Kompendium Internistische Onkologie

Info

Publiziert am: 29.11.2020

Tumortherapie bei HIV-Infektion

Verfasst von: Markus Ruhnke, Marcus Hentrich und Kai Hübel

Weltweit waren 2016 ca. 36,7 Mio. Menschen mit HIV infiziert, davon erhielten ca. 20,9 Mio. Menschen eine antiretrovirale Therapie (ART). Knapp die Hälfte der HIV-Infizierten sind Frauen (48,5 %). Der verbesserte Zugang zur ART hat global zu einem Rückgang AIDS-assoziierter Todesfälle von bis zu 70 % geführt. In Deutschland waren 2016 ca. 75.700 Menschen mit HIV infiziert, hierunter waren 61.200 Männer bei ca. 3100 HIV-Neuinfektionen. Seit Beginn der Epidemie sind in Deutschland 29.800 HIV-Infizierte verstorben. Schätzungen zufolge wissen rund 12.700 Personen in Deutschland nicht, dass sie HIV-infiziert sind.

Seitenanfang / Suche
Epidemiologie, Ätiologie, primäre und sekundäre Prävention
Molekulare Pathogenese, Pathologie/Histologie, Molekularpathologie
Stadieneinteilung
Diagnostik
Prognose und prognostische Faktoren
Charakteristika der Erkrankung im Krankheitsverlauf
Therapiestrategie
Chirurgie
Strahlentherapie und Strahlenchemotherapie
Systemische und lokoregionäre Therapie
Wahl der Therapie
Vorgehen nach der Erstlinientherapie
Aktuelle Entwicklungen
Therapieschemata
Besondere Hinweise

Epidemiologie, Ätiologie, primäre und sekundäre Prävention

Häufigkeit und Prävalenz

Neben den 3 AIDS-definierenden Malignomen (ADM; Kaposi-Sarkom [KS], aggressive B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome [NHL] und Zervixkarzinom), deren Häufigkeit seit Verfügbarkeit der kombinierten ART (cART) deutlich zurückgegangen ist, weisen HIV-infizierte Personen ein erhöhtes Risiko für eine Vielzahl von Malignomen auf. Die häufigsten nicht-AIDS-definierenden Malignome (NADM) sind (Robbins et al. 2015; Shiels und Engels 2017):

Bronchialkarzinom
Hodgkin-Lymphom (HL)
Analkarzinom
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Karzinome im HNO-Bereich

Exakte epidemiologische Angaben zur Prävalenz von HIV-Malignomen in Deutschland liegen nicht vor. In einer Umfrage unter auf die Behandlung von HIV-Patienten spezialisierten Arztpraxen und Klinikambulanzen in Deutschland im Zeitraum 2000–2007 wurden 552 Tumoren erfasst, bei denen es sich in 253 Fällen (45,8 %) um AIDS-definierende Malignome handelte (Tab. 1): 132 KS, 109 aggressive B-Zell-Lymphome sowie 12 invasive Zervixkarzinome (Hensel et al. 2011). Unter den 299 NADM (54,2 %) waren 214 solide Tumoren mit dem Analkarzinom als häufigste Entität (N = 71). Es folgten Hauttumoren (N = 30), Lungenkarzinome (N = 20), HCC (N = 11), Prostatakarzinome (N = 9), HNO-Karzinome (N = 9), gastroösophageale Karzinome (N = 8) sowie verschiedene weitere Karzinome. Kolorektale Karzinome sind bei HIV-infizierten Personen selten.

Tab. 1

Häufigkeit von Tumoren nach einer Umfrage bei auf HIV-Patienten spezialisierten Arztpraxen und Klinikambulanzen in Deutschland im Zeitraum 2000–2007 (N = 552 Tumoren) (Hensel et al. 2011)

Gruppe	Tumorentität	Anzahl N (%)
AIDS-definierende Malignome		253 (45,8 %)
	Kaposi-Sarkom	132
	Aggressives B-Zell-Lymphom	109
	Invasives Zervixkarzinom	12
Nicht-AIDS-definierende Malignome		299 (54,2 %)
	Solider Tumor, darunter:	214
	Analkarzinom	71
	Hauttumor	30
	Lungenkarzinom	20
	Hepatozelluläres Karzinom	11
	Prostatakarzinom	9
	HNO-Karzinom	9
	Gastroösophageales Karzinom	8

Inzidenz

Entsprechung einer Schätzung aus den USA wurden 2010 bei Personen mit HIV („people living with HIV“, PLWH) 7760 Krebserkrankungen diagnostiziert. Dies entsprach 3920 Krebserkrankungen mehr, als im Vergleich zur nicht-HIV-positiven Bevölkerung erwartet wurde. Am häufigsten waren NHL (88 %), KS „(100 %), Analkarzinom (97 %) und Lungenkarzinom (52 %)“ (Tab. 2) (Robbins et al. 2015).

Tab. 2

Inzidenz von Krebserkrankungen bei „people living with HIV“ (PLWH). (Modifiziert nach Ranjit und Kumar 2018)

Land	Von Krebs betroffenes Organsystem	Inzidenzrate (pro 100.000 Personenjahre)	Jahr
Dänemark	Lunge	91	2014
USA	Lunge	119	2015
USA	Lunge	66	2017
USA	Lunge	175	2016
Dänemark	Ösophagus	21	2014
USA	Ösophagus	12	2016
USA	HNO	24	2016
Dänemark	HNO	80	2014
USA	Anal	Ca. 140	2014
USA	Anal	76	2016
Nigeria	Zervix	21	2016
Dänemark	Zervix	25	2014
Südafrika	Zervix	506	2017

Während die Inzidenz der ADM seit Einführung der cART deutlich zurückgegangen ist, haben NADM insgesamt zugenommen (Powles et al. 2009; Calabresi et al. 2013; Franceschi et al. 2010). Tab. 3 gibt eine Übersicht über standardisierte Inzidenzverhältnisse (SIR) der häufigsten HIV-assoziierten Malignome.

Tab. 3

Standardisierte Inzidenzverhältnisse (SIR) für häufige HIV-assoziierte Malignome

Krebsart	Zeitraum	SIR	Referenz
Alle	1992–2012	1,69	Hernandez-Ramirez et al. 2017
Kaposi-Sarkom	1992–2012	498,11	Hernandez-Ramirez et al. 2017
	2002–2006	22,9	Franceschi et al. 2010
	1999–2009	133,2	Calabresi et al. 2013
Non-Hodgkin-Lymphom	1992–2012	11,51	Hernandez-Ramirez et al. 2017
	2002–2006	16,2	Franceschi et al. 2010
	1999–2009	21,1	Calabresi et al. 2013
Zervixkrebs	1992–2012	3,24	Hernandez-Ramirez et al. 2017
	2002–2006	0	Franceschi et al. 2010
	1999–2009	7,3	Calabresi et al. 2013
Analkrebs	1992–2012	9,06	Hernandez-Ramirez et al. 2017
	2002–2006	49,9	Franceschi et al. 2010
	2002–2007	141,36	Powles et al. 2009
	1999–2009	42,1	Calabresi et al. 2013
Hodgkin-Lymphom	1992–2012	7,7	Hernandez-Ramirez et al. 2017
	2002–2006	28,1	Franceschi et al. 2010
	2002–2007	32,35	Powles et al. 2009
	1999–2009	21,8	Calabresi et al. 2013
Hepatozelluläres Karzinom	1992–2012	3,21	Hernandez-Ramirez et al. 2017
	2002–2006	6,1	Franceschi et al. 2010
	2002–2007	7,0	Powles et al. 2009
	1999–2009	9,6	Calabresi et al. 2013
Lungenkrebs	2002–2006	2,6	Franceschi et al. 2010
	2002–2007	2,37	Powles et al. 2009
	1999–2009	3,4	Calabresi et al. 2013

Die Inzidenz von Analkarzinomen bei Frauen mit HIV-Infektion („women living with HIV“, WLWH) wird in den USA auf 3,9–30/100.000 Frauen geschätzt. Bei HIV-infizierten Frauen mit Zustand nach einem Zervixkarzinom oder einer höhergradigen zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) liegen die Inzidenzraten für ein Analkarzinom im Bereich von 0,8–63,8/100.000 Personenjahre, bei Frauen ohne HIV-Infektion liegt die Rate bei 0,55–2,4/100.000 Personenjahre (Stier et al. 2015).

Altersverteilung

Die Altersverteilung unterscheidet sich je nach maligner Entität. Patienten mit HIV-assoziierten Malignomen sind tendenziell jünger als Malignompatienten ohne HIV-Infektion.

Geschlechterverteilung

Entsprechend der Geschlechtsverteilung der HIV-Infektionen in Deutschland sind deutlich mehr Männer von Malignomen betroffen als Frauen. Das Mammakarzinom tritt bei HIV-infizierten Frauen nicht gehäuft auf.

Ätiologie

Ein wichtiger ätiologischer Faktor sind virale Koinfektionen, die zur Unterscheidung in Virus-assoziierte und nicht Virus-assoziierte HIV-Malignome geführt haben (Riedel et al. 2015). Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist in unterschiedlichem Maße mit verschiedenen Lymphomentitäten, das humane Herpesvirus 8 (HHV-8) zu 100 % mit dem KS und dem primären Ergusslymphom assoziiert (Tab. 4). HHV-8 wird sexuell übertragen, unabhängig von den sexuellen Praktiken. Nach einer Metaanalyse haben Männer in Afrika südlich der Sahara (SSA) deutlich häufiger eine HHV-8-Infektion als Frauen, was eine erhöhte Rate an KS in dieser Region bei Männern erklären würde (Begre et al. 2016).

Tab. 4

Virusassoziation ausgewählter HIV-assoziierte Malignome

Malignom	Virusassoziation
Kaposi-Sarkom	HHV-8 (100 %)
Primäres Ergusslymphom	HHV-8 (100 %)
Primäres ZNS-Lymphom	EBV (100 %)
Hodgkin-Lymphom	EBV (>95 %)
Burkitt-Lymphom	EBV (30 %)
Zervixkarzinom	HPV (100 %)
Analkarzinom	HPV (100 %)
Hepatozelluläres Karzinom	HCV/HBV (ca. 40 %)

Infektionen mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV), die bei HIV-Infizierten deutlich häufiger sind als in der Normalbevölkerung, spielen bei der Entwicklung des HCC ebenso eine wichtige Rolle wie das humane Papillomavirus (HPV) beim Zervixkarzinom, dem Analkarzinom und bei HNO-Tumoren (Tab. 4).

Untersuchungen aus den USA zufolge weisen 49 % der HIV-infizierten Frauen eine HPV-Infektion auf gegenüber 29 % bei nicht-HIV-infizierten Frauen (Park et al. 2016). Eine HPV-Infektion bei Männern (meist Männer, die mit Männern Sex haben = MSM) wurde in 68 % nachgewiesen. Aufgrund des zu erwartenden klinischen Verlaufs werden „Low-risk“-(LR-)HPV-Typen, die Feigwarzen verursachen können, von „High-risk“-(HR-)HPV-Typen, die eine maligne Transformation von Epithelzellen und damit die Entwicklung von Analkarzinomen hervorrufen können, unterschieden (Esser et al. 2015). Die HPV-Infektion im genitoanalen Bereich ist mit >60 % in der sexuell aktiven Bevölkerung weit verbreitet. Bei HIV-infizierten Männern und Frauen sind persistierende anogenitale HPV-Infektionen oft mit multiplen sowohl LR- als auch HR-HPV-Typen häufig. 72–98 % aller HIV-positiven MSM sind im Analbereich HPV-positiv. Als wesentliche Risikofaktoren für den Nachweis analer HPV-assoziierter Veränderungen konnten ein höheres Alter, eine vordiagnostizierte HPV-Infektion, eine erniedrigte CD4-Zellzahl, rezeptiver Analverkehr, die Zahl monatlicher Sexualkontakte und die Anzahl unterschiedlicher Sexualpartner identifiziert werden.

Auch niedrige CD4-Zellen und Rauchen erhöhen das Risiko für ein Analkarzinom (Bertisch et al. 2013).

Der ätiologische Zusammenhang zwischen der Immunsuppression und der jeweiligen maligen Erkrankung ist letztlich noch nicht endgültig geklärt (Reekie et al. 2010). Der bei PLWH im Vergleich zur nicht-HIV-infizierten Bevölkerung erhöhte Nikotin- und Alkoholkonsum spielt beim erhöhten Risiko für Bronchial- und HNO-Karzinome sicher eine wichtige Rolle

Retrospektiven Analysen zufolge kann eine regelmäßige Einnahme von Statinen, die zur Senkung von Cholesterin und damit Verhinderung von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, das Risiko für die Entwicklung von HIV-assoziierten Non-Hodgkin-Lymphomen (45 % Reduktion) oder NADM (57 % Reduktion) vermindern. Diese Daten bedürfen jedoch der Bestätigung in weiteren Studien (Overton et al. 2013; Chao et al. 2011).

Genetische Prädisposition

Eine genetische Prädisposition für HIV-assoziierte Malignome ist nicht bekannt.

Primäre und sekundäre Prävention

Präventive Maßnahmen unterscheiden sich je nach Tumorentität:

Analkarzinom:
- cART (geringeres Risiko bei höheren CD4-Zellzahlen) (Piketty et al. 2012)
Bronchialkarzinom:
- Nikotinkarenz
- Ergebnisse von CT-Screening-Programmen sind bisher inkonsistent (Hulbert et al. 2014; Makinson et al. 2016)
HCC:
- Impfung gegen Hepatitis B
- Bei HBV/HCV-Infizierten regelmäßige Sonografie des Abdomens
- cART (erhöhtes Risiko bei niedrigen CD4-Zellzahlen)
Kaposi-Sarkom:
- cART (erhöhtes Risiko bei niedrigen CD4-Zellzahlen)
Zervixkarzinom:
- Regelmäßige Vorsorge

HIV-infizierte Frauen sollten mindestens einmal jährlich auf ein Zervixkarzinom hin untersucht werden.

Bei nachgewiesener HPV-Infektion ist eine frühe Untersuchung mittels Kolposkopie angezeigt, da HPV 16 und 18 Risikofaktoren für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms sind.

Molekulare Pathogenese, Pathologie/Histologie, Molekularpathologie

Pathogenese und Molekularbiologie

Eine einheitliche Pathogenese aller HIV-assoziierten Malignome gibt es nicht, auch wenn eine unzureichende Immunkontrolle bei vielen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt.

Beispielhaft sei die Pathogenese des HIV-assoziierten KS erwähnt, bei der das Zusammenspiel zwischen HHV-8, Immunsuppression und HIV bestimmend ist. Frühere Untersuchungen zur Pathogenese des KS demonstrierten, dass die kultivierten Spindelzellen aus KS-Läsionen abnormal empfindlich auf eine Vielzahl von Zytokinen reagieren. Daher wird angenommen, dass das KS eine durch Zytokine gesteuerte proliferative Erkrankung ist. In mehreren Studien wurde demonstriert, dass Zytokine wie IL-1β, IL-6 und Oncostatin M autokrine Wachstumsfaktoren für das AIDS-assoziierte KS sind. Sowohl IL-1β als auch IL-6 werden von KS-Zellen gebildet. Die Hemmung ihrer Wirkung (durch IL-1-Rezeptoren-Antagonisten oder Hemmung der Genexpression durch Antisense-Oligonukleotide für IL-6) kann das Wachstum von KS-Zellen aufhalten (Cancian et al. 2013).

Pathohistologische Klassifikation

Die pathohistologischen Klassifikationen unterscheiden sich nicht von denen bei HIV-negativen Patienten.

Immunhistologie, Zytogenetik, Molekulargenetik

Es gibt keine relevanten Unterschiede zu Malignomen bei Nicht-HIV-Infizierten.

Stadieneinteilung

Zur Anwendung kommen die in der Onkologie etablierten Stadieneinteilungen. Eine Ausnahme bildet das KS, für das von der AIDS Clinical Trials Group (ACTG) in den USA auf Grundlage der Tumordisseminierung, des Immunstatus (gemessen über die Zahl der CD4⁺ Lymphozyten) und der HIV-assoziierten systemischen Symptome 2 Risikogruppen mit guter und schlechter Prognose definiert wurden (Krown et al. 1997) (Tab. 5).

Tab. 5

Stadieneinteilung des epidemischen Kaposi-Sarkoms (Krown et al. 1997)

Kriterien	Günstige Prognose (alle Kriterien werden erfüllt)	Ungünstige Prognose (ein Kriterium wird erfüllt)
Tumor (T)	T0: Hautinfiltrate und/oder Lymphknotenbefall und/oder geringe Mundschleimhautinfiltration (= flache, nicht noduläre Infiltrate am Gaumen)	T1: Durch den Tumor bedingtes Ödem oder Tumorulzeration Extensive Mundschleimhautinfiltration Befall des Gastrointestinaltrakts Befall viszeraler Organe
Immunstatus (I)	I0: CD4-Zellen ≥150/μl	I1: CD4-Zellen ≤150/μl
Systemische Krankheit (HIV-Erkrankung) (S)	S0: Keine vorangegangene OI oder Kandidiasis Keine Allgemeinsymptome („B-Symptome“) Karnofsky-Index ≥70 %	S1: Vorangegangene OI oder orale Kandidose B-Symptome Karnofsky-Index ≤70 % Andere HIV-assoziierte Krankheiten (neurologische Krankheiten, maligne Lymphome etc.)

B-Symptome: Fieber unklarer Ätiologie, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme > 10 %, Diarrhö länger als 2 Wochen anhaltend; OI, opportunistische Infektion

Diese Stadieneinteilung wurde in der Prä-cART-Ära entwickelt und ist heute nur noch von sehr eingeschränkter Bedeutung, Demgegenüber erwies sich die von einer britischen Arbeitsgruppe auf Basis von Daten einer prospektiven Kohorte (N = 469) vorgenommene Einteilung des KS in 2 T-Stadien als praktikabel und für die Therapiestratefizierung sinnvoll, da Patienten mit T0-Stadium ausschließlich mit cART behandelt werden können (Bower et al. 2014):

T0:
- Kriterien für T1 nicht gegeben
T1:
- Tumor-assoziierte(s) Ödem oder Ulzeration oder
- Extensives orales oder gastrointestinales KS oder
- Andere nichtnodale viszerale Manifestation

Diagnostik

Die Basisdiagnostik unterscheidet sich nicht von dem bei HIV-negativen Patienten üblichen Vorgehen.

Labor

In Ergänzung zu den Standardlaboruntersuchungen sollten folgende Parameter erhoben werden:

Peripherer Immunstatus mit CD4⁺ und CD8⁺ Lymphozyten
HIV-RNA (quantitativ)
Hepatitis-Serologie
Toxoplasmose-Serologie
Lues-Serologie
CMV-Serologie
Gegebenenfalls HSV-, VZV- und EBV-Serologie

Apparative Diagnostik

CT- und MRT-basierte bildgebende Untersuchungen erfolgen wie bei Patienten ohne HIV-Infektion.

Spezifika

Lymphknotenstatus

Da der Lymphknotenstatus unter dem Vorbehalt einer falsch hohen Stadienzuordnung durch vergrößerte Lymphknoten im Rahmen der HIV-bedingten Lymphadenopathie steht, sollte im Zweifelsfall eine histologische Klärung erfolgen. Differenzialdiagnostisch kommt auch ein Befall im Rahmen opportunistischer Infektionen, z. B. Mykobakteriosen, in Betracht.

Allgemeinsymptome

Bei Patienten mit sehr schlechtem Immunstatus müssen bei der Beurteilung von B-Symptomen und einem reduzierten Allgemeinzustand auch Komplikationen der HIV-Infektion (opportunistische Infektionen) bedacht werden.

Gastrointestinale Diagnostik

Ein gastrointestinaler Befall (Mundhöhle, Ösophagus, Magen, Duodenum, Kolon und Rektum) ist beim KS häufig und kann zu abdominellen Schmerzen oder Blutungen führen. Ein asymptomatischer gastrointestinaler Befall beeinflusst das Überleben der Patienten nicht, eine endoskopische Untersuchung des Magen-Darm-Trakts ist deshalb nur bei gastrointestinaler Symptomatik angezeigt.

Diagnostik des Analbereichs

Bei analen Ulzera oder Läsionen erfolgt eine Untersuchung des Abstrichs auf HSV, Candida, Mykobakterien oder sonstige Bakterien.

ZNS-Diagnostik

Eine Liquorpunktion ist bei Patienten mit HIV-Malignomen im Regelfall nicht erforderlich, bei unklaren ZNS-Symptomen jedoch sinnvoll. Hierbei sollten bei Patienten mit schlechtem Immunstatus gegebenenfalls eine Toxoplasma-PCR im Liquor sowie eine Bestimmung des Kryptokokkenantigens im Serum und Liquor erfolgen. Des Weiteren sollte eine Liquorkultur auf Mykobakterien, andere Bakterien und Pilze sowie eine Virusdiagnostik (CMV-, HSV- und gegebenenfalls JC-Virus-PCR) veranlasst werden.

Pulmonale Diagnostik

In sehr fortgeschrittenen Stadien des KS kann bei Patienten mit sehr schlechtem Immunstatus (CD4-Zellen <50/μl) ein Lungenbefall bei bis zu 30–40 % der Patienten vorliegen. Die Symptome können denen einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonitis ähneln (Dyspnoe, Husten und Hypoxämie). Bei fortschreitender Erkrankung konfluieren die Veränderungen zu großflächigen Infiltraten. Charakteristisch für das pulmonale KS sind früh auftretende Kerley-A- und -B-Linien sowie beidseitige Pleuraergüsse.

Prognose und prognostische Faktoren

Überlebenszeiten nach Diagnose einer HIV-Infektion

Während Anfang der 1990er-Jahre der mediane Zeitraum von der Serokonversion bis zum Auftreten von AIDS 10,3 Jahre betrug, wurde mit Einführung der cART bereits 2002 eine deutliche Verlängerung des AIDS-freien-Intervalls auf 20 Jahre beschrieben (van Griensven et al. 1990; Tassie et al. 2002). Aktuelle Studien deuten auf eine annähernd normale Lebenserwartung unter moderner cART im Vergleich zu nicht-HIV-infizierten Personen hin. In einzelnen Subgruppen, die durch einen besonderen Lebensstil gekennzeichnet sind (wie z. B. Drogenkonsum oder exzessiver Nikotinkonsum), scheint sie durch nicht-HIV-bedingte Todesursachen jedoch weiterhin verkürzt zu sein (Sabin 2013). Eine frühzeitige cART verzögert nicht nur das Auftreten von opportunistischen Infektionen, sondern auch von AIDS-definierenden Malignomen (Shiels et al. 2008). Faktoren, die das Überleben von Patienten mit HIV beeinflussen, sind in Tab. 6 aufgeführt.

Tab. 6

Faktoren, die die Lebenserwartung von „people living with HIV“ (PLWH) beeinflussen. (In Anlehnung an Sabin 2013)

Soziodemografische Faktoren	Lebensstil-assoziierte Faktoren	HIV-assoziierte Faktoren
• Geschlecht • Alter • Altersbedingte Komorbiditäten • Ethnische Zugehörigkeit • Wohnort, Lebensumfeld • Sozioökomischer Status	• Rauchen • Alkoholkonsum • I.v.-Drogenkonsum • Koinfektion durch Hepatitisviren (B, C) • Geschlechtskrankheiten	• Späte Diagnose HIV-Infektion • CD4-Zellzahl bei Beginn von cART • Unter ART erreichbare CD4-Zellzahlsteigerung und Viruslastsenkung • Klinisches Stadium AIDS vor cART-Einleitung • Regelmäßige Behandlung durch HIV-Spezialist • Compliance mit cART-Einnahme

Prognostische Faktoren bei HIV-Malignomen

Obwohl sich die Prognose einzelner HIV-Malignome wie dem KS, den malignen Lymphomen oder dem Analkarzinom in der cART-Ära insgesamt deutlich gebessert hat, ist sie bei Erkrankungen wie dem Bronchialkazinom oder dem HCC nach wie vor sehr ungünstig (Achenbach et al. 2011; Gotti et al. 2014). Studien aus den USA deuten darauf hin, dass 10 % der Todesfälle bei PLWH, die im Zeitraum 1995–2009 eine ART eingenommen haben, durch Krebserkrankungen verursacht wurden, mit steigender Tendenz. Führende Krebstodesursachen waren hier Non-Hodgkin-Lymphome, Lungenkarzinome und Leberkarzinome (Engels et al. 2017). Die Rate an allen Todesursachen durch NADM ist entsprechend der D:A:D-Studie (Multikohortenstudie von 11 Kohorten aus 212 HIV-Kliniken) bei PLWH sogar von 9 % (Zeitraum 1999–2000) auf 23 % (Zeitraum 2009–2011) angestiegen, sodass die Gesamttodesraten durch/mit HIV kumulativ sich in diesen Jahren nicht verändert haben (Smith et al. 2014).

In Zusammenhang mit dem gehäuften Auftreten von Lungenkrebs ist auffallend, dass diejenigen PLWH, die Raucher sind und nicht konsequent ihre ART einnehmen, eher an einer AIDS-Erkrankung versterben, als solche, die ihre ART regelmäßig einnehmen. PLWH, die starke Raucher sind, erkranken und versterben sehr viel wahrscheinlicher an Lungenkrebs (Risiko um das 6- bis13-Fache erhöht), als dies in der nicht-HIV-infizierten Bevölkerung der USA beobachtet wird (Reddy et al. 2017).

Auch bei HIV-Patienten mit Analkarzinom ist die Sterblichkeit bei Rauchern höher als bei Nichtrauchern (Linam et al. 2012).

Prognosefaktoren für das Überleben beim HIV-assoziierten Kaposi-Sarkom

Die Prognose von Patienten mit HIV-assoziierten KS hat sich seit Verfügbarkeit der cART dramatisch gebessert. Beispielsweise verstarben in einer großen Kohortenstudie aus London nur noch 15 von 469 (3,2 %) Patienten, bei denen seit 1998 ein KS neu diagnostiziert worden war, am KS (Bower et al. 2014). Älteren Arbeiten zufolge haben eine vorherige AIDS-definierende Erkrankung, ein Alter über 50 Jahre, eine niedrige CD4-Zellzahl und das Vorliegen eines S-Stadiums einen negativen Einfluss auf die Prognose.

Charakteristika der Erkrankung im Krankheitsverlauf

HIV-assoziierte Tumoren lassen sich durch folgende klinische Charakteristika beschreiben:

Häufig fortgeschrittene Stadien und klinisch eher aggressivere Verlaufsformen bei HIV als bei den „klassischen“ Verlaufsformen der Erkrankungen (ohne Immunsuppression)
Disseminierte Primärmanifestationen mit atypischem Befallsmuster (bei KS viszeraler Befall und bei NHL extranodaler Befall)
Schlechtes Therapieansprechen und nur kurze Dauer der kompletten Remissionen, sofern durch eine cART keine Immunrekonstitution mit Erholung der CD4-positiven Lymphozyten eintritt

Therapiestrategie

Allgemeine Aspekte

Seit Verfügbarkeit einer modernen cART hat sich die Prognose von Patienten mit HIV-assoziierten Tumoren erheblich verbessert bzw. den Ergebnissen, die bei HIV-negativen Patienten erreicht wurden, angenähert.

Ein entscheidender Faktor für den Erfolg der Therapie ist der Erhalt bzw. das Erreichen einer stabilen Immunfunktion. Deshalb sollte die cART während der antineoplastischen Therapie eingeleitet oder unter Beachtung möglicher pharmakologischer Interkationen gegebenenfalls modifiziert fortgeführt werden.

Da es unter der Chemotherapie in den allermeisten Fällen zu einem Abfall der CD4-Zellen kommt, sollte eine cART obligat zum Einsatz kommen. Die CD4-Zellen erholen sich nach Ende der Chemotherapie und befinden sich – je nach Intensität der Therapie – nach 3–9 Monaten wieder auf dem Ausgangsniveau (Bower et al. 2008; Hentrich et al. 2012).

Grundsätzlich unterscheidet sich die Intensität der Chemotherapie nicht mehr zwischen HIV-infizierten und nicht-HIV-infizierten Personen. Entscheidend ist die zusätzliche cART und gegebenenfalls eine antiinfektive Prophylaxe gegen opportunistische Infektionen (Thoden et al. 2013).

Es sollte beachtet werden, dass eine Granulo- und Thrombozytopenie bei vorbestehender HIV-assoziierter Knochenmarkschädigung (ähnlich einer sekundären Myelodysplasie) in seltenen Fällen durch eine cART verstärkt werden kann. Dies lässt sich durch Wahl einer modernen Kombination in den meisten Fällen jedoch vermeiden (Rücksprache mit HIV-Therapeuten!).

Bei Patienten mit Analkarzinom kann eine Bestrahlung der Analregion bzw. des kleinen Beckens zu einem schweren und anhaltenden Abfall der CD4-Zellen führen (Alfa-Wali et al. 2012).

Das Erfordernis einer Sekundärprophylaxe ist heute selten geworden, sollte aber in folgenden Situationen erwogen werden:

Vorbestehende Tuberkulose (300 mg Isoniazid [INH] plus Vitamin B₆ täglich für mindestens 3 Monate).
Atypische Mykobakteriose (MAI-Infektionen) 2 × 500 mg/Tag Clarithromycin plus Ethambutol 15 mg/kg KG/Tag mit/ohne Rifabutin 300 mg/Tag).
Vorbestehende CMV-Erkrankung (sekundäre CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir 3 × 900 mg/Tag p.o.
Bei Knochenmarkaplasie ist der frühzeitige Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF bzw. Erythropoietin) zu erwägen.
Eine HIV-assoziierte Thrombozytopenie, die multifaktoriell sowohl auf immunologische Mechanismen als auch auf eine Schädigung der Megakaryozyten (Infektion durch HIV) zurückgehen kann, sollte nicht als Kontraindikation bzw. als Grund für eine Dosisreduktion gelten; sie bessert sich meist unter Zytostatikatherapie.
Im Rahmen der Chemotherapie sind Medikamenteninteraktionen zwischen der ART bzw. den Prophylaxen und Suppressionstherapien und den Zytostatika bzw. der Begleitmedikation besonders zu beachten: Wegen der potenziell nephrotoxischen Wirkung sollten Tenofovir-haltige Medikamente (Viread®, in Truvada®, in Atripla®) während der Radiochemotherapie nur mit Vorsicht unter engmaschiger Kontrolle der Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei der Gabe von Zidovidin (Retrovir®; in Combivir®, in Trizivir®) kann die potenziell knochenmarktoxische Wirkung die Chemotherapie-induzierte Granulozytopenie verstärken. Während der Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) darf das Virustatikum Brivudin nicht eingesetzt werden, da es zu starker Serumspiegelerhöhung und damit nicht kalkulierbarer Toxizität von 5-FU führen kann. Aufgrund der potenziell knochenmarktoxischen Wirkung der Radiotherapie/Chemotherapie sind bei HIV-positiven Patienten engmaschige Kontrollen des Blutbilds, insbesondere der Leukozytenzahl und der Helferzellzahl, unabdingbar.

Als parallel zur antineoplastischen Therapie eingesetzten cART sind Integrasehemmer-basierte Regime, insbesondere Raltegravir oder Dolutegravir, in Kombination mit Inhibitoren der reversen Transkriptase (NRTI) besonders geeignet. Pharmakologische Interaktionen können praxisnah unter https://www.hiv-druginteractions.org evaluiert werden.

Therapiestrategien für ausgewählte Malignome (Kurzform)

Die Therapie von HIV-assoziierten Lymphomen wird in Kap. „Genetische Einflussfaktoren des Krebsrisikos“ behandelt.

Kaposi-Sarkom

Bei cART-naiven Patienten besteht der wichtigste Therapieschritt in der Einleitung einer cART. Dies gilt für alle Manifestationsmuster des KS. Unter der cART können die Kaposi-Effloreszenzen in bis zu 35 % der Fälle innerhalb von 3–9 Monaten abklingen (Facciola et al. 2017). Bei bereits bestehender cART sollte einer gegebenenfalls unzureichenden Therapieadhärenz entgegengewirkt oder im Fall von Resistenzen die ART umgestellt werden. Weitere lokale oder systemische Therapien wären erst erforderlich, wenn trotz wirksamer cART ein Progress des KS vorliegt. In einer britischen Studie führte dieses Vorgehen bei Patienten mit T0-Stadium zu einem Gesamtüberleben nach 5 und 10 Jahren von 92 % bzw. 88 %. Patienten mit T1-Stadium erhielten zusätzlich zur cART eine Chemotherapie mit liposomalem Doxorubicin (Bower et al. 2014). Auch für diese Patienten war das 10-Jahres-Überleben mit 81 % außerordentlich gut.

Bei ausgedehntem kutanen und/oder viszeralen Befall sollte ebenso wie bei Progress unter cART eine Chemotherapie eingeleitet werden (Facciola et al. 2017; Hoffmann et al. 2017).

Als nur kurz wirksame Therapieformen können in Einzelfällen und bei entsprechender Expertise auch lokale Maßnahmen (Exzision, Bestrahlung, Kryotherapie, intraläsionale Injektionen von Zytostatika) zur Anwendung kommen.

Verschiedene systemische Therapieoptionen sind in Tab. 7 und 8 zusammengefasst.

Tab. 7

Optionen zur zytostatischen Therapie bei Kaposi-Sarkom. Hierbei ist zu beachten, dass viele Studien vor Verfügbarkeit der cART durchgeführt wurden und die Ergebnisse deshalb nur eingeschränkt auf heutige Bedingungen übertragen werden können

Chemotherapeutikum Dosierung	Anzahl der Patienten (N)	Ansprechrate in Prozent	Durchschnittliche Überlebenszeit in Wochen	Toxizität
Liposomales Doxorubin (Caelyx®) 20 mg/m², Wdh. Tag 14–21 (Stewart et al. 1998)	258	45,9–58,7	22,8	Palmare plantare Erythrodysästhesien (PPE), Knochenmark, Cor
Paclitaxel 100 mg/m², Wdh. Tag 14 (Gill et al. 1999)	56	59	61,6	Alopezie, Neuropathie, Knochenmark, Myalgesie
Liposomales Doxorubicin (PLD) 20 mg/m² + ART (Martin-Carbonero et al. 2004)	28	76 % PLD + ART vs. 20 % „neue“ ART allein (nach 48 Wochen)	k. A.	Siehe oben
Paclitaxel 100 mg/m², Wdh. Tag 14 („second line“ nach u. a. PLD) + ART (Tulpule et al. 2002)	107	CR/PR bei 56 %	Mediane Ansprechdauer 8,9 Monate	Neutropenie (Grad IV bei 35 %!)
Liposomales Doxorubicin (PLD) 20 mg/m² vs. Paclitaxel (100 mg/m²), Wdh. Tag 21 + ART (Cianfrocca et al. 2010)	73 (36 Paclitaxel vs. 37 PLD)	56 % (Paclitaxel) 46 % (PLD)	2-Jahres-Überleben: 79 % (Paclitaxel) vs, 78 % (PLD) OS: 53,6 % (Paclitaxel) vs. nicht erreicht (PLD)	Siehe oben
Vinorelbin 30 mg/m², Wdh. Tag 14 (Nasti et al. 2000)	36	43	30,9	Neuropathie, Knochenmark
Liposomales Daunorubicin (DaunoXome®) 40 mg/m², Wdh. Tag 14 (Gill et al. 1996)	232	25	52,7	Kardiotoxizität
ABV-Schema: Doxorubicin 20 mg/m², Bleomycin 10 mg/m², Vincristin 1 mg/m², Wdh. Tag 14 (Stewart et al. 1998; Gill et al. 1997)	258	24,8	22,8
Etoposid oral 20 mg/m² 3x/Tag über 7 Tage, Wdh. Tag 21 (Sprinz et al. 2001)	18	83 % (N = 2 mit CR)	Mediane Ansprechdauer 12 Monate	Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen

CR, komplette Remission; k. A.; keine Angabe; OS, Gesamtüberleben („overall survival“); PLD, pegyliertes liposomales Doxorubicin; PR, Teilremission („partial remission“); Wdh., Wiederholung

Tab. 8

Alternative Optionen zur Behandlung von Kaposi-Sarkomen (experimentell)

Medikament Dosierung	Anzahl der Patienten	Ansprechrate in Prozent	Durchschnittliche Überlebenszeit in Wochen	Toxizität
Thalidomid¹ 100–1000 mg/Tag p.o. (Little et al. 2000)∗	20	40	28	Knochenmark, Hypersensitivitätssyndrom, periphere Neuropathie Cave: Anstieg Viruslast, Abfall CD4-Lymphozyten
Interferon-α 10 Mio. I.E. (Krown et al. 1997)	33	35		Grippegefühl, Leber, Hämatotoxizität
IL-12 (Little et al. 2006)	10	80	46
Bevacizumab¹ 15 mg/kg KG; Wdh. Tag 21 (Uldrick et al. 2012)	17	Im Median 10 Zyklen appliziert	CR/PR 31 %	NW Grad III/IV Hypertonus, Neutropenie, Zellulitis
Imatinib¹ 400 mg/Tag oral (Cao et al. 2015; Koon et al. 2014)	Kasuistik N = 30	33,3 % PR 23,3 % Progress	Nach 9 Monaten Imatinib weiter CR 12 Monate Therapie	k. A. N = 5 Stopp (NW)

CR, komplette Remission; k. A.; keine Angabe; NW, Nebenwirkung; PR, Teilremission („partial remission“); Wdh., Wiederholung

∗ Thalidomid führt zu einem Abfall der CD4⁺ Lymphozyten und Anstieg der HI-Viruslast! (40)

¹off-label

Zervixkarzinom

Das Zervixkarzinom ist ein sehr seltenes AIDS-definierendes Malignom. Bei der Therapie ist zu berücksichtigen, dass das humane Papillomavirus (HPV) mit der Entwicklung der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) bei Frauen und der analen intraepithelialen Neoplasie (AIN) bei MSM eng assoziiert ist (Esser et al. 2015; Gross et al. 2018). Eine persistierende Infektion mit „High-risk“-HPV, dem ätiologischen Auslöser des Zervixkarzinoms, ist deutlich häufiger bei Frauen mit HIV-Infektion (WLWH) als ohne HIV-Infektion. In mehreren Studien wurde eine erhöhte Prävalenz von zervikalen Dysplasien unter HIV-infizieren Frauen belegt (10-mal so häufig wie in nichtinfizierten Vergleichskollektiven) und die Inzidenz von Zervixkarzinomen ist ca. 3- bis 5-mal höher bei WLWH als bei nicht-HIV-infizieren Frauen. Bestimmte HPV-Serotypen, wie 16, 18 und 31, sind signifikant mit einer nachfolgenden Neoplasie assoziiert. Da der Frauenanteil an allen HIV-Infizierten in Entwicklungsländern hoch ist, werden dort vergleichsweise hohe Raten an Zervixkarzinomen beobachtet.

Histologisch nachweisbare anale hochgradige intraepitheliale Läsionen wurden bei 3–26 % der WLWH nachgewiesen im Vergleich zu 0–9 % bei HIV-negativen Frauen ohne nachweisbare Läsionen im Genitalbereich (Stier et al. 2015).

Risikofaktoren für die Erkrankung sind:

Erhöhte Anzahl von Sexualpartnern
Geschlechtskrankheiten in der Anamnese
Höheres Alter
Zugehörigkeit zu bestimmten ethnischen Gruppen

Auffällig ist, dass das invasive Zervixkarzinom bei HIV-infizieren Frauen nach Standardtherapien (Konisation, Laserablatio, Kryotherapie) eine Rückfallrate von 40–57 % aufweist. Die mediane Überlebenszeit beträgt lediglich 10 Monate. Insgesamt scheint der Verlauf der Erkrankung aggressiver und refraktärer zu sein als bei Frauen ohne HIV-Infektion.

Bei HIV-infizierten Frauen mit einer CIN bzw. einem Zervixkarzinom muss eine cART eingeleitet werden. Die Behandlung einer CIN bzw. eines Zervixkarzinoms unterscheidet sich nicht von der gängigen Standardtherapie. Dies beinhaltet bei der CIN die lokale Kryotherapie bzw. lokale Lasertherapie und/oder Konisation und beim Zervixkarzinom die stadiengerechte Operation mit/ohne (Radio-)Chemotherapie entsprechend den etablierten Leitlinien.

Details zur Therapie des Zervixkarzinoms sind in Kap. „Gliome des Erwachsenenalters“ dargestellt.

Analkarzinom

Das Analkarzinom zählt zu den häufigsten NADM (Esser et al. 2015; Oette et al. 2017) und ist eng mit einer Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV, v. a. die Typen 16 und 18) assoziiert.

In einer retrospektiven Studie mit 1184 in der cART-Ära behandelten Patienten mit Analkarzinom, von denen 175 (15 %) HIV-positiv waren, zeigte sich in Bezug auf den HIV-Status kein Unterschied mehr im Überleben (Chiao et al. 2008). Auch in einer kleineren multizentrischen Kohortenstudie, in die 40 HIV-positive und 81 HIV-negative Patienten einbezogen wurden, fanden sich keine Unterschiede in der Rate der kompletten Remissionen (92 % vs. 96 %) und im 5-Jahres-Überleben (61 % vs. 65 %) zwischen beiden Gruppen (Oehler-Janne et al. 2008). Allerdings war die Rate an Lokalrezidiven bei Patienten mit HIV signifikant höher, was mit einer erhöhten kutanen Toxizitätsrate und einer dementsprechend geringeren Radiotherapieadhärenz zusammenhing. Ähnliche Ergebnisse wurden von einer Frankfurter Kohorte berichtet, in der sich in Bezug auf den HIV-Status keine Unterschiede im Gesamtüberleben zeigten, HIV-Patienten jedoch ein etwas schlechteres krebsspezifisches Überleben nach 5 Jahren aufwiesen (80,5 % vs. 93,8 %) (Martin et al. 2017).

Bei jedem ART-naiven Patienten mit einem Analkarzinom sollte eine cART eingeleitet werden. Die Behandlung des Analkarzinoms unterscheidet sich nicht von der Standardtherapie bei nicht-HIV-infizierten Personen (Oette et al. 2017). Allerdings weisen einige Arbeiten auf höhere Toxizitätsraten unter der kombinierten Radiochemotherapie hin (Oehler-Janne et al. 2008), insbesondere bei CD4-Zellen <200/μl (Alfa-Wali et al. 2012), während andere Studien keine Unterschiede in den Toxizitäten finden konnten bei gleichen Überlebensraten zwischen HIV-infizierten und HIV-negativen Patienten (White et al. 2017).

Weitere Details zur Therapie von Patienten mit Analkarzinom sind in Kap. „Fertilisierungsmöglichkeiten bei andrologischer Subfertilität“ behandelt.

Bei stark reduziertem Allgemeinzustand bzw. schlechtem Immunstatus und/oder behandlungsbedürftigen, schweren opportunistischen Infektionen müssen kuratives Vorgehen und palliative Behandlung (z. B. lokale Radiatio) zusammen mit dem HIV-Spezialisten abgewogen werden.

Lungenkarzinom

Lungenkarzinome zählen zu den häufigsten nicht-AIDS-definierenden Malignomen (Kiderlen et al. 2017). Das Risiko, an einem Lungenkarzinom zu erkranken, ist in der HIV-positiven Population etwa 2- bis 7-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung. Das Erkrankungsalter liegt mit 45 Jahren im Median deutlich niedriger als bei HIV-negativen Patienten. Mehr als die Hälfte der Patienten weisen zum Diagnosezeitpunkt ein Stadium III oder IV der Erkrankung auf. Bei der Mehrzahl dieser Patienten ist der Therapieanspruch palliativ.

Histologisch findet sich am häufigsten das Adenokarzinom, gefolgt vom Plattenepithelkarzinom, dem großzelligen Karzinom und dem kleinzelligen Lungenkarzinom. HIV-typische Histologien treten nicht auf. Das Rauchen gilt als wichtigster Risikofaktor nicht nur für die Entstehung eines Lungenkarzinoms, sondern insgesamt für ein kürzeres Überleben für PLWH.

Wie bei allen HIV-assoziierten Malignomen sollte die cART auch bei Patienten mit Lungenkarzinom zügig eingeleitet bzw. weitergeführt werden. Entsprechend dem Vorgehen bei anderen HIV-assoziierten Neoplasien sollte im Falle einer medikamentösen Tumortherapie die cART nach Möglichkeit vor Beginn auf ein ungeboostertes Therapieregime ohne Ritonavir oder Cobicistat umgestellt werden. Hat der Patient bei Diagnosestellung des Bronchialkarzinoms bisher keine cART erhalten, sollte diese vor Beginn der onkologischen Therapie begonnen werden. Dadurch können die antineoplastische Therapie konsequenter durchgeführt und mögliche Neben- bzw. Wechselwirkungen zwischen der Tumortherapie und der cART erkannt werden.

Die Diagnostik und Behandlung eines Lungenkarzinom unterscheidet sich nicht von der gängigen Vorgehensweise bei nicht-HIV-infizierten Personen (Kiderlen et al. 2017):

Bei der Durchführung einer ¹⁸F-FDG-PET/CT-Untersuchung, die standardmäßig zum Staging des Lungenkarzinoms durchgeführt wird, muss berücksichtigt werden, dass es eine erhöhte Rate an falsch positiven Befunden geben kann (z. B. Lymphadenopathie durch die HIV-Infektion oder durch opportunistische Infektionen wie z. B. Tuberkulose) (Sathekge et al. 2013).
Die Therapie beinhaltet die stadiengerechte Operation bzw. neoadjuvante kombinierte Radiochemotherapie gefolgt von gegebenenfalls einer Operation und adjuvanter Chemotherapie oder einer palliativen Chemotherapie in höheren Tumorstadien entsprechend den etablierten Leitlinien.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Immuntherapien (Checkpoint-Inhibitoren wie z. B. Nivolumab, Pembrolizumab) sind bislang bei PLWH nur wenig untersucht. Es wurde in Kasuistiken ein Ansprechen beschrieben, allerdings wurde in einer ersten größeren Fallserie von 16 Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, eine erhöhte Rate an immunvermittelten Nebenwirkungen bei PLWH beschrieben (Nebenwirkungen insgesamt 40 %; 27 % Pneumonitis) (Chang et al. 2018; Guihot et al. 2018; Hentrich et al. 2017).
Bei stark reduziertem Allgemeinzustand bzw. schlechtem Immunstatus und/oder behandlungsbedürftigen schweren opportunistischen Infektionen müssen kuratives Vorgehen und palliative Behandlung (z. B. lokale Radiatio) zusammen mit dem HIV-Spezialisten abgewogen werden.
Weiterführende Information siehe auch unter www.onkopedia.de.

Details zur Therapie von Lungenkarzinomen können den Kap. „Zytokine in der Tumortherapie“ und „Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten bei Thrombozytopenien“ entnommen werden.

Hepatozelluläres Karzinom

Unter einer modernen cART liegt die Inzidenz des HIV-assoziierten hepatozellulären Karzinoms (HCC) zwischen 10–36/100.000 HIV-Patienten/Jahr, was einem 3- bis 6-fach höheren Erkrankungsrisiko im Vergleich zur Normalbevölkerung entspricht (Brugnaro et al. 2015). Dabei existieren deutliche regionale Unterschiede. So berichtet eine italienische Arbeitsgruppe über das HIV-assoziierte HCC als das häufigste nicht-AIDS definierende Malignom (Gotti et al. 2014). Hierbei ist allerdings anzumerken, dass die Empfehlungen zum HCC-Screening zwischen einzelnen Regionen, aber auch zwischen den Fachdisziplinen große Unterschiede aufweisen.

Koinfektionen mit Hepatitis-B- oder -C-Virus sind die wichtigste Ursache für die erhöhte Inzidenz eines HIV-assoziierten HCC. Hinweise, denen zufolge auch der Einsatz bestimmter antiretroviraler Substanzen, wie z. B. Amprenavir, Didanosin, Stavudin oder Tenofovir, das Risiko für schwere Lebererkrankungen/HCC um den Faktor 1,32–1,46 erhöht, bedürfen der Bestätigung durch weitere Studien (Ryom et al. 2016). Im Vergleich zu immunkompetenten Patienten ist die Prognose bei HIV-infizierten Patienten mit HCC ungünstiger; sie lässt sich durch eine cART und dem Erreichen einer geringen Viruslast oder Avirämie jedoch verbessern (Berretta et al. 2011).

Therapie und Prognose

Die Therapie entspricht der Behandlung bei HIV-negativen Patienten. Dies schließt kurative Ansätze wie operative Entfernung, aber auch Lebertransplantationen ein. In einer spanischen Arbeit konnte gezeigt werden, dass die HIV-Infektion ohne Einfluss auf die Rezidivrate oder das Überleben nach Transplantation ist (Aguero et al. 2016). Als weitere Therapiemaßnahmen stehen lokal ablative Verfahren (z. B. perkutane Ethanolinjektion, Radiofrequenzablation) zur Verfügung. Beim fortgeschrittenen HCC kommen Verfahren wie die transarterielle Chemoembolisation, die Radiotherapie oder systemische Therapien mit z. B. Sorafenib zum Einsatz (Nunnari et al. 2012).

Hodenkarzinom

Die Inzidenz von Keimzelltumoren des Hodens ist bei HIV-Infizierten gegenüber HIV-negativen Männern gering erhöht (Hentrich und Pfister 2017). Die Therapie erfolgt entsprechend dem Standardvorgehen bei nicht-HIV-infizierten Männern. Integraler Bestandteil der Therapiestrategie sind eine cART und eine an die individuelle Situation des Patienten angepasste antiinfektive Therapie.

Einzelfallberichte zeigen, dass auch eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei PLWH im Rezidiv eines Hodenkarzinoms erfolgreich durchgeführt werden kann (Hentrich et al. 2009).

Details zur Therapie von Hodenkarzinomen sind Kap. „Maligner Keimzelltumor des Mannes“ zu entnehmen.

Chirurgie

Der Stellenwert chirurgischer Maßnahmen in Form von diagnostischen Probeexzisionen und im Rahmen des therapeutischen Konzepts unterscheidet sich nicht von dem bei HIV-negativen Patienten.

Strahlentherapie und Strahlenchemotherapie

Die Indikation für eine Strahlentherapie richtet sich nach Standards, wie sie für Malignome bei HIV-negativen Patienten entwickelt wurden.

Systemische und lokoregionäre Therapie

Lokoregionäre Therapien spielen vor allem beim HCC und in einzelnen Fällen beim Kaposi-Sarkom eine Rolle. Ansonsten richtet sich der Stellenwert lokoregionärer Therapien nach bei HIV-negativen Patienten etablierten Standards.

Wahl der Therapie

Die Wahl der Therapie erfolgt abhängig von den einzelnen Tumorentitäten und ihrer Stadien (siehe Abschn. 7 bzw. die ausführlichen Kapitel der einzelnen Tumorentitäten). Wie in Abschn. 7.1 ausgeführt, muss hierbei den Besonderheiten der HIV-Infektion Rechnung getragen werden.

Vorgehen nach der Erstlinientherapie

Auch Rezidivtherapien richten sich bei Patienten mit HIV-Malignomen nach Standards, wie sie für HIV-negative Patienten entwickelt wurden. Dies schließt Hochdosistherapien mit autologer Stammzelltransplantation bei malignen Lymphomen, Keimzelltumoren und dem multiplen Myelom ebenso ein wie die Option einer allogenen Stammzelltransplantation bei Leukämien oder Lymphomen.

Aktuelle Entwicklungen

Die Behandlung von hämatologischen Neoplasien bei PLWH hat sich seit Etablierung der cART grundlegend geändert. Intensive Behandlungsmöglichkeiten wie die autologe oder allogene Stammzelltransplantation haben Einzug gehalten und können als Therapieoptionen nach denselben Kriterien eingesetzt werden, die für nicht-HIV-infizierte Personen angewendet werden. Allerdings sind insbesondere Arzneimittelinteraktionen zwischen der cART und der immunsuppressiven Therapie nach der allogenen Transplantation durchaus problematisch.

Seit der erfolgreichen Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation bei einem HIV-infizierten Mann mit einer akuten myelotischen Leukämie (AML), die gleichzeitig zur Heilung der Leukämie und der HIV-Infektion geführt hat (sog. Berlin-Patient), haben sich neue Möglichkeiten einer zielgerichteten Therapie eröffnet (Hutter et al. 2009). An der Charité Berlin erhielt im Jahr 2009 weltweit der erste HIV-infizierte Patient mit einer AML eine allogene Stammzelltransplantation, indem ihm Stammzellen von einem Spender übertragen wurden, der eine homozygote Mutation im CC5 del ta32-Gen aufwies. Dahinter stand die Überlegung, dass Personen, die eine Homozygotie für die 32-bp-Deletion (delta32/delta32) in ihrem Komplementrezeptor CCR5 aufweisen, ein inaktives CCR5-Genprodukt haben und dadurch gegen eine HIV-Infektion resistent sind. Nicht nur die AML wurde erfolgreich therapiert, sondern auch die HIV-Infektion war nach der Transplantation (auch ohne eine ART) über mindestens 20 Monate nicht mehr nachweisbar. Allerdings ließ sich der Fall dieses erfolgreich therapierten Patienten bisher nicht wiederholen (Patel et al. 2016).

Immuncheckpoint-Inhibitoren können ihrem Indikationsspektrum entsprechend auch bei Patienten mit HIV-Infektion eingesetzt werden (Heppt et al. 2017).

Therapieschemata

Siehe Tab. 7 und 8 für das Kaposi-Sarkom. Alle weiteren Therapieschemata können den Kapiteln zu den jeweiligen Tumorentitäten entnommen werden.

Besondere Hinweise

Wegen der Komplexität und möglicher Probleme bei der Behandlung von Krebserkrankungen HIV-infizierter bzw. HIV-erkrankter Patienten wird empfohlen, Patienten soweit möglich in Studien einzubringen (siehe auch Kap. „HIV-Lymphome“).

Ansprechpartner für klinische Studien: Arbeitskreis „HIV-Neoplasien“ der DGHO (hiv-neoplasien@dgho.de)

Literatur

Achenbach CJ, Cole SR, Kitahata MM, Casper C, Willig JH, Mugavero MJ, Saag MS (2011) Mortality after cancer diagnosis in HIV-infected individuals treated with antiretroviral therapy. AIDS 25(5):691–700. https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e3283437f77CrossRefPubMedPubMedCentral

Aguero F, Forner A, Manzardo C, Valdivieso A, Blanes M, Barcena R, Rafecas A, Castells L, Abradelo M, Torre-Cisneros J, Gonzalez-Dieguez L, Salcedo M, Serrano T, Jimenez-Perez M, Herrero JI, Gastaca M, Aguilera V, Fabregat J, Del Campo S, Bilbao I, Romero CJ, Moreno A, Rimola A, Miro JM, Investigators F (2016) Human immunodeficiency virus infection does not worsen prognosis of liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Hepatology 63(2):488–498. https://doi.org/10.1002/hep.28321CrossRefPubMed

Alfa-Wali M, Allen-Mersh T, Antoniou A, Tait D, Newsom-Davis T, Gazzard B, Nelson M, Bower M (2012) Chemoradiotherapy for anal cancer in HIV patients causes prolonged CD4 cell count suppression. Ann Oncol 23(1):141–147. https://doi.org/10.1093/annonc/mdr050CrossRefPubMed

Begre L, Rohner E, Mbulaiteye SM, Egger M, Bohlius J (2016) Is human herpesvirus 8 infection more common in men than in women? Systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 139(4):776–783. https://doi.org/10.1002/ijc.30129CrossRefPubMedPubMedCentral

Berretta M, Garlassi E, Cacopardo B, Cappellani A, Guaraldi G, Cocchi S, De Paoli P, Lleshi A, Izzi I, Torresin A, Di Gangi P, Pietrangelo A, Ferrari M, Bearz A, Berretta S, Nasti G, Di Benedetto F, Balestreri L, Tirelli U, Ventura P (2011) Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients: check early, treat hard. Oncologist 16(9):1258–1269. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2010-0400CrossRefPubMedPubMedCentral

Bertisch B, Franceschi S, Lise M, Vernazza P, Keiser O, Schoni-Affolter F, Bouchardy C, Dehler S, Levi F, Jundt G, Ess S, Pawlita M, Kovari H, Wandeler G, Calmy A, Cavassini M, Stockle M, Clifford G, Swiss HIVCSI (2013) Risk factors for anal cancer in persons infected with HIV: a nested case-control study in the Swiss HIV Cohort Study. Am J Epidemiol 178(6):877–884. https://doi.org/10.1093/aje/kwt153CrossRefPubMed

Bower M, Stebbing J, Tuthill M, Campbell V, Krell J, Holmes P, Ozzard A, Nelson M, Gazzard B, Powles T (2008) Immunologic recovery in survivors following chemotherapy for AIDS-related non-Hodgkin lymphoma. Blood 111(8):3986–3990. https://doi.org/10.1182/blood-2007-10-115659CrossRefPubMed

Bower M, Dalla Pria A, Coyle C, Andrews E, Tittle V, Dhoot S, Nelson M (2014) Prospective stage-stratified approach to AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 32(5):409–414. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.51.6757CrossRefPubMed

Brugnaro P, Morelli E, Cattelan F, Petrucci A, Panese S, Eseme F, Cavinato F, Barelli A, Raise E (2015) Non-AIDS definings malignancies among human immunodeficiency virus-positive subjects: epidemiology and outcome after two decades of HAART era. World J Virol 4(3):209–218. https://doi.org/10.5501/wjv.v4.i3.209CrossRefPubMedPubMedCentral

Calabresi A, Ferraresi A, Festa A, Scarcella C, Donato F, Vassallo F, Limina R, Castelli F, Quiros-Roldan E, Brescia HIVCSG (2013) Incidence of AIDS-defining cancers and virus-related and non-virus-related non-AIDS-defining cancers among HIV-infected patients compared with the general population in a large health district of Northern Italy, 1999–2009. HIV Med 14(8):481–490. https://doi.org/10.1111/hiv.12034CrossRefPubMed

Cancian L, Hansen A, Boshoff C (2013) Cellular origin of Kaposi’s sarcoma and Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-induced cell reprogramming. Trends Cell Biol 23(9):421–432. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2013.04.001CrossRefPubMed

Cao W, Vyboh K, Routy B, Chababi-Atallah M, Lemire B, Routy JP (2015) Imatinib for highly chemoresistant Kaposi sarcoma in a patient with long-term HIV control: a case report and literature review. Curr Oncol 22(5):e395–e399. https://doi.org/10.3747/co.22.2635CrossRefPubMedPubMedCentral

Chang E, Sabichi AL, Kramer JR, Hartman C, Royse KE, White DL, Patel NR, Richardson P, Yellapragada SV, Garcia JM, Chiao EY (2018) Nivolumab treatment for cancers in the HIV-infected population. J Immunother 41(8):379–383. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000240CrossRefPubMedPubMedCentral

Chao C, Xu L, Abrams DI, Towner WJ, Horberg MA, Leyden WA, Silverberg MJ (2011) HMG-CoA reductase inhibitors (statins) use and risk of non-Hodgkin lymphoma in HIV-positive persons. AIDS 25(14):1771–1777. https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e328349c67aCrossRefPubMed

Chiao EY, Giordano TP, Richardson P, El-Serag HB (2008) Human immunodeficiency virus-associated squamous cell cancer of the anus: epidemiology and outcomes in the highly active antiretroviral therapy era. J Clin Oncol 26(3):474–479. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.14.2810CrossRefPubMed

Cianfrocca M, Lee S, Von Roenn J, Tulpule A, Dezube BJ, Aboulafia DM, Ambinder RF, Lee JY, Krown SE, Sparano JA (2010) Randomized trial of paclitaxel versus pegylated liposomal doxorubicin for advanced human immunodeficiency virus-associated Kaposi sarcoma: evidence of symptom palliation from chemotherapy. Cancer 116(16):3969–3977. https://doi.org/10.1002/cncr.25362CrossRefPubMedPubMedCentral

Engels EA, Yanik EL, Wheeler W, Gill MJ, Shiels MS, Dubrow R, Althoff KN, Silverberg MJ, Brooks JT, Kitahata MM, Goedert JJ, Grover S, Mayor AM, Moore RD, Park LS, Rachlis A, Sigel K, Sterling TR, Thorne JE, Pfeiffer RM, North American ACCoR, Design of the International Epidemiologic Databases to Evaluate A (2017) Cancer-attributable mortality among people with treated human immunodeficiency virus infection in North America. Clin Infect Dis 65(4):636–643. https://doi.org/10.1093/cid/cix392CrossRefPubMedPubMedCentral

Esser S, Kreuter A, Oette M, Gingelmaier A, Mosthaf F, Sautter-Bihl ML, Jongen J, Brockmeyer NH, Eldering G, Swoboda J, Postel N, Degen O, Schalk H, Jessen A, Knechten H, Thoden J, Stellbrink HJ, Schafberger A, Wieland U (2015) German-Austrian guidelines on anal dysplasia and anal cancer in HIV-positive individuals: prevention, diagnosis, and treatment. J Dtsch Dermatol Ges 13(12):1302–1319. https://doi.org/10.1111/ddg.12726CrossRefPubMed

Facciola A, Venanzi Rullo E, Ceccarelli M, D’Aleo F, Di Rosa M, Pinzone MR, Condorelli F, Visalli G, Picerno I, Fisichella R, Nunnari G, Pellicano GF (2017) Kaposi’s sarcoma in HIV-infected patients in the era of new antiretrovirals. Eur Rev Med Pharmacol Sci 21(24):5868–5869. https://doi.org/10.26355/eurrev_201712_14036CrossRefPubMed

Franceschi S, Lise M, Clifford GM, Rickenbach M, Levi F, Maspoli M, Bouchardy C, Dehler S, Jundt G, Ess S, Bordoni A, Konzelmann I, Frick H, Dal Maso L, Elzi L, Furrer H, Calmy A, Cavassini M, Ledergerber B, Keiser O, Swiss HIVCS (2010) Changing patterns of cancer incidence in the early- and late-HAART periods: the Swiss HIV Cohort Study. Br J Cancer 103(3):416–422. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605756CrossRefPubMedPubMedCentral

Gill PS, Wernz J, Scadden DT, Cohen P, Mukwaya GM, von Roenn JH, Jacobs M, Kempin S, Silverberg I, Gonzales G, Rarick MU, Myers AM, Shepherd F, Sawka C, Pike MC, Ross ME (1996) Randomized phase III trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 14(8):2353–2364. https://doi.org/10.1200/JCO.1996.14.8.2353CrossRefPubMed

Gill PS, Mitsuyasu RT, Montgomery T, Huang J, Cabriales S, Testa M, Espina BM, Levine AM, Miles SA (1997) AIDS Clinical Trials Group Study 094: a phase I/II trial of ABV chemotherapy with zidovudine and recombinant human GM-CSF in AIDS-related Kaposi’s sarcoma. Cancer J Sci Am 3(5):278–283PubMed

Gill PS, Tulpule A, Espina BM, Cabriales S, Bresnahan J, Ilaw M, Louie S, Gustafson NF, Brown MA, Orcutt C, Winograd B, Scadden DT (1999) Paclitaxel is safe and effective in the treatment of advanced AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 17(6):1876–1883. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.6.1876CrossRefPubMed

Gotti D, Raffetti E, Albini L, Sighinolfi L, Maggiolo F, Di Filippo E, Ladisa N, Angarano G, Lapadula G, Pan A, Esposti AD, Fabbiani M, Foca E, Scalzini A, Donato F, Quiros-Roldan E, Master Cohort G (2014) Survival in HIV-infected patients after a cancer diagnosis in the cART Era: results of an italian multicenter study. PLoS One 9(4):e94768. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094768CrossRefPubMedPubMedCentral

Griensven GJ van, de Vroome EM, de Wolf F, Goudsmit J, Roos M, Coutinho RA (1990) Risk factors for progression of human immunodeficiency virus (HIV) infection among seroconverted and seropositive homosexual men. Am J Epidemiol 132(2):203–210

Gross GE, Werner RN, Becker JC, Brockmeyer NH, Esser S, Hampl M, Hommel S, Jongen J, Mestel DS, Meyer T, Petry KU, Plettenberg A, Puschel K, Schneede P, Schofer H, Sotlar K, Weyandt G, Wieland U, Wiese-Posselt M, Nast A (2018) S2k-Leitlinie: HPV-assoziierte Lasionen der ausseren Genitalregion und des Anus – Genitalwarzen und Krebsvorstufen der Vulva, des Penis und der peri- und intraanalen Haut (Kurzfassung). J Dtsch Dermatol Ges 16(2):242–256. https://doi.org/10.1111/ddg.13441_gCrossRefPubMed

Guihot A, Marcelin AG, Massiani MA, Samri A, Soulie C, Autran B, Spano JP (2018) Drastic decrease of the HIV reservoir in a patient treated with nivolumab for lung cancer. Ann Oncol 29(2):517–518. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx696CrossRefPubMed

Hensel M, Goetzenich A, Lutz T, Stoehr A, Moll A, Rockstroh J, Hanhoff N, Jager H, Mosthaf F (2011) HIV and cancer in Germany. Dtsch Arztebl Int 108(8):117–122. https://doi.org/10.3238/arztebl.2010.0117CrossRefPubMedPubMedCentral

Hentrich M, Pfister D (2017) HIV-associated urogenital malignancies. Oncol Res Treat 40(3):106–112. https://doi.org/10.1159/000457130CrossRefPubMed

Hentrich M, Schiel X, Niedermeier A, Lutz L, Rupec R, Stief C, Bogner J, Karthaus M, Gerl A (2009) Successful salvage high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in HIV-related germ-cell tumor. Ann Oncol 20(11):1900–1901. https://doi.org/10.1093/annonc/mdp448CrossRefPubMed

Hentrich M, Berger M, Wyen C, Siehl J, Rockstroh JK, Muller M, Fatkenheuer G, Seidel E, Nickelsen M, Wolf T, Rieke A, Schurmann D, Schmidmaier R, Planker M, Alt J, Mosthaf F, Engert A, Arasteh K, Hoffmann C (2012) Stage-adapted treatment of HIV-associated Hodgkin lymphoma: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 30(33):4117–4123. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.41.8137CrossRefPubMed

Hentrich M, Schipek-Voigt K, Jager H, Schulz S, Schmid P, Stotzer O, Bojko P (2017) Nivolumab in HIV-related non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 28(11):2890. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx321CrossRefPubMed

Heppt MV, Schlaak M, Eigentler TK, Kahler KC, Kiecker F, Loquai C, Meier F, Tomsitz D, Brenner N, Niesert AC, Thonke R, Hauschild A, Berking C (2017) Checkpoint blockade for metastatic melanoma and Merkel cell carcinoma in HIV-positive patients. Ann Oncol 28(12):3104–3106. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx538CrossRefPubMed

Hernandez-Ramirez RU, Shiels MS, Dubrow R, Engels EA (2017) Cancer risk in HIV-infected people in the USA from 1996 to 2012: a population-based, registry-linkage study. Lancet HIV 4(11):e495–e504. https://doi.org/10.1016/S2352-3018(17)30125-XCrossRefPubMedPubMedCentral

Hoffmann C, Sabranski M, Esser S (2017) HIV-associated Kaposi’s sarcoma. Oncol Res Treat 40(3):94–98. https://doi.org/10.1159/000455971CrossRefPubMed

Hulbert A, Hooker CM, Keruly JC, Brown T, Horton K, Fishman E, Rodgers K, Lee B, Sam C, Tsai S, Weihe E, Pridham G, Drummond B, Merlo C, Geronimo M, Porter M, Cox S, Li D, Harline M, Teran M, Wrangle J, Mudge B, Taylor G, Kirk GD, Herman JG, Moore RD, Brown RH, Brock MV (2014) Prospective CT screening for lung cancer in a high-risk population: HIV-positive smokers. J Thorac Oncol 9(6):752–759. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000161CrossRefPubMedPubMedCentral

Hutter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Mussig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau IW, Hofmann WK, Thiel E (2009) Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 360(7):692–698. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802905CrossRefPubMed

Kiderlen TR, Siehl J, Hentrich M (2017) HIV-associated lung cancer. Oncol Res Treat 40(3):88–92. https://doi.org/10.1159/000458442CrossRefPubMed

Koon HB, Krown SE, Lee JY, Honda K, Rapisuwon S, Wang Z, Aboulafia D, Reid EG, Rudek MA, Dezube BJ, Noy A (2014) Phase II trial of imatinib in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma: AIDS Malignancy Consortium Protocol 042. J Clin Oncol 32(5):402–408. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.48.6365CrossRefPubMed

Krown SE, Testa MA, Huang J (1997) AIDS-related Kaposi’s sarcoma: prospective validation of the AIDS Clinical Trials Group staging classification. AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee. J Clin Oncol 15(9):3085–3092. https://doi.org/10.1200/JCO.1997.15.9.3085CrossRefPubMed

Linam JM, Chand RR, Broudy VC, Liu KC, Back AL, Lin EH, Patel SA (2012) Evaluation of the impact of HIV serostatus, tobacco smoking and CD4 counts on epidermoid anal cancer survival. Int J STD AIDS 23(2):77–82. https://doi.org/10.1258/ijsa.2011.011020CrossRefPubMed

Little RF, Wyvill KM, Pluda JM, Welles L, Marshall V, Figg WD, Newcomb FM, Tosato G, Feigal E, Steinberg SM, Whitby D, Goedert JJ, Yarchoan R (2000) Activity of thalidomide in AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 18(13):2593–2602. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.13.2593CrossRefPubMed

Little RF, Pluda JM, Wyvill KM, Rodriguez-Chavez IR, Tosato G, Catanzaro AT, Steinberg SM, Yarchoan R (2006) Activity of subcutaneous interleukin-12 in AIDS-related Kaposi sarcoma. Blood 107(12):4650–4657. https://doi.org/10.1182/blood-2005-11-4455CrossRefPubMedPubMedCentral

Makinson A, Eymard-Duvernay S, Raffi F, Abgrall S, Bommart S, Zucman D, Valour F, Cheret A, Poizot-Martin I, Duvivier C, Mauboussin JM, Bonnet F, Tattevin P, Reynes J, Le Moing V, Team AEHCs (2016) Feasibility and efficacy of early lung cancer diagnosis with chest computed tomography in HIV-infected smokers. AIDS 30(4):573–582. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000943CrossRefPubMed

Martin D, Balermpas P, Fokas E, Rodel C, Yildirim M (2017) Are there HIV-specific differences for anal cancer patients treated with standard chemoradiotherapy in the era of combined antiretroviral therapy? Clin Oncol (R Coll Radiol) 29(4):248–255. https://doi.org/10.1016/j.clon.2016.12.010CrossRef

Martin-Carbonero L, Barrios A, Saballs P, Sirera G, Santos J, Palacios R, Valencia ME, Alegre M, Podzamczer D, Gonzalez-Lahoz J, Caelyx KSSG (2004) Pegylated liposomal doxorubicin plus highly active antiretroviral therapy versus highly active antiretroviral therapy alone in HIV patients with Kaposi’s sarcoma. AIDS 18(12):1737–1740CrossRef

Nasti G, Errante D, Talamini R, Rizzardini G, Fasan M, Landonio G, Zeroli C, Chichino G, Nigra E, Vaccher E, Tirelli U (2000) Vinorelbine is an effective and safe drug for AIDS-related Kaposi’s sarcoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 18(7):1550–1557. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.7.1550CrossRefPubMed

Nunnari G, Berretta M, Pinzone MR, Di Rosa M, Berretta S, Cunsolo G, Malaguarnera M, Cosentino S, De Paoli P, Schnell JM, Cacopardo B (2012) Hepatocellular carcinoma in HIV positive patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 16(9):1257–1270PubMed

Oehler-Janne C, Huguet F, Provencher S, Seifert B, Negretti L, Riener MO, Bonet M, Allal AS, Ciernik IF (2008) HIV-specific differences in outcome of squamous cell carcinoma of the anal canal: a multicentric cohort study of HIV-positive patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 26(15):2550–2557. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.15.2348CrossRefPubMed

Oette M, Mosthaf FA, Sautter-Bihl ML, Esser S (2017) HIV-associated anal dysplasia and anal carcinoma. Oncol Res Treat 40(3):100–105. https://doi.org/10.1159/000456715CrossRefPubMed

Overton ET, Kitch D, Benson CA, Hunt PW, Stein JH, Smurzynski M, Ribaudo HJ, Tebas P (2013) Effect of statin therapy in reducing the risk of serious non-AIDS-defining events and nonaccidental death. Clin Infect Dis 56(10):1471–1479. https://doi.org/10.1093/cid/cit053CrossRefPubMedPubMedCentral

Park LS, Hernandez-Ramirez RU, Silverberg MJ, Crothers K, Dubrow R (2016) Prevalence of non-HIV cancer risk factors in persons living with HIV/AIDS: a meta-analysis. AIDS 30(2):273–291. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000922CrossRefPubMedPubMedCentral

Patel S, Lam S, Cruz CR, Wright K, Cochran C, Ambinder RF, Bollard CM (2016) Functionally active HIV-specific T cells that target gag and nef can be expanded from virus-naive donors and target a range of viral epitopes: implications for a cure strategy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 22(3):536–541. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.12.007CrossRefPubMed

Piketty C, Selinger-Leneman H, Bouvier AM, Belot A, Mary-Krause M, Duvivier C, Bonmarchand M, Abramowitz L, Costagliola D, Grabar S (2012) Incidence of HIV-related anal cancer remains increased despite long-term combined antiretroviral treatment: results from the french hospital database on HIV. J Clin Oncol 30(35):4360–4366. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.44.5486CrossRefPubMed

Powles T, Robinson D, Stebbing J, Shamash J, Nelson M, Gazzard B, Mandelia S, Moller H, Bower M (2009) Highly active antiretroviral therapy and the incidence of non-AIDS-defining cancers in people with HIV infection. J Clin Oncol 27(6):884–890. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.6626CrossRefPubMed

Ranjit S, Kumar S (2018) Recent advances in cancer outcomes in HIV-positive smokers. F1000Res 7. https://doi.org/10.12688/f1000research.12068.1

Reddy KP, Kong CY, Hyle EP, Baggett TP, Huang M, Parker RA, Paltiel AD, Losina E, Weinstein MC, Freedberg KA, Walensky RP (2017) Lung cancer mortality associated with smoking and smoking cessation among people living with HIV in the United States. JAMA Intern Med 177(11):1613–1621. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2017.4349CrossRefPubMedPubMedCentral

Reekie J, Kosa C, Engsig F, Monforte A, Wiercinska-Drapalo A, Domingo P, Antunes F, Clumeck N, Kirk O, Lundgren JD, Mocroft A, Euro SSG (2010) Relationship between current level of immunodeficiency and non-acquired immunodeficiency syndrome-defining malignancies. Cancer 116(22):5306–5315. https://doi.org/10.1002/cncr.25311CrossRefPubMed

Riedel DJ, Tang LS, Rositch AF (2015) The role of viral co-infection in HIV-associated non-AIDS-related cancers. Curr HIV/AIDS Rep 12(3):362–372. https://doi.org/10.1007/s11904-015-0276-6CrossRefPubMedPubMedCentral

Robbins HA, Pfeiffer RM, Shiels MS, Li J, Hall HI, Engels EA (2015) Excess cancers among HIV-infected people in the United States. J Natl Cancer Inst 107(4). https://doi.org/10.1093/jnci/dju503

Ryom L, Lundgren JD, De Wit S, Kovari H, Reiss P, Law M, El-Sadr W, Monforte AD, Mocroft A, Smith C, Fontas E, Dabis F, Phillips A, Sabin C, Group DADS (2016) Use of antiretroviral therapy and risk of end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma in HIV-positive persons. AIDS 30(11):1731–1743. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000001018CrossRefPubMed

Sabin CA (2013) Do people with HIV infection have a normal life expectancy in the era of combination antiretroviral therapy? BMC Med 11:251. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-251CrossRefPubMedPubMedCentral

Sathekge M, Maes A, Van de Wiele C (2013) FDG-PET imaging in HIV infection and tuberculosis. Semin Nucl Med 43(5):349–366. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2013.04.008CrossRefPubMed

Shiels MS, Engels EA (2017) Evolving epidemiology of HIV-associated malignancies. Curr Opin HIV AIDS 12(1):6–11. https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000327CrossRefPubMedPubMedCentral

Shiels MS, Cole SR, Wegner S, Armenian H, Chmiel JS, Ganesan A, Marconi VC, Martinez-Maza O, Martinson J, Weintrob A, Jacobson LP, Crum-Cianflone NF (2008) Effect of HAART on incident cancer and noncancer AIDS events among male HIV seroconverters. J Acquir Immune Defic Syndr 48(4):485–490. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e31817dc42bCrossRefPubMedPubMedCentral

Smith CJ, Ryom L, Weber R, Morlat P, Pradier C, Reiss P, Kowalska JD, de Wit S, Law M, el Sadr W, Kirk O, Friis-Moller N, Monforte A, Phillips AN, Sabin CA, Lundgren JD, Group DADS (2014) Trends in underlying causes of death in people with HIV from 1999 to 2011 (D:A:D): a multicohort collaboration. Lancet 384(9939):241–248. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60604-8CrossRefPubMed

Sprinz E, Caldas AP, Mans DR, Cancela A, DiLeone L, Dalla Costa T, Schwartsmann G (2001) Fractionated doses of oral etoposide in the treatment of patients with aids-related kaposi sarcoma: a clinical and pharmacologic study to improve therapeutic index. Am J Clin Oncol 24(2):177–184CrossRef

Stewart S, Jablonowski H, Goebel FD, Arasteh K, Spittle M, Rios A, Aboulafia D, Galleshaw J, Dezube BJ (1998) Randomized comparative trial of pegylated liposomal doxorubicin versus bleomycin and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi’s sarcoma. International Pegylated Liposomal Doxorubicin Study Group. J Clin Oncol 16(2):683–691. https://doi.org/10.1200/JCO.1998.16.2.683CrossRefPubMed

Stier EA, Sebring MC, Mendez AE, Ba FS, Trimble DD, Chiao EY (2015) Prevalence of anal human papillomavirus infection and anal HPV-related disorders in women: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 213(3):278–309. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.03.034CrossRefPubMedPubMedCentral

Tassie JM, Grabar S, Lancar R, Deloumeaux J, Bentata M, Costagliola D, Clinical Epidemiology Group from the French Hospital Database on HIV (2002) Time to AIDS from 1992 to 1999 in HIV-1-infected subjects with known date of infection. J Acquir Immune Defic Syndr 30(1):81–87CrossRef

Thoden J, Potthoff A, Bogner JR, Brockmeyer NH, Esser S, Grabmeier-Pfistershammer K, Haas B, Hahn K, Harter G, Hartmann M, Herzmann C, Hutterer J, Jordan AR, Lange C, Mauss S, Meyer-Olson D, Mosthaf F, Oette M, Reuter S, Rieger A, Rosenkranz T, Ruhnke M, Schaaf B, Schwarze S, Stellbrink HJ, Stocker H, Stoehr A, Stoll M, Trader C, Vogel M, Wagner D, Wyen C, Hoffmann C, Deutsche AG, Osterreichische A-G (2013) Therapy and prophylaxis of opportunistic infections in HIV-infected patients: a guideline by the German and Austrian AIDS societies (DAIG/OAG) (AWMF 055/066). Infection 41(Suppl 2):S91–S115. https://doi.org/10.1007/s15010-013-0504-1CrossRefPubMed

Tulpule A, Groopman J, Saville MW, Harrington W Jr, Friedman-Kien A, Espina BM, Garces C, Mantelle L, Mettinger K, Scadden DT, Gill PS (2002) Multicenter trial of low-dose paclitaxel in patients with advanced AIDS-related Kaposi sarcoma. Cancer 95(1):147–154. https://doi.org/10.1002/cncr.10634CrossRefPubMed

Uldrick TS, Wyvill KM, Kumar P, O’Mahony D, Bernstein W, Aleman K, Polizzotto MN, Steinberg SM, Pittaluga S, Marshall V, Whitby D, Little RF, Yarchoan R (2012) Phase II study of bevacizumab in patients with HIV-associated Kaposi’s sarcoma receiving antiretroviral therapy. J Clin Oncol 30(13):1476–1483. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.39.6853CrossRefPubMedPubMedCentral

White EC, Khodayari B, Erickson KT, Lien WW, Hwang-Graziano J, Rao AR (2017) Comparison of toxicity and treatment outcomes in HIV-positive versus HIV-negative patients with squamous cell carcinoma of the anal canal. Am J Clin Oncol 40(4):386–392. https://doi.org/10.1097/COC.0000000000000172CrossRefPubMed