobacteriose

Campylobacter spp. gehören zu den gramnegativen Stäbchen. Die Haupterreger der meist selbstlimitierenden Campylobacter-Enteritis sind Campylobacter jejuni und Campylobacter coli. Die Übertragung erfolgt durch kontaminierte Lebensmittel, vor allem durch unzureichend erhitztes Fleisch.

Das Auftreten blutiger Stühle oder einer Bakteriämie ist selten und ein Hinweis auf einen schweren Verlauf (Ruiz-Palacios 2007).

Die Diagnosestellung einer Campylobacteriose erfolgt über den Antigennachweis im Stuhl. Der kulturelle Nachweis im Stuhl und PCR-Assays finden ebenfalls Verwendung.

Die meisten Tumorpatienten mit Campylobacter-Gastroenteritiden sollten antimikrobiell behandelt werden, insbesondere, wenn Fieber oder eine Neutropenie vorliegt. Therapie der Wahl ist Azithromycin, wobei Fluorchinolone ebenfalls eingesetzt werden können. Therapieoptionen bei sehr schweren oder lebensbedrohlichen Infektionen sind Aminoglykoside oder Carbapeneme (Tab. 10). Die Therapie sollte im Verlauf immer an die Resistenztestung angepasst werden (Guerrant et al. 2001; Ruiz-Palacios 2007; Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Shigellose

Shigellen, gramnegative Shigatoxin-produzierende Bakterien, werden durch Schmierinfektion, kontaminierte Lebensmittel oder Trinkwasser übertragen.

Es gibt asymptomatische und auch schwere Verläufe mit abdominellen Schmerzen und blutigen Diarrhöen.

Die Diagnosestellung erfolgt über den Nachweis in der Stuhlkultur.

Bei schwerer symptomatischer Erkrankung oder bei Tumorpatienten in Neutropenie sollte die Shigellose in der Regel resistenzgerecht behandelt werden. Meist werden Fluorchinolone, Azithromycin, Cotrimoxazol oder Cephalosporine der 3. Generation eingesetzt (Tab. 10) (Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Yersiniose

Yersinien sind gramnegative Bakterien, wobei Yersinia pseudotuberculosis und Yersinia enterocolitica die Yersiniose verursachen. Die Infektion erfolgt über kontaminierte Lebensmittel und Trinkwasser.

Das klinische Bild ist geprägt von Fieber und schmerzhaften Durchfällen. Als Komplikation kann es zu einer Uveitis oder zu Arthritiden kommen (Rosner et al. 2013; Bancerz-Kisiel und Szweda 2015).

Eine antimikrobielle Therapie ist nur bei schweren Verläufen indiziert. Mögliche Therapieoptionen sind hier Cotrimoxazol oder Ciprofloxacin. Bei bakteriämischen Verläufen können Ciprofloxacin oder Ceftriaxon eingesetzt werden (Tab. 10) (Shane et al. 2017; Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Darmpathogene E. coli

Zu den pathogenen E.-coli-Stämmen mit erworbenen Virulenzfaktoren gehören:

enterotoxische E. coli (ETEC) mit Produktion von Enterotoxin (z. B. Shigatoxin)
enteroinvasive E. coli (EIEC)
enteropathogene E. coli (EPEC) und
enteroaggregative E. coli (EAEC).

Shigatoxin-produzierende E.-coli-(STEC-)Stämme können eine enterohämorrhagische Diarrhö, ggf. mit der Folge eines hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) auslösen. Einer dieser Stämme, der ein HUS auslösen kann, sind enterohämorrhagische E. coli (EHEC). Etwa 7–14 Tage nach Beginn der Durchfälle kann es zu mikroangiopathischen Symptomen mit Nierenschädigung und zentralnervösen Störungen kommen (Thorpe 2004; Yang et al. 2017). Die Diagnose erfolgt über eine Stuhlkultur oder den Nachweis von Shigatoxin mittels Immunoassay (Shane et al. 2017). Antibiotika können das Risiko für die Entwicklung eines HUS erhöhen, sodass eine Antibiotikatherapie nicht regelhaft erfolgen sollte (Menne et al. 2012; Freedman et al. 2016).

Norovirus

Noroviren gehören zu den häufigsten Erregern von nicht-bakteriellen Durchfallerkrankungen. Bei Tumorpatienten können Norovirus-Infektionen über den ganzen Jahresverlauf beobachtet werden (Schalk et al. 2014). Die Übertragung erfolgt bereits bei einer sehr geringen Infektionsdosis und findet durch kontaminierte Lebensmittel, fäkal-oral von Mensch zu Mensch und durch Aerosole vom Erbrochenen infizierter Patienten statt. Nach einer Inkubationszeit von ca. 1–2 Tagen treten Übelkeit und Erbrechen sowie nicht-blutige, wässrige Diarrhöen auf. Bei Tumorpatienten dauern die Symptome länger und schwere Verläufe treten häufiger auf als bei nicht-immunsupprimierten Patienten (Schwartz et al. 2011; Ahmed et al. 2014).

Die Diagnose erfolgt durch eine Stuhlprobe über Nachweis virusspezifischer RNA durch PCR (Shane et al. 2017).

Die Basis der Therapie sind supportive Maßnahmen, um Komplikationen wie Dehydrierung und Elektrolytstörungen zu vermeiden. Die vorsichtige Anwendung von motilitätshemmenden Medikamenten ist möglich (Shane et al. 2017; Schmidt-Hieber et al. 2018a).

Adenovirus

Adenoviren verbreiten sich von Mensch zu Mensch durch Tröpfcheninfektion und fäkal-oral. Bei Immunsuppression, wie z. B. nach allogener HSZT, kann es zu Reaktivierungen kommen. Asymptomatische Verläufe werden ebenso beobachtet wie disseminierte oder lokalisierte Infektionen z. B. des Respirationstrakts oder des Gastrointestinaltrakts (Hiwarkar et al. 2018).

Die Diagnose erfolgt über den Nachweis von Virus-DNA aus dem Blut oder aus einer Gewebeprobe.

Bei steigender Viruslast im Blut (>1000 Kopien/ml) und/oder Adenovirus-Nachweis aus einer Gewebeprobe kann eine Therapie mit Cidofovir erwogen werden (Schmidt-Hieber et al. 2018a). Als weitere therapeutische Option steht Brincidofovir im Rahmen eines „Compassionate Use“-Programms zur Verfügung (Hiwarkar et al. 2018)

Gastrointestinale Erkrankungen durch Herpes-simplex-Virus und Varizella-Zoster-Virus

Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) ist vor allem mit mukokutanen, oropharyngealen und ösophagealen Infektionen assoziiert. Herpes-simplex-Virus Typ 2 (HSV-2) verursacht meist genitale und rektale Infektionen. Bei Tumorpatienten sind schwere Verläufe von HSV-Infektionen (z. B. Ösophagitis oder Kolitis/Proktitis) möglich. Selten kann es auch zum Auftreten einer Varizella-Zoster-Virus-(VZV-)Ösophagitis oder eines generalisierten Befalls des Gastrointestinaltrakts kommen (Kennedy und Gershon 2018; Shallal et al. 2019).

Die Diagnose wird meist mittels PCR oder klinisch gestellt.

Die Therapie von gastrointestinalen Erkrankungen durch HSV oder VZV erfolgt meist durch Aciclovir (z. B. 3 × 5–10 mg/kg/Tag i.v.) (Ramanathan et al. 2000; Kadayakkara et al. 2016). Die Therapiedauer sollte sich hierbei nach dem Grad der Immunsuppression und dem klinischen Verlauf richten (s. z. B. Fachinformation).

ZNS-Infektionen

ZNS-Infektionen können nach dem Muster der Infektionsausbreitung in verschiedene Gruppen eingeteilt werden (Tab. 11) (Schmidt-Hieber et al. 2009a; Pruitt 2010).

Tab. 11

Formen von ZNS-Infektionen und ausgewählte Erreger bei Tumorpatienten. (Modifiziert nach Pruitt 2010)

Leukenzephalopathie	Gefäßverschlüsse	Limbische Enzephalitis	Fokale Läsionen	Hirnstammsyndrome
• JCV (PML)	• CMV • VZV • Aspergillus spp. • Zygomyzeten	• HSV (Typ 1/2) • HHV-6	• Aspergillus spp. • Bakterien (z. B. Nocardia spp., Staphylococcus spp.) • Toxoplasma gondii	• Listerien • Kryptokokken • VZV • JCV (PML)

CMV, Cytomegalievirus; HHV-6, humanes Herpesvirus-6; HSV, Herpes-simplex-Virus; JCV, JC-Virus; PML, progressive multifokale Leukenzephalopathie; VZV, Varizella-Zoster-Virus

Epidemiologie

Insgesamt sind ZNS-Infektionen auch bei Tumorpatienten selten, in Hochrisikokollektiven (z. B. Patienten nach allogener HSZT mit T-Zell-Depletion) kann die Häufigkeit von ZNS-Infektionen jedoch bis etwa 10 % betragen (Schmidt-Hieber et al. 2009a). Während ältere Untersuchungen v. a. Toxoplasma spp. und Aspergillus spp. als verursachende Erreger von ZNS-Infektionen nach HSZT beschrieben, zeigten neuere Arbeiten eher ein Vorherrschen viraler Erreger, v. a. humanes Herpesvirus-6 (HHV-6) und Epstein-Barr-Virus (EBV) (Wu et al. 2013; Schmidt-Hieber et al. 2016; Hanajiri et al. 2017; Schmidt-Hieber et al. 2020). Die Ursache hierfür ist am ehesten die flächendeckend eingesetzte Liquor-PCR-Diagnostik bei Verdacht auf das Vorliegen einer ZNS-Infektion und die häufig verwendete antimikrobielle Prophylaxe gegen Toxoplasma spp. und Pilze nach allogener HSZT (Schmidt-Hieber et al. 2016).

Risikofaktoren

Bei Tumorpatienten treten ZNS-Infektionen überwiegend nach allogener HSZT oder bei Patienten mit schwerer Immundefizienz (z. B. lange Neutropenie, Steroideinnahme) auf (Schmidt-Hieber et al. 2009a, 2011). ZNS-Infektionen durch Aspergillus spp. oder Zygomyzeten entstehen häufig durch hämatogene Streuung bei primär pulmonaler Infektion oder durch direkte ZNS-Penetration bei Infektionen umgebender Strukturen, wie z. B. den Sinus (Schwartz et al. 2018). Registeranalysen legen nahe, dass bei Patienten nach HSZT der Einsatz einer T-Zell-Depletion ein Risikofaktor für das Auftreten viraler ZNS-Infektion darstellt (Schmidt-Hieber et al. 2011). Neben der allogenen HSZT stellt bei Patienten mit hämatologischer Neoplasie die Therapie mit den CD20-Antikörpern Rituximab und Obinotuzumab ein Risikofaktor für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) dar (Berger 2017). Bakterielle ZNS-Infektionen treten meist nach neurochirurgischen Eingriffen oder bei Patienten mit ventrikulären Shunts oder Kathetern auf (Safdieh et al. 2008).

Diagnostik

Jeder Verdacht auf eine ZNS-Infektion erfordert die rasche Einleitung adäquater diagnostischer Maßnahmen (Abb. 4) (Granerod et al. 2010; Schmidt-Hieber et al. 2016).

Therapie

Entscheidend ist, dass die Diagnostik nicht die Therapie verzögert. Meist wird eine antimikrobielle Deeskalationsstrategie verfolgt. Nach Identifikation eines ursächlichen Erregers kann im Verlauf die Therapie angepasst werden (Abb. 4). In der Regel wird die antimikrobielle Therapie bei Tumorpatienten mit ZNS-Infektion intravenös eingeleitet, bei Ansprechen besteht ggf. die Möglichkeit auf eine orale Therapie umzustellen. Der Stellenwert von Steroiden, wie z. B. Dexamethason, ist in der Therapie von ZNS-Infektionen bei Tumorpatienten unzureichend untersucht. Verschiedene Autoren empfehlen eine begleitende Steroidtherapie nur bei Patienten mit Hirndrucksymptomen, Hirnödem oder bakteriellen ZNS-Infektionen in Betracht zu ziehen (Schmidt-Hieber et al. 2016; Gnann und Whitley 2017).

Bei Tumorpatienten mit neurologischen Symptomen sollten adäquate diagnostische (z. B. ZNS-Bildgebung und Liquordiagnostik) und ggf. therapeutische Maßnahme zeitnah eingeleitet werden.

Enzephalitiden durch Herpesviridae

Virale Enzephalitiden werden bei nicht-immunsupprimierten Patienten meist durch HSV (meist HSV-1) und VZV verursacht, während bei Patienten nach allogener HSZT HHV-6 und EBV im Vordergrund stehen (Schmidt-Hieber et al. 2011; Wu et al. 2013).

Die Diagnosestellung von Enzephalitiden durch Herpesviridae erfolgt in der Regel durch eine virusspezifische PCR des Liquors in Zusammenschau mit klinischen Symptomen und ZNS-Bildgebung (Granerod et al. 2010; Schmidt-Hieber et al. 2016). Die Therapie der ersten Wahl bei der HSV- und VZV-Enzephalitis ist Aciclovir, als Alternative steht Foscarnet zur Verfügung (Tab. 12) (Bradshaw und Venkatesan 2016; Gnann und Whitley 2017).

Tab. 12

Therapie von viralen ZNS-Infektionen. (Modifiziert nach Tunkel et al. 2008; Schmidt-Hieber et al. 2016; Ljungman et al. 2019a)

Erreger	Therapie	Kommentar
HSV	Aciclovir (3 × 10 mg/kg/Tag i.v.) Alternative (Zweitlinienoption): Foscarnet (3 × 60 mg/kg/Tag oder 2 × 90 mg/kg/Tag i.v.)	Therapiedauer 2–3 Wochen
VZV	Aciclovir (3 × 10–15 mg/kg/Tag i.v.)	Therapiedauer 2–3 Wochen
EBV	Reduktion der Immunsuppression, Rituximab	Rituximab: Begrenzte Erfahrungen in dieser Indikation (Ke et al. 2017)
HHV-6	Foscarnet (3 × 60 mg/kg/Tag oder 2 × 90 mg/kg/Tag i.v.) Ganciclovir (2 × 5 mg/kg/Tag i.v.)	Therapiedauer mindestens 3 Wochen
CMV	Ganciclovir (2 × 5 mg/kg/Tag i.v.) Foscarnet (3 × 60 mg/kg/Tag oder 2 × 90 mg/Tag i.v.)	Therapiedauer 6 Wochen

CMV, Cytomegalievirus; EBV, Epstein-Barr-Virus; HHV-6, humanes Herpesvirus-6; HSV, Herpes-simplex-Virus; VZV, Varizella-Zoster-Virus

Eine EBV-Enzephalitis kann im Rahmen einer Primärinfektion auftreten und ist dann in den meisten Fällen selbstlimitierend. Bei Patienten nach allogener HSZT ist jedoch eine symptomatische EBV-Enzephalitis, oft in Verbindung mit einer systemischen EBV-Reaktivierung häufiger. Eine Reduktion der Immunsuppression sollte bei Patienten mit nachgewiesener oder vermuteter EBV-Enzephalitis immer angestrebt werden. Die Wirksamkeit von Virustatika ist bei der EBV-Enzephalitis umstritten, ein Therapieversuch mit Ganciclovir kann neben einer Therapie mit Rituximab erwogen werden (Tab. 12) (Schmidt-Hieber et al. 2016). Zudem ist bei diesen Patienten eine EBV-assoziierte Lymphoproliferation auszuschließen (Fujimoto et al. 2003).

HHV-6-Enzephalitiden treten ebenfalls meist bei Patienten nach allogener HSZT auf. Mögliche Therapieoptionen sind Foscarnet oder Ganciclovir (Schmidt-Hieber et al. 2016; Ward et al. 2019; Pellett Madan und Hand 2019).

Die CMV-Enzephalitis ist ebenfalls sehr selten und kommt fast nur bei immunsupprimierten Patienten vor (Schmidt-Hieber et al. 2011). Die Therapie besteht aus Ganciclovir (häufig mit schlechten Ansprechraten) oder Foscarnet (Tab. 12) (Ljungman et al. 2019a; Acosta et al. 2020).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die PML wird durch das John-Cunningham-(JC-)Virus verursacht.

Die Diagnose erfolgt über den Nachweis typischer Veränderungen in der cranialen Magnetresonanztomographie (cMRT) in Kombination mit einer positiven JC-Virus-PCR aus dem Liquor oder Hirngewebe (Schmidt-Hieber et al. 2016; Berger 2017).

Eine Standardtherapie existiert nicht, Cidofovir zeigte in einer größeren Untersuchung bei AIDS-Patienten keine Wirksamkeit (Luca et al. 2008). Eine Reduktion oder Beendigung der Immunsuppression sollte angestrebt werden (Schmidt-Hieber et al. 2016; Castle und Robertson 2019). Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigten in Einzelfallberichten eine Wirksamkeit (Cortese et al. 2019).

Die Prognose der PML ist weiter sehr ungünstig (Schmidt-Hieber et al. 2009a, 2011).

ZNS-Aspergillose

Meist treten einzelne oder multiple Läsionen in verschiedenen Hirnarealen auf, eine Aspergillus-Meningitis ist selten (Antinori et al. 2013).

Die Diagnosestellung erfolgt mittels cMRT und Gewebeuntersuchung, z. B. nach stereotaktischer Biopsie oder neurochirurgischer Resektion von infiziertem Gewebe. Eine Liquordiagnostik (Kultur, pilzspezifische PCR, Bestimmung von 1➔3-β-D-Glucan und Galactomannan) kann in Einzelfällen zielführend sein (Antinori et al. 2013; Schmidt-Hieber et al. 2016).

Bei Verdacht auf das Vorliegen einer ZNS-Aspergillose (z. B. nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation) sollte eine diagnostische Sicherung mittels Punktion oder neurochirurgischer Resektion von infiziertem Gewebe immer angestrebt werden.

Die Therapie der Wahl bei ZNS-Aspergillosen ist Voriconazol oder Isavuconazol; liposomales Amphotericin B kann bei fehlendem Ansprechen oder bei Kontraindikationen gegen die genannten Azole zur Anwendung kommen (Tab. 13) (Tissot et al. 2017; Lamoth et al. 2019; Schwartz et al. 2019). Eine neurochirurgische Resektion von infiziertem Gewebe sollte, wenn immer möglich, angestrebt werden, da sie das Überleben dieser Patienten verbessern kann (Schwartz et al. 2005).

Tab. 13

Therapie von ZNS-Infektionen durch Pilze. (Modifiziert nach Schmidt-Hieber et al. 2016)

Erreger	Antimikrobielle Therapie	Kommentar
Aspergillus spp.	Voriconazol (2 × 6 mg/kg i.v. Tag 1, dann 2 × 4 mg/kg/Tag i.v.) Isavuconazol (3 × 200 mg/Tag i.v. Tag 1 und 2, dann 200 mg/Tag i.v.) Alternative: L-AmB 1 × 5 mg/kg/Tag i.v.	Neurochirurgische Resektion von infiziertem Gewebe prüfen, Therapiedauer ca. 6–12 Wochen
Zygomyzeten	L-AmB (1 × 5–10 mg/kg/Tag i.v.) Isavuconazol i.v., ggf. im Verlauf p.o.	Operative Resektion prüfen
Cryptococcus spp.	Induktionstherapie (2 Wochen): L-AmB (1 × 3–4 mg/kg/Tag i.v.) plus Flucytosin (4 × 25 mg/kg/Tag i.v.) Konsolidierungstherapie (10 Wochen): Fluconazol (1 × 400 mg/Tag p.o.) Erhaltungstherapie (6–12 Monate): Fluconazol (1 × 200 mg/Tag p.o.)
Candida spp.	L-Amb (1 × 5 mg/kg/Tag i.v.) und Flucytosin (4 × 25 mg/kg Tag i.v.) Alternativen: Voriconazol (2 × 6 mg/kg i.v. Tag 1, dann 2 × 4 mg/kg/Tag i.v.) Fluconazol 1 × 400–800 mg/Tag i.v., nur wenn ANZ >1 × 10⁹/l und wenn sensible Candida spp.	Dauer der Therapie bis Normalisierung Liquor, Bildgebung und Klinik; Echinocandine zeigen geringe ZNS-Penetration

ANZ, absolute Neutrophilenzahl; L-AmB, liposomales Amphotericin B

ZNS-Mukormykose

Die meisten ZNS-Mucormykosen werden durch Rhizopus spp. ausgelöst (Roden et al. 2005).

Die Diagnose sollte immer mittels Untersuchung von infiziertem Gewebe gestellt werden (Cornely et al. 2019).

Die Therapie besteht meist aus liposomalem Amphotericin B (z. B. inital für 4 Wochen), im Verlauf kann eine Umstellung auf Isavuconazol erfolgen. Die antimikrobielle Therapie sollte insgesamt über ca. 6 Monate durchgeführt werden. Alternativ kann auch initial mit Isavuconazol behandelt werden (Tissot et al. 2017; Chikley et al. 2019; Cornely et al. 2019).

Eine chirurgische Resektion von infiziertem Gehirngewebe kann mit einer hohen Morbidität und Sterblichkeit einhergehen und sollte daher kritisch evaluiert werden (z. B. bei obstruktivem Hydrozephalus) (Candoni et al. 2019).

ZNS-Kryptokokkose

Es liegen nur wenige Daten zu ZNS-Infektionen durch Cryptococcus spp. bei Tumorpatienten vor (Wang et al. 2017).

Die Diagnosestellung erfolgt mittels Liquordiagnostik (z. B. Kultur, Mikroskopie nach Tuschefärbung sowie serologische Testverfahren).

Die Therapie besteht aus einer Induktionstherapie mit liposomalem Amphotericin B und Flucytosin über 4–6 Wochen, gefolgt von einer Konsolidierungsphase und einer Erhaltungstherapie mit Fluconazol (Tab. 13). Aufgrund einer Verlegung der Liquorabflusswege durch Pilzsporen und abgestorbene Pilzteile können auch therapiebedürftige Hirndrucksteigerungen auftreten (Perfect et al. 2010; Williamson et al. 2017).

ZNS-Candidiasis

ZNS-Infektionen durch Candida spp. sind bei Tumorpatienten sehr selten, die meisten Erfahrungen stammen von Frühgeborenen (Schmidt-Hieber et al. 2016).

Die Diagnosestellung kann meist über eine Pilzkultur des Liquors erfolgen.

Eine mögliche Therapieoption ist z. B. liposomales Amphotericin B in Kombination mit Flucytosin (Tab. 13). Bei Patienten mit normaler ANZ kann auch Fluconazol eingesetzt werden, wenn der Erreger empfindlich auf diesen Wirkstoff ist (Tissot et al. 2017).

Bakterielle ZNS-Infektionen

Die häufigsten Erreger bakterieller Meningitiden bei Tumorpatienten sind Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis und Listeria monocytogenes (Costerus et al. 2016).

Mit Beginn der empirischen/präemptiven Antibiotikatherapie (Abb. 4) sollte eine begleitende Dexamethason-Therapie in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide führten in einigen Studien zur Senkung der Letalität der Pneumokokken-Meningitis (van Ettekoven et al. 2017). Eine zusammenfassende Analyse zeigte jedoch keine reduzierte Gesamtsterblichkeit durch Steroide bei der bakteriellen Meningitis (Brouwer et al. 2015). Zudem erhöht Dexamethason das Risiko für zerebrale Thrombosen, und es liegen keine größeren systematischen Untersuchungen zum Stellenwert dieser begleitenden Therapie bei Tumorpatienten vor (Brouwer et al. 2015).

Nach Identifikation eines ursächlichen Erregers sollte die empirische/präemptive antimikrobielle Therapie nach Resistenztestung auf Grundlage publizierter Empfehlungen zur Therapie bakterieller ZNS-Infektionen bei Tumorpatienten angepasst werden (Schmidt-Hieber et al. 2016).

Neurotoxoplasmose

Die Neurotoxoplasmose ist unter der breiten Anwendung einer Cotrimoxazol-Prophylaxe nach allogener HSZT selten geworden (Schmidt-Hieber et al. 2016, 2020).

Die Diagnosestellung erfolgte mittels ZNS-Bildgebung und Liquordiagnostik (PCR) oder einer Gewebeprobe des ZNS (Granerod et al. 2010; Schmidt-Hieber et al. 2016).

Pyrimethamin in Kombination mit Sulfadiazin oder Clindamycin wird neben Cotrimoxazol als Einzelsubstanz zur Behandlung der Neurotoxoplasmose eingesetzt (Schmidt-Hieber et al. 2016; Vidal 2019).

CMV-Infektionen und -Erkrankungen

CMV – oder auch humanes Herpesvirus-5 (HHV-5) – persistiert nach erfolgter Primärinfektion lebenslang und kann insbesondere bei Patienten nach allogener HSZT zu Reaktivierungen (CMV-Infektionen) und zu schweren Erkrankungen führen (Razonable und Humar 2013; Blaser 2019). Hierbei ist die Kenntnis des CMV-Serostatus des Patienten und des Spenders entscheidend, um bei einer akuten CMV-Virämie zwischen einer Primärinfektion und einer Reaktivierung unterscheiden zu können. Eine CMV-Erkrankung ist definiert als Vorliegen klinischer Zeichen einer Organerkrankung und CMV-Nachweis im Gewebe des betreffenden Organs (Ljungman et al. 2017).

Bevor CMV-Reaktivierungen noch vor dem Auftreten von klinischen Symptomen mittels molekularbiologischer Methoden nachgewiesen und präemptiv behandeln werden konnten, waren CMV-Erkrankungen nach allogener HSZT häufig und stellten eine der Hauptursachen für die Nicht-Rezidiv-bedingte Sterblichkeit dar (Ariza-Heredia et al. 2014). Hauptmanifestationsorgane sind Lunge, Darm und Retina, wobei insbesondere die CMV-Pneumonie mit einer sehr schlechten Prognose vergesellschaftet ist (Boeckh et al. 2003; Ganzenmueller et al. 2014; Travi und Pergam 2014; Lischka et al. 2016). ZNS-Infektionen durch CMV treten selten auf, sind dann aber ebenfalls mit einer hohen Sterblichkeit assoziiert (Schmidt-Hieber et al. 2011).

Epidemiologie

CMV ist ein weltweit nachzuweisender Erreger mit allerdings erheblich regional schwankender Seroprävalenz. Die Seroprävalenz in Europa beträgt durchschnittlich etwa 50–70 % und steigt mit zunehmendem Alter an (Schmidt-Hieber et al. 2013; Adland et al. 2015; Ljungman et al. 2017; Schmidt-Hieber et al. 2019b). CMV-Infektionen sind weiterhin häufig nach allogener HSZT. In einer großen Placebo-kontrollierten Studie traten klinisch signifikante CMV-Infektionen bis Woche 24 nach allogener HSZT in 18 % der Patienten auf, die eine Letermovir-Prophylaxe erhielten, und in 42 % der Patienten, die Placebo erhielten (Marty et al. 2017). Die Rate an CMV-Erkrankungen nach allogener HSZT wird mit etwa 2–5 % angegeben, ist allerdings weiterhin mit einer Sterblichkeit bis fast 50 % assoziiert (El Chaer et al. 2016; Marty et al. 2017; Schmidt-Hieber et al. 2009b).

Risikofaktoren

Der CMV-Serostatus von Spender und Empfänger hat einen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben nach allogener HSZT (Schmidt-Hieber et al. 2013, 2019b; Ljungman et al. 2014). Hierbei zeigte sich die CMV-Seropositivität des Empfängers in großen Registeranalysen als prognostisch ungünstig (Schmidt-Hieber et al. 2013, 2019b). Die CMV-Seropositivität des Spenders hat möglicherweise ebenfalls einen geringen negativen Einfluss, wenn der Empfänger CMV-seronegativ ist; bei CMV-Seropositivität des Empfängers scheint die CMV-Seropositivität des Spenders jedoch zumindest in bestimmten Patientenuntergruppen vorteilhaft (Schmidt-Hieber et al. 2013; Ljungman et al. 2014; Schmidt-Hieber et al. 2019b).

Weitere Risikofaktoren für das Auftreten einer CMV-Reaktivierung nach HSZT sind:

der Einsatz von Immunsuppressiva (insbesondere Steroiden)
die Intensität der Konditionierungstherapie und T-Zell Depletion
die Art der Stammzellquelle sowie
das Vorliegen einer Spender-gegen-Wirt-Erkrankung (GvHD) (Piñana et al. 2010; Schmidt-Hieber et al. 2010; Ariza-Heredia et al. 2014; Cohen et al. 2015; Liu et al. 2015).

Im Falle einer CMV-Reaktivierung korreliert die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer CMV-Organerkrankung mit der Höhe der gemessenen Viruslast im peripheren Blut (Green et al. 2016; Ljungman 2016).

Diagnostik

Wie erwähnt spielt die CMV-Serologie eine wesentliche Rolle, um zwischen einer CMV-Primärinfektion und einer CMV-Reaktivierung zu unterscheiden. Die CMV-Serologie ist aber nicht geeignet, um eine CMV-Virämie und damit eine drohende CMV-Erkrankung festzustellen. Dies ist die Domäne des Virusantigennachweises, z. B. des semiquantitativen Nachweises des CMV-pp65-Antigens in Leukozyten oder des direkten viralen DNA-Nachweises mittels Nukleinsäure-Amplifikations-Technologie (NAT), z. B. durch eine quantitative Realtime-PCR (Navarro et al. 2017; Kotton et al. 2018; Ljungman et al. 2019c).

Bei der Beurteilung der Viruslast mittels PCR ist entscheidend, ob Vollblut, Plasma oder Serum eingesetzt wird (Lisboa et al. 2011). Zusätzlich bestand in der frühen Phase der Etablierung der CMV-PCR eine erhebliche Variabilität zwischen den verschiedenen Versuchsansätzen und Laboren (Haynes et al. 2013; Hirsch et al. 2013). Durch die Einführung eines WHO-Standards und entsprechender Umrechnungsfaktoren konnte eine allgemeine Vergleichbarkeit hergestellt werden (Razonable et al. 2013; Hayden et al. 2017).

Neben der NAT und der Serologie lässt sich die spezifische Immunantwort gegen CMV auch auf zellulärer Ebene messen (Schmidt-Hieber et al. 2010). Durchflusszytometrie-basierte Testmethoden erlauben ein sehr sensitives Erkennen CMV-spezifischer T-Zellen, sind aber in der Durchführung verhältnismäßig aufwendig (Sester et al. 2016). Neuere Immunoblot-basierte Ansätze nutzen ähnliche Prinzipien wie die aus der Tuberkulosediagnostik bekannten Interferon-γ-Release-Assays und können direkt CMV-reaktive T-Zellen nach Stimulation mit den entsprechenden Antigenen nachweisen und ermöglichen somit nicht nur eine quantitative, sondern auch eine funktionelle Aussage (Wagner-Drouet et al. 2019).

Virustatika

Bereits kurz nach Identifizierung von CMV als Ursache ernsthafter opportunistischer Infektion bei AIDS-Patienten wurden erste CMV-wirksame Virustatika entwickelt. Substanzen wie Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir und Brincidofovir wirken über die Interaktion mit der viralen DNA-Polymerase.

Ganciclovir, ein Guanosin-Analogon, wird vorrangig in der präemptiven Therapie eingesetzt und ist ausschließlich intravenös verfügbar (Michel et al. 1998).

Sein L-Valinester Valganciclovir ist oral applizierbar und hat sich daher einen festen Platz in der Prophylaxe nach solider Organtransplantation gesichert (Paya et al. 2004).

Das Pyrophosphat-Analogon Foscarnet kommt aufgrund seiner Nephrotoxizität häufig erst in der zweiten Therapielinie zum Einsatz, ebenso wie Cidofovir, ein Cytosin-Analogon (Ringdén et al. 1986; Clercq et al. 1987).

Brincidofovir ist ein oral verfügbarer Ester von Cidofovir mit deutlich günstigerem Nebenwirkungsprofil (Painter et al. 2012). Dieser Wirkstoff befindet sich aktuell allerdings noch in der klinischen Prüfung und ist daher noch nicht marktverfügbar. Gleiches gilt für Maribavir, ein UL97-Inhibitor (Winston et al. 2008; Avery et al. 2010).

Der jüngste Vertreter der CMV-Virostatika ist Letermovir, eine Substanz, die aufgrund ihres neuartigen Wirkmechanismus (Hemmung der viralen Terminase) theoretisch auch bei Resistenzen gegen die o. g. beschriebenen Substanzen eingesetzt werden könnte (Griffiths und Emery 2014). Aktuell ist Letermovir in Europa allerdings ausschließlich zur Vermeidung einer CMV-Reaktivierung nach allogener HSZT zugelassen. Tab. 14 fasst verschiedene CMV-wirksame Virustatika zusammen.

Tab. 14

CMV-wirksame Virustatika

Wirkstoff	Einsatzgebiet (Deutschland)	Häufige Nebenwirkungen
Ganciclovir	Therapie und Prophylaxe (obsolet)	Neutropenie, Thrombozytopenie
Valganciclovir	Therapie (off label) und Prophylaxe	Neutropenie, Thrombozytopenie
Foscarnet	Therapie	Niereninsuffizienz, Elektrolytstörungen, Diarrhö
Cidofovir	Therapie	Niereninsuffizienz
Letermovir	Therapie (off label) und Prophylaxe	Übelkeit
Brincidofovir	Nicht zugelassen/marktverfügbar	Diarrhö
Maribavir	Nicht zugelassen/marktverfügbar	Geschmacksstörungen, Diarrhö

Prophylaxe

Der prophylaktische Einsatz von Valganciclovir erfolgt regelhaft lediglich nach solider Organtransplantation (Kotton et al. 2018; Razonable und Humar 2019). Bis zur Zulassung von Letermovir wurde nach allogener HSZT von verschiedenen Autoren ausschließlich ein präemptiver Einsatz der verfügbaren Virustatika empfohlen (Ullmann et al. 2016), da der prophylaktische Effekt durch die Toxizität dieser Wirkstoffe aufgehoben oder abgeschwächt wurde. Die klinische Prüfung zum Einsatz von Letermovir nach allogener HSZT zeigte allerdings eine sehr effektive Reduktion der behandlungsbedürftigen CMV-Reaktivierung bei günstigem Nebenwirkungsprofil, sodass sich die Substanz schnell als antivirale CMV-Prophylaxe in der allogenen HSZT etabliert hat (Marty et al. 2017; Ljungman et al. 2019a, c).

Post-hoc-Analysen der Zulassungsstudie suggerieren neben einer signifikanten Reduktion der Notwendigkeit einer präemptiven Therapie ebenfalls eine Reduktion der Sterblichkeit nach allogener HSZT durch den Einsatz von Letermovir (Ljungman et al. 2019b).

Eine CMV-Prophylaxe mit Letermovir führt neben einer Reduktion von CMV-Reaktivierungen möglicherweise auch zu einer Senkung der Sterblichkeit und sollte deshalb bei CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation wenn möglich durchgeführt werden.

Therapie

Auch in Zeiten der antiviralen Prophylaxe kommt es immer noch zu klinisch relevanten CMV-Reaktivierungen oder seltener Primärinfektionen, die einer präemptiven Therapie bedürfen. Selten liegt eine CMV-Organerkrankung vor, die ebenfalls spezifisch behandelt werden muss (Ljungman et al. 2019c; Razonable und Humar 2019).

Ganciclovir, Valganciclovir und Foscarnet stellen die Standardtherapeutika in der präemptiven CMV-Therapie dar und können in der Regel eine CMV-Erkrankung verhindern (Reusser et al. 2002). Entscheidend ist hier eine ausreichend lange, PCR-gesteuerte Induktions- und Erhaltungstherapie: So sollte eine adäquat dosierte Induktionstherapie – z. B. mit Ganciclovir – täglich über mindesten 2 Wochen erfolgen. Danach kann bei einem Abfall der CMV-Viruslast auf eine werktäglich Erhaltungstherapie umgestellt werden. Diese sollte erst nach dem zweimaligen Nachweis einer negativen CMV-PCR (gemessen im Abstand von einer Woche) beendet werden. Allerdings sind repetitive CMV-Reaktivierung vor vollständiger Rekonstitution des spezifischen Immunsystems oder unter anhaltender immunsuppressiver Therapie häufig (Ljungman et al. 2019a).

Darüber hinaus ist ein suffizientes Nebenwirkungsmanagement ein essenzieller Bestandteil einer effektiven CMV-Therapie, da unerwünschte Wirkungen wie Myelotoxizität, Elektrolytstörungen oder Niereninsuffizienz zur Dosisreduktion oder sogar zum Therapieabbruch führen können. Selten ist der Einsatz des nephrotoxischen Cidofovir notwendig (El Chaer et al. 2016).

Gegen die genannten Wirkstoffe können Resistenzen vorliegen oder unter Therapie selektioniert werden (Baldanti et al. 2002), die dann ggf. den Einsatz alternativer Medikamente erforderlich machen. Aufgrund seines andersartigen Wirkmechanismus über die virale Terminase ist hier Letermovir ein vielversprechender Kandidat (Stoelben et al. 2014; Phoompoung et al. 2020). Allerdings liegen bislang weder ausreichend Daten zur optimalen Dosierung im therapeutischen Therapieansatz vor, noch ist die Substanz in dieser Indikation zugelassen.

Der Einsatz von (CMV-spezifischen) Immunglobulinen in der Prophylaxe oder Therapie von CMV-Infektionen nach allogener HSZT zeigte kontroverse Ergebnisse und wird aktuell nicht regelhaft empfohlen (Schmidt-Hieber et al. 2009b; Alsuliman et al. 2018; Ljungman et al. 2019a).

Zelluläre Therapieoptionen mit CMV-spezifischen T-Zellen gewinnen an Bedeutung, auch wenn die Verfügbarkeit aktuell noch eingeschränkt ist. Mit der zunehmenden Etablierung virusspezifischer T-Zell-Banken ist es im Bedarfsfall kurzfristig möglich, passende T-Zell-Spender zu rekrutieren, damit die benötigten CMV-spezifischen T-Zellen direkt aus dem Leukapheresat isoliert werden können (Eiz-Vesper et al. 2012; Bollard und Heslop 2016; O’Reilly et al. 2016).

Schlussfolgerungen und Ausblick

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und tragen weiterhin wesentlich zu Morbidität und Sterblichkeit bei. Die rasche Einleitung einer adäquaten Diagnostik und Therapie ist insbesondere bei Hochrisiko-FN und Sepsis entscheidend, um das Gesamtüberleben dieser Patienten zu verbessern.

Aufgrund des häufigen Einsatzes antimikrobieller Wirkstoffe und zunehmenden Migrationsbewegungen aus Endemiegebieten ist anzunehmen, dass sich Resistenzen gegen Antiinfektiva weiterentwickeln und ausbreiten. Deshalb ist ein rationaler Einsatz antimikrobieller Wirkstoffe nach ABS-Grundsätzen auch bei Tumorpatienten essenziell. Hierzu gehört neben der Vermeidung einer unnötigen antimikrobiellen Prophylaxe oder Therapie eine zeitgerechte Beendigung oder Deeskalation antimikrobieller Wirkstoffe (z. B. nach klinischer Stabilisierung oder Identifikation eines verursachenden Erregers). Neuere diagnostische Methoden sowie Algorithmen zum Management von Infektionen könnten hierbei eine wichtige Rolle spielen. Zudem könnte die Verfügbarkeit neuer antimikrobieller Wirkstoffe dazu beitragen, die Prognose von Tumorpatienten mit Infektionen weiter zu verbessern.

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Therapie von Infektionen bei Tumorpatienten

Einleitung

Definitionen und Epidemiologie

Risikostratifizierung bei Patienten mit FN

Grundlagen der Diagnostik und der antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien

Antimikrobielle Therapie der FN

Primäre empirische antimikrobielle Therapie

Patienten mit FN und Kolonisation durch MDR-Erreger

Antibiotikakombinationen zur antimikrobiellen Therapie der FN

Antibiotikatherapie bei Patienten mit FN und persistierendem Fieber

Dauer der Antibiotikatherapie

Antimykotische Therapie bei Patienten mit FN

Dokumentierte Infektionen

Pneumonien

Definition

Epidemiologie

Risikofaktoren

Diagnostik

Therapie

Blutstrominfektionen (BSI, inklusive ZVK-Infektionen)

Definitionen

Epidemiologie

Risikofaktoren

Diagnostik

Therapie

Gastrointestinale Infektionen

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD)

Definitionen

Epidemiologie

Risikofaktoren

Diagnostik

Therapie

Andere infektiöse Gastroenteritiden

Salmonellose

Campylobacteriose

Shigellose

Yersiniose

Darmpathogene E. coli

Norovirus

Adenovirus

Gastrointestinale Erkrankungen durch Herpes-simplex-Virus und Varizella-Zoster-Virus

ZNS-Infektionen

Epidemiologie

Risikofaktoren

Diagnostik

Therapie

Enzephalitiden durch Herpesviridae

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

ZNS-Aspergillose

ZNS-Mukormykose

ZNS-Kryptokokkose

ZNS-Candidiasis

Bakterielle ZNS-Infektionen

Neurotoxoplasmose

CMV-Infektionen und -Erkrankungen

Epidemiologie

Risikofaktoren

Diagnostik

Virustatika

Prophylaxe

Therapie

Schlussfolgerungen und Ausblick