Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 26.10.2021

Tumormicroenvironment

Verfasst von: Natalie Köhler und Robert Zeiser

Um den Tumor als Ganzes zu verstehen, ist es wichtig, auch sein Mikromilieu („microenvironment“) zu betrachten, das sowohl die Tumorentstehung und Metastasierung als auch das Therapieansprechen beeinflusst. Im Gegensatz zum gesunden Gewebe wird das Tumormicroenvironment (TME) von den Tumorzellen so beeinflusst und geformt, dass es sich günstig für den Tumor auswirkt, was beispielsweise die Gefäßversorgung und die Unterdrückung von Immunantworten gegen den Tumor betrifft. Das TME besteht aus extrazellulären Matrixproteinen sowie einer Vielzahl von gewebsständigen und tumorinfiltrierenden Zellen, die Zytokine und Wachstumsfaktoren sezernieren.

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Einleitung
Zelluläre Bestandteile
Extrazelluläre Matrix (ECM)
Gefäßsystem

Einleitung

Tab. 1

Wichtige Bestandteile des Tumormicroenvironments

Zugehörigkeit	Bestandteil	Funktion
Zelluläre Bestandteile
Stromazellen	Krebsassoziierte Fibroblasten	Tragen durch Produktion von Wachstumsfaktoren, Zytokinen, Chemokinen und ECM-Molekülen zu Tumorzellproliferation und -invasivität bei
Stromazellen	Mesenchymale Stammzellen	Können aus dem Knochenmark rekrutiert werden und sich im TME in CAFs, Perizyten oder glatte Muskelzellen differenzieren
Gefäßsystem	Perizyten	Perivaskuläre Stromazellen, die zur Stabilität der Blutgefäße im TME beitragen
Gefäßsystem	Vaskuläre Endothelzellen	Angiogene Faktoren, die von Tumorzellen, CAFs oder myeloiden Zellen produziert werden, stimulieren die Sprossung von Endothelzellen und Gefäßneubildung im TME
Immunzellen	Tumorassoziierte Makrophagen	Im TME finden sich vor allem M2-TAMs, die im TME zu Immunsuppression, Tumorwachstum und Angiogenese beitragen
	Tumorassoziierte neutrophile Granulozyten	Können sowohl pro- als auch antitumorale Eigenschaften aufweisen
	Myeloid-derived suppressor cells (MDSC)	Tragen durch die Produktion verschiedener immunsuppressiver Zytokine und Faktoren zur Immunsuppression im TME bei; Hemmung zytotoxischer T-Zellen
	Tumorinfiltrierende T-Zellen	CD8⁺ zytotoxische T-Zellen und CD4⁺ Th1-Zellen können Tumorzellen eliminieren und sind generell mit einer guten Prognose assoziiert
	Regulatorische T-Zellen	FoxP3⁺ Treg tragen durch die Produktion immunsuppressiver Zytokine und Metaboliten zur Immunsuppression im TME bei
	Natürliche Killer-(NK-)Zellen	Können zur Tumorzellelimination beitragen und sind in manchen Tumorarten mit einer guten Prognose assoziiert
Extrazelluläre Matrixbestandteile
Extrazelluläre Matrix	Kollagen	Die ECM im Tumorstroma ist typischerweise fester als im gesunden Gewebe und charakterisiert durch eine vermehrte Quervernetzung und Linearisierung der Kollagenfasern. Kollagenüberexpression im TME trägt zu Tumorwachstum, -invasivität und Therapieresistenz bei
	Fibronektin	Trägt zur Stabilisierung anderer ECM-Strukturproteine, z. B. Kollagen, bei. Überexpression von Fibronektin im TME trägt zu ECM-Starrheit bei und ist generell mit einer schlechten Prognose assoziiert
	Biglykan	Trägt zur Organisation von Kollagenfibrillen bei. Erhöhte Expression von Biglykan ist in verschiedenen Tumorentitäten mit einer schlechten Prognose assoziiert

CAFs, krebsassoziierte Fibroblasten; ECM, extrazelluläre Matrix; TAMs, tumorassoziierte Makrophagen; TME, Tumormicroenvironment; Treg, regulatorische T-Zellen

Zelluläre Bestandteile

Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs)

Krebsassoziierte Fibroblasten („cancer-associated fibroblasts“, CAFs) gehören zu den häufigsten Stromazellen im TME. CAFs entwickeln sich vor allem aus gewebsständigen Fibroblasten, die durch Wachstumsfaktoren und Zytokine wie TGFβ, FGF2 und PDGF im TME aktiviert werden, können aber auch aus mesenchymalen Stammzellen, Epithelzellen oder Endothelzellen entstehen (Anderberg und Pietras 2009).

Im Vergleich zu konventionellen Fibroblasten können CAFs einen veränderten Phänotyp aufweisen, der durch eine erhöhte Expression von „α-smooth muscle actin“ (α-SMA) und „fibroblast activation protein“ (FAP) sowie vermehrte Sekretion der Extrazellulärmatrix-(ECM-)Bestandteile Fibronektin und Typ-I-Kollagen charakterisiert ist (Erdogan und Webb 2017).

Nach ihrer Aktivierung tragen CAFs auf verschiedenen Ebenen zu Tumorzellproliferation und -invasivität bei. Dazu zählen die Sekretion von ECM-Molekülen wie Kollagen und Hyaluronsäure, Matrixmetalloproteasen (MMPs), Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen (Kalluri und Zeisberg 2006).

Wegweisende Studien zeigten mithilfe eines Xenotransplantatmodells für Brustkrebs, dass CAFs durch die Sekretion von CXCL12 das Tumorzellwachstum unterstützen (Orimo et al. 2005). Außerdem können CAFs durch die Produktion von CCL2, CCL5, CCL7 und CXCL16 die Metastasierung von Leberzellkarzinomzellen fördern (Liu et al. 2016). Darüber hinaus trägt die Anwesenheit von CAFs im TME auch zur Therapieresistenz bei. Beispielsweise werden durch die Sekretion des Hepatozyten-Wachstumsfaktors (HGF) der MAPK-, PI3K- und PKC-Signalweg in Melanomzellen aktiviert, was zu einer Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren führt (Straussman et al. 2012).

Weitere Stromazellen

Neben CAFs spielen auch andere Stromazellen im TME eine Rolle wie beispielsweise Endothelzellen, Osteoblasten und Nervenzellen. Diese werden ebenfalls durch den Tumor verändert. Insbesondere Endothelzellen sind eine wichtige Zielstruktur in der Krebstherapie geworden. Die Rolle von Endothelzellen wird im Kap. „Angiogenese“ ausführlich beschrieben.

Immunzellen

Sowohl myeloide als auch lymphoide Zellen residieren im TME und interagieren durch direkten Zell-Zell-Kontakt oder durch sezernierte Zytokine und Chemokine mit den Tumorzellen.

Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs)

TAMs gehören zu den quantitativ bedeutsamsten Immunzellen im TME und weisen eine diverse funktionale und phänotypische Heterogenität sowie Plastizität auf. Eine gängige, aber vereinfachte Einteilung der Makrophagen erfolgt in Analogie zum Th1/Th2-Modell der T-Zell-Immunologie in 2 Hauptklassen:

Proinflammatorisch wirkende, klassisch aktivierte M1-Makrophagen, die durch IFNγ und mikrobielle Produkte wie LPS stimuliert werden
Antiinflammatorisch wirkende, alternativ aktivierte M2-Makrophagen, die durch Th2-Zytokine wie IL-4, IL-10 und IL-13 stimuliert werden

Im TME werden unter Verwendung dieses Models den M1-Makrophagen antineoplastische Effekte zugeschrieben. In den meisten Tumorentitäten finden sich im TME jedoch hauptsächlich TAMs, die Kennzeichen alternativ aktivierter M2-Makrophagen tragen und durch unterschiedliche Mechanismen zum Tumorwachstum beitragen können (Sica und Mantovani 2012).

Zum einen nutzen M2-TAMs ihre immunsuppressiven Eigenschaften, wie die Sekretion von IL-4, IL-10, PGE2 und TGFβ, um die Antitumorimmunantwort zu unterdrücken (Qian und Pollard 2010). Durch die Ausschüttung des Chemokins CCL22 rekrutieren M2-TAMs sowie Tumorzellen regulatorische T-Zellen (Treg) ins TME, die die tumorspezifische T-Zell-Immunität unterdrücken können (Curiel et al. 2004). Überdies fördern M2-TAMs durch die Sekretion angiogener Faktoren wie VEGF und FGF-2 die Gefäßneubildung im TME (Lin et al. 2006). Letztlich können M2-TAMs auch direkt Wachstumsfaktoren und Matrixmetalloproteasen, insbesondere MMP2 und MMP9, sezernieren und so zum invasiven Wachstum von Tumoren beitragen. Daher ist es nicht verwunderlich, dass in vielen Tumorentitäten eine starke TAM-Infiltration mit einer schlechten Prognose assoziiert ist (Heusinkveld und van der Burg 2011).

Tumorinfiltrierende T-Zellen

In den letzten Jahren ist die Immuntherapie mit Antikörpern gegen Immun-Checkpoints, allen voran CTLA-4 und PD-1/PD-L1, zu einer wichtigen Behandlungsmodalität in vielen verschiedenen Tumorarten geworden. Dennoch spricht nur ein Bruchteil aller Krebspatienten auf Checkpoint-Inhibitoren an.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, von diesen Therapien zu profitieren, damit zusammenhängt, ob der Tumor bereits vor Therapiebeginn mit CD8⁺ T-Zellen infiltriert ist und somit ein sogenanntes „T cell-inflamed“ TME aufweist (Tumeh et al. 2014; Ayers et al. 2017). Interessanterweise mangelt es im TME der meisten soliden Tumoren jedoch an infiltrierenden T-Zellen („non-T cell-inflamed“), obwohl sie dieselbe Antigenität aufweisen wie „T cell-inflamed“ Tumoren (Spranger et al. 2016). Neueste Forschungsdaten weisen darauf hin, dass die tumorzellintrinsische Überexpression von Onkogenen oder der Verlust von Tumorsuppressorgenen mit einem „non-T cell-inflamed“ TME assoziiert sind und somit zu einer Checkpoint-Inhibitor-Resistenz führen können (Spranger und Gajewski 2018).

Ein Beispiel hierfür ist der Transkriptionsfaktor MYC, der in vielen Tumorentitäten überexprimiert ist. In einem transgenen Mausmodell konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von MYC zu einer erhöhten Produktion von PD-L1 und CD47 führt, zweier Moleküle, die die Aktivierung von T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen (APC) hemmen. Folglich führte die Inaktivierung von MYC in diesem Modell zu einer besseren Tumoreliminierung durch tumorinfiltrierende T-Zellen (Casey et al. 2016).

Die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen kann ebenfalls zu einer reduzierten Antitumorimmunantwort führen. Trp53 ist eines der am häufigsten mutierten Tumorsuppressorgene, und Studien im Mausmodell zeigten, dass Trp53-Reinduktion in Hepatoblasten zu einer erhöhten Expression von CSF1, CCL2, CXCL1 und IL-15 und zur anschließenden Rekrutierung von natürlichen Killer-(NK-)Zellen führt (Xue et al. 2007). Darüber hinaus konnte in Brustkrebspatientinnen eine Korrelation zwischen der Expression von p53 und der Zahl der tumorinfiltrierenden T-Zellen gezeigt werden (Quigley et al. 2015).

Auch in hämatologischen Neoplasien gibt es Hinweise darauf, dass Onkogenaktivierung die Antitumor-T-Zell-Antwort beeinflusst. Beispielsweise führt die aktivierende JAK2-V617F-Mutation in MPN-Zellen zu einer direkten Hochregulation der PD-L1-Expression und somit zur Inhibition der T-Zell-Aktivität (Prestipino et al. 2018).

Myeloid-derived suppressor cells (MDSC)

„Myeloid-derived suppressor cells“ (MDSC) sind funktionell gekennzeichnet durch ihre immunsuppressive Aktivität und machen einen wesentlichen Bestandteil des TME aus (Abb. 1).

MDSC entstehen im Knochenmark unter normalen Bedingungen. Wenn ein Tumor vorhanden ist, können die MDSC aus dem Knochenmark in die sekundären peripheren lymphatischen Organe und in den Tumor selbst einwandern, wo sie zur Ausbildung des TME beitragen (Talmadge und Gabrilovich 2013). Ein wesentliches Kennzeichen der MDSC im Tumorgewebe ist, dass diese MDSC sehr unreif und krankhaft aktiviert sind im Vergleich zu MDSC, die man im Knochenmark findet.

Es gibt 2 wesentliche Untergruppen von MDSC, die sowohl in Menschen als auch in Mäusen beschrieben wurden (Youn et al. 2012):

Polymorphonukleäre MDSC (PMN-MDSC), die morphologisch und bezüglich ihrer Oberflächenmarker den neutrophilen Granulozyten ähneln
Monozytäre MDSC (M-MDSC), die Monozyten ähneln

Die Rekrutierung von MDSC zum Tumor wird durch die lokale Produktion von Chemokinen gesteuert, die sich je nach Tumorentität unterscheiden. Beispielsweise trägt CCL2 zur Chemotaxis von M-MDSC und inflammatorischen Monozyten zum Brustkrebs-TME bei (Qian et al. 2011; Huang et al. 2007). Für Kolonkarzinomzellen konnte gezeigt werden, dass diese im Bereich ihrer invasiven Front CCL15 produzieren und so CCR1-exprimierende MDSC anziehen (Inamoto et al. 2016). Andere Chemokine, die zur MDSC Rekrutierung beitragen, sind CCL7, CXCL8 und CXCL12 (Umansky und Sevko 2013).

Immunsuppressive Wirkung von MDSC

MDSC können sowohl zytotoxische T-Zellen als auch NK-Zellen im TME hemmen. Die immunsuppressive Wirkung von MDSC wird durch verschiedene Toleranzmechanismen vermittelt, die eigentlich entwickelt wurden, um den Körper vor Autoimmunität zu schützen.

Wesentliche Effektormechanismen der Immunsuppression durch MDSC sind die

Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) (Raber et al. 2014) und die
Bildung von reaktiven Sauerstoffverbindungen (ROS) (Corzo et al. 2009), die auch ein wesentlicher Bestandteil der Neutrophilenantwort bei der Graft-versus-Host-Erkrankung sind (Schwab et al. 2014).

Diese Substanzen töten aktivierte T-Zellen ab, die bis ins TME vordringen, beziehungsweise machen das TME so unwirtlich, dass sich T-Zellen in dem Bereich kaum längere Zeit aufhalten können. Damit T-Zellen nicht ins TME migrieren können, setzen MDSC NO frei, das zur Nitrierung und Inaktivierung von multiplen Chemokinen führt, die unter normalen Bedingungen T-Zellen anziehen könnten (Molon et al. 2011). Die T-Zellen, die dennoch bis ins TME vorgedrungen sind, werden dort von MDSC produzierten immunsuppressiven Zytokinen wie IL-10 und TGFβ (Nagaraj et al. 2010) ausgesetzt sowie regulatorischen T-Zellen (Treg), die T-Zell-Effektorfunktionen unterdrücken (Pan et al. 2010).

Ein weiterer immunsuppressiver Mechanismus der MDSC ist, dass sie Aminosäuren, die wesentliche metabolische Faktoren für die Aktivierung und das Überleben von T-Zellen darstellen, abbauen. Ein Beispiel ist die Aminosäure Tryptophan, die über Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) abgebaut wird (Yu et al. 2013). IDO generiert durch den Tryptophan-Abbau immunsuppressives Kynurenin, das ebenfalls die T-Zell-Aktivierung hemmt (Mellor und Munn 2004). MDSC produzieren zudem Arginase-1, ein Enzym das zum Abbau von L-Arginin führt (Raber et al. 2012) und können Cystin und Cystein aus dem TME depletieren (Srivastava et al. 2010).

Diese multiplen Mechanismen der Immunregulation, die durch MDSC im TME vermittelt werden, sowie deren gezielte Rekrutierung zeigen, dass Tumoren über die Zeit eine Evolution durchlaufen, bei der sie physiologische Mechanismen der Beendigung einer Immunantwort nutzen, um die Elimination von Tumorzellen durchs Immunsystem zu verhindern. Darüber hinaus stehen MDSC mit Treg-Zellen im engen bidirektionalen Austausch, der die immunsuppressive Funktion beider Zelltypen verstärkt und so zur Tumorimmunevasion beiträgt (Haist et al. 2021).

Regulatorische T-Zellen (Treg)

Treg-Zellen sind durch den Transkriptionsfaktor Forkhead-Box-Protein P3 (FoxP3) charakterisiert und machen im gesunden Zustand eine kleine Population aller T-Zellen aus, mit der Funktion, das Immunsystem im Gleichgewicht zu halten und Autoimmunität zu verhindern.

In nahezu allen Tumorarten konnten erhöhte Treg-Zahlen beobachtet werden (Abb. 1). Die Rekrutierung von Treg ins TME erfolgt über die Freisetzung von Chemokinen, die teilweise von Tumorzellen, MDSC oder anderen tumorinfiltrierenden Immunzellen produziert werden. CXCL12, sezerniert von tumorassoziierten APC, führt zur Rekrutierung von Treg ins Lymphom TME (Durr et al. 2010). Darüber hinaus produzieren dendritische Zellen CCL22, um stabile DC-Treg-Kontakte herzustellen, die wichtig für eine intakte Treg-Funktion sind. Folglich führt das Fehlen dieses Chemokins zu vermehrter T-Zell-Aktivierung und besserer Antitumorimmunantwort in Ccl22-defizienten Mäusen (Rapp et al. 2019).

Neben der Rekrutierung von Treg ins TME werden auch konventionelle T-Zellen modifiziert, die sich funktionell in Treg differenzieren, beispielsweise durch Prostaglandin E2, das durch Cyclooxygenase-2 (COX-2) produziert wird und von Lungenkarzinomzellen freigesetzt wird (Sharma et al. 2005).

Immunsuppressive Wirkung von Treg

Treg tragen zur Immunsuppression im TME bei, indem sie über die Ektonukleotidasen CD39 und CD73 aus ATP den immunsuppressiven Metaboliten Adenosin generieren (Thompson et al. 2013). Adenosin hemmt die T-Zell-Aktivierung und Effektorzytokinproduktion. Interessanterweise führen Adenosin und ROS aber auch zur Apoptose von Treg-Zellen. Die apoptotischen Treg sind mindestens genauso immunsuppressiv wie lebende Treg und tragen zur Resistenz gegenüber Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei (Maj et al. 2017).

Andere Mechanismen, über die Treg Immunsuppression vermitteln, sind TGFβ, IL-10, IL-35, CTLA-4 und PD-1 (Collison et al. 2007). Einige der Zytokine, die von Treg produziert werden, können auch therapeutisch antagonisiert werden, um Immuntherapien wirksamer zu machen. Ein Beispiel hierfür ist M7824, ein bifunktionales Anti-PD-L1/TGFβ-Trap-Fusionsprotein (Knudson et al. 2018). Insgesamt spielen Treg eine wesentliche immunsuppressive Rolle im TME und tragen durch verschiedene Mechanismen dazu bei, dass Effektor-T-Zellen die Krebszellen nicht eliminieren können.

Extrazelluläre Matrix (ECM)

Verglichen mit normalem Gewebe weist das TME eine veränderte ECM-Struktur auf. Die ECM besteht aus zahlreichen Proteinen und Proteoglykanen, u. a. Kollagen, Fibronektin, Hyaluronsäure und Biglykan, die vor allem von CAFs, aber auch von anderen Zellen des TME sezerniert werden. Ein dichtes Netzwerk aus ECM-Fasern kann als physikalische Barriere das Eindringen von Wirkstoffen aus dem Blut ins Tumorzentrum erschweren. Darüber hinaus sezernieren Tumorzellen und CAFs eine Vielzahl von Matrixmetalloproteasen. Diese können die Struktur der ECM aufbrechen und verändern und somit die Invasivität und Metastasierung von Tumorzellen erleichtern.

Kollagen

Eine wichtige mechanische Eigenschaft der ECM ist ihre Elastizität. Je starrer die ECM Struktur ist, desto besser können Zellen mithilfe ihrer Lamellipodien am Matrixsubstrat entlang wandern und migrieren. Die ECM im Tumorstroma ist typischerweise steifer als die ECM im gesunden Gewebe und charakterisiert durch eine vermehrte Quervernetzung und Linearisierung der Kollagenfasern (Levental et al. 2009). Dies kann durch vermehrte Integrin-Cluster- und Focal-Adhesion-Bildung zu verstärkter PI3K- und ERK-Signalwegaktivität und Tumorprogression beitragen (Levental et al. 2009; Paszek et al. 2005).

Eine Überexpression von Kollagen im TME unterstützt nicht nur das Tumorwachstum und die Metastasierung, sondern erschwert auch den Wirkstofftransport zum Tumor (Dolor und Szoka 2018). Die Bindung von Tumorzellen an Stromaproteine kann zur Aktivierung verschiedener Signalkaskaden führen, die die Sensitivität der Tumorzellen für Krebstherapien reduziert, ein Mechanismus, der als zelladhäsionsvermittelte Medikamentenresistenz („cell adhesion-mediated drug resistance“, CAM-DR) bekannt ist. So können Typ-I-Kollagenfasern, die von CAFs sezerniert werden, die Aufnahme von chemotherapeutischen Substanzen in Mamma- und Kolonkarzinomzellen reduzieren (Loeffler et al. 2006).

Fibronektin

Fibronektin (FN) ist eines der häufigsten ECM-Glykoproteine, das entscheidend zur Assemblierung und Stabilisierung vieler anderer ECM-Proteine wie Kollagen und Fibrillin-1 beiträgt. Ähnlich wie Kollagen ist FN ein ECM-Molekül, dessen vermehrte Expression im TME zu einer erhöhten ECM-Starrheit führt. Klinische Studien in zahlreichen Tumorentitäten konnten eine Überexpression von Fibronektin im TME und eine Korrelation dieser mit einer schlechten Prognose nachweisen.

FN spielt eine wichtige Rolle als Koordinator zwischen Tumorzellen und der ECM und kann zur Tumorzellproliferation- und -invasivität beitragen (Han und Lu 2017). Zudem weisen Tumorzellen an der invasiven Front während der EMT eine vermehrte Fibronektin-Expression auf, und Fibronektin kann den EMT-Prozess aktiv stimulieren (Park und Schwarzbauer 2014).

Biglykan

Das ECM-Molekül Biglykan gehört zur Familie der kleinen Proteoglykane mit leucinreichen Domänen („small leucine-rich proteoglycans“, SLRPs). Eine wichtige Funktion dieser Moleküle ist die Organisation von Kollagenfibrillen. Eine erhöhte Biglykan-Expression konnte in mehreren Tumorentitäten nachgewiesen werden und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert (Wang et al. 2011; Gu et al. 2012; Zhu et al. 2013; Andrlova et al. 2017).

In Abhängigkeit von der Art des Tumors kann Biglykan sowohl das Tumorwachstum als auch die Metastasierung begünstigen. Präklinische Studien im Melanommodell konnten mechanistisch zeigen, dass Biglykan zur Starrheit der ECM beiträgt und dadurch die Invasivität von Melanomzellen verstärkt (Andrlova et al. 2017).

Gefäßsystem

Die tumorinduzierte Angiogenese spielt eine wichtige Rolle im Tumorwachstum und der Metastasierung und gilt als eines der fundamentalen Hallmarks of Cancer (Hanahan und Weinberg 2000, 2011). Die Gefäße innerhalb eines Tumors unterscheiden sich in Struktur und Funktion von ihren gesunden Counterparts, was zu Arealen mit Hypoxie und reduziertem Nährstoffangebot im TME führt. Auch die tumorassoziierten Endothelzellen (TECs) unterscheiden sich von normalen Endothelzellen, zum Beispiel durch reduzierte Expression von Adhäsionsmolekülen und somit erschwerter Extravasation von zytotoxischen T-Zellen ins Tumorgewebe.

Die dem zugrunde liegenden Mechanismen werden im Kap. „Angiogenese“ ausführlich beschrieben.

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