Tumorassoziiertes hämolytisch-urämisches Syndrom (c-HUS) durch antineoplastische Substanzen

Mitomycin war 1971 eines der ersten Chemotherapeutika, für die ein Zusammenhang mit einem HUS beschrieben wurde (Liu et al. 1971). Rund 50 % aller Patienten mit Mitomycin-assoziierter Nierentoxizität entwickeln im Verlaufe ein TTP/HUS (Valavaara und Nordman 1985). Insgesamt wurde das Risiko eines Mitomycin-assoziierten HUS beschrieben mit 4–15 % (Lesesne et al. 1989). Pathophysiologisch spielt die direkte Endotheltoxizität eine wichtige Rolle. Die akute TMA is charakterisiert durch Fibrinmikrothromben in Arterien, Arteriolen und glomerulären Kapillaren. Weiterhin findet sich eine Mesangiolyse sowie mukoides Material in der Intima von Arterien und Arteriolen. Ein Remodeling der entsprechenden Gefäße führt im Verlauf zur nodulären, mesangialen Hypertrophie sowie zur Sklerosierung von Arterien und Arteriolen. Ein Mitomycin-assoziiertes TTP/HUS tritt häufig erst ein Jahr nach Behandlungsbeginn auf, insbesondere nach kumulativen Dosen >30 mg/m² (Dlott et al. 2004). Das Mitomycin-assoziierte HUS ist dosisabhängig und tritt häufig 4–8 Wochen nach der letzten Mitomycin-Dosis auf, kann aber auch erst 5–12 Monate nach Mitomycin-C-Therapie auftreten (Medina et al. 2001). Die Prognose eines Mitomycin-assoziierten HUS ist ungünstig, und die Mortalität 4 Monate nach Auftreten eines HUS beträgt rund 75 % (Dlott et al. 2004). Eine typische Komplikation des Mitomycin-assoziierten TTP/HUS ist das Lungenödem mit Entwicklung eines ARDS („acute respiratory distress syndrome“). Da Mitomycin vor allem bei der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren eingesetzt wird und das Magenkarzinom per se zu einer TMA führen kann, kommt in entsprechenden Fällen der Differenzialdiagnostik eine besondere Rolle zu. Die Karzinom-assoziierte TMA ist häufig gekennzeichnet durch eine diffus-intravaskuläre Gerinnung, die bei der Mitomycin-assoziierten TTP/HUS nicht auftritt. Therapeutisch werden Plasmaaustausch, Steroide oder Immunadsorption über eine Staphylococcus-Protein-A-Säule verwendet (Korec et al. 1986). Essenziell ist das kontinuierliche Monitoring von Hämatologie und Nierenfunktion während der Behandlung mit Mitomycin.

Die Häufigkeit eines Gemcitabine-assoziierten HUS wurde ursprünglich vom Hersteller auf 0,01 % geschätzt (Fung et al. 1999). In einer 2014 publizierten Übersichtsarbeit fand sich ein Gemcitabine-assoziiertes HUS dann in 8 von 2586 Patienten (0,3 %) (Humphreys et al. 2004). Ein 2002 publizierter Review beschrieb insgesamt 26 Fälle eines Gemcitabine-assoziierten HUS (Walter et al. 2002). Das mittlere Intervall vom Beginn der Behandlung mit Gemcitabine und dem Auftreten des HUS betrug dabei 7,4 Monate, die kumulative Gemcitabine-Dosis 20.000 mg/m² (Walter et al. 2002). Eine 2005 publizierte Patientenserie fand die höchste Inzidenz einer Gemcitabine-assoziierten c-HUS von 1,4 % in stark vorbehandelten Tumorpatienten (Muller et al. 2005). Anders als bei Mitomycin C ließ sich bei Gemcitabine bis anhin keine eindeutige Korrelation zwischen der kumulativen Dosis und dem Auftreten eines c-HUS feststellen. Die meisten Patienten allerdings erhalten Gemcitabine für eine Zeitdauer von 3–5 Monaten bis zu den ersten Zeichen eines c-HUS.

Häufiger ist das Gemcitabine-assoziierte c-HUS charakterisiert durch einen eher indolenten Verlauf (Flombaum et al. 1999), insbesondere im Vergleich zum c-HUS unter Mitomycin C. Das Neuauftreten einer arteriellen Hypertonie respektive Verschlechterung einer bestehenden arteriellen Hypertonie ist ein typisches Frühzeichen eines Gemcitabine-assoziierten HUS und trat rund 1–10 Wochen vor Diagnose des HUS auf (Humphreys et al. 2004). Humphreys et al. schlagen deshalb einen systolischen Blutdruck von 170 mmHg respektive eine Anstieg von ≥20 mmHg als Grenzwert für weitere Abklärungen hinsichtlich eines Gemcitabine-assoziierten HUS vor, insbesondere der Suche nach Fragmentozyten und Analyse von Serumkreatinin und Haptoglobin (Humphreys et al. 2004). Die Behandlung umfasst schließlich den sofortigen Stopp der Behandlung mit Gemcitabine, eine antihypertensiven Behandlung, Plasmaaustausch und Dialyse falls indiziert. In der Fallserie aus 2005 war nur 1 von 3 Fällen einer Reexposition nach Auftreten eines Gemcitabine-assoziierten c-HUS erfolgreich respektive unkompliziert (Walter et al. 2002), und deswegen sollte in diesen Fällen ein dauerhafter Stopp von Gemcitabine erfolgen.

Fälle von Cisplatin-assoziiertem HUS wurden beschrieben, wobei Cisplatin in den meisten Fällen in Kombination mit Bleomycin (und Etoposid), häufig als BEP Kombinationschemotherapie gegeben wurde (Canpolat et al. 1994). Die endgültige Kausalität (Cisplatin, Bleomycin) lässt sich deshalb nur schwer einschätzen. Für Cisplatin sind vaskuläre Komplikationen bekannt, was schließlich zu ischämischen oder thrombogenen Ereignissen führen kann (Icli et al. 1993) und möglicherweise in der täglichen Praxis wegen der Häufigkeit von Myokardinfarkten oder zerebrovaskulären Ereignissen häufig fälschlich als zufällige Koinzidenz verkannt wird.

Obwohl der genaue Mechanismus der Cisplatin-assoziierten Vaskulopathie unklar bleibt, wird auch hier eine Endotheltoxizität vermutet; zusätzliche Faktoren wie Hypomagnesiämie (und sekundäre Vasospasmen), Veränderungen der Thrombozytenaggregation und Erhöhungen des von-Willebrand-Faktors könnten eine Rolle spielen. Die unabhängige Entität einer Bleomycin-assoziierten TMA ist umstritten (van der Heijden et al. 1998). Die Behandlung richtet sich nach den allgemeinen Prinzipien einer Chemotherapie-assoziierten TMA.

Arterielle Hypertonie und thromboembolische Ereignisse sind typische Toxizitäten einer Anti-VEGF-Rezeptor-Therapie, insbesondere mit monoklonalen Antikörpern wie Bevacizumab, Aflibercept oder Ramucirumab. VEGF ist essenziell für die Proliferation und Differenzierung mesangialer und endothelialer Zellen (Eremina et al. 2006), was entsprechend zu mikroangiopathischen Schäden und mesangiolytischen Veränderungen unter einer VEGF-gerichteten Therapie führen kann. Fälle von Bevacizumab-assoziierter TMA wurden beschrieben, die Inzidenz dürfte jedoch sehr niedrig sein (Frangie et al. 2007; Uy et al. 2009; Meng et al. 2015). Launay-Vacher et al. fanden unter 402 Patientinnen mit Mammakarzinom unter einer Behandlung mit Bevacizumab keine Fälle von Bevacizumab-assoziierter TMA (Launay-Vacher et al. 2015). Frangié et al. haben den Fall eines Patienten beschrieben, bei dem es bereits nach der zweiten Applikation von Bevacizumab zu einer TMA kam, die nach Stopp von Bevacizumab zwar schnell und vollständig sistierte, nach Beginn einer Behandlung mit Sunitinib jedoch erneut auftrat. Beide Fälle von TMA waren assoziiert mit einer schweren Nierenfunktionsstörung sowie einem schweren nephrotischen Syndrom mit peripheren Ödemen.

Auf demselben pathophysiologischen Prinzipie beruht auch die Sunitinib-assoziierte TMA (Kapiteijn et al. 2007; Bollee et al. 2009), und gleichartige Störungen wurden auch beschrieben bei der klinischen Anwendung von Aflibercept (Van Cutsem et al. 2013) und Pazopanib (Maruyama et al. 2017). Die Häufigkeit einer arteriellen Hypertonie mit Proteinurie und die Seltenheit und Ernsthaftigkeit einer TMA unter Anti-VEGF-Behandlung stellen eine besondere Herausforderung dar. Gerade Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung sollten vor Beginn einer gegen VEGF gerichteten Behandlung einer nephrologischen Basiskontrolle zugeführt werden (Uy et al. 2009).