Virusätiologie

12 % aller weltweit auftretenden Krebsfälle werden durch onkogene Viren ausgelöst (Plummer et al. 2016). 80 % der viral verursachten Krebsfälle treten in Entwicklungsländern auf. Infektionen mit onkogenen Viren sind häufig, aber führen nur selten zu Krebs. Dafür sind noch weitere Faktoren notwendig, wie z. B. chronische Entzündung, Mutagene aus der Umwelt oder Immunsuppression (Mui et al. 2017). Das führt dazu, dass viral induzierte Tumoren nicht direkt nach der Infektion, sondern 15–60 Jahre später auftreten. Zudem ist die virale Infektion nur für das Zervixkarzinom und für das Kaposi-Sarkom eine notwendige Bedingung, die anderen durch Tumorviren bedingten Krebsarten können auch virusunabhängig auftreten (Moore und Chang 2010). Derzeit sind 8 Viren als humane Karzinogene von der International Agency for Research on Cancer (IARC) anerkannt (Bouvard et al. 2009; IARC 2012):Da HIV das Krebsrisiko allerdings nur in Kombination mit anderen karzinogenen Infektionen erhöht, wird es in diesem Kapitel nicht weiter behandelt (Tab. 1).

Obwohl Viren als infektiöse Agenzien noch nicht bekannt waren, wurde bereits im 19. Jahrhundert über einen Zusammenhang zwischen Infektion (in Form von Promiskuität) und der Entwicklung eines Zervixkarzinoms berichtet. Dem italienischen Arzt Rigoni-Stern war 1842 aufgefallen, dass Jungfrauen und Nonnen im Vergleich zu anderen Frauen seltener an einem Zervixkarzinom erkrankten (zur Hausen 2009). In einem experimentellen Beitrag zur Geschwulstlehre gelang dem Dozenten Otto Lanz im Jahr 1899 die Übertragung von Warzen von Mensch zu Mensch. Wenige Jahre später folgte die erste zellfreie Übertragung von Warzen in einem Selbstversuch.

Ebenso Anfang des 20. Jahrhunderts konnte die zellfreie – also vermutlich virale – Transmission von Erythroblastosis in Hühnern durch Ellermann und Bang und die Transmission eines Hühner-Sarkoms durch Rous gezeigt werden. Mitte der 1930er-Jahre beschrieben Shope und Rous eine Papillomatose bei amerikanischen Wildkaninchen, die sich auf das Hauskaninchen übertragen ließ und dort Papillome hervorrief. Diese wiederum entwickelten sich nach mehreren Monaten häufig zu Plattenepithelkarzinomen. Auch beim Wildkaninchen traten solche Karzinome auf, wenn auch wesentlich seltener (Moore und Chang 2010). Durch die systematischen Untersuchungen von Rous und Friedewald im Jahr 1944 wurde die karzinogene Wirkung dieser Viren eindrucksvoll belegt. Erst 1949 konnten Strauss und Kollegen Papillomvirus-Partikel elektronenmikroskopisch nachweisen. Es vergingen weitere 14 Jahre, bevor dieses Genom als doppelsträngiges DNA-Ringmolekül mit etwa 7800 Basenpaaren bestimmt war. Kurz davor konnte von Ito und Evan gezeigt werden, dass allein die gereinigte DNA des Shope‘schen Papillomvirus ausreichte, um bei Hauskaninchen Krebs zu erzeugen – mit anderen Worten, hier war bereits der frühe Nachweis erbracht, dass das Erbgut eines Papillomvirus als solitäres Karzinogen wirksam sein kann (zur Hausen 2009).

Die Schwierigkeiten in den folgenden Jahren, auch beim Menschen krebserzeugende Viren zu finden, ließen das anfängliche Interesse an diesen Befunden rasch verblassen. Erst 1964 wurde das erste humane Tumorvirus, EBV – damals humanes Herpesvirus-4 –, durch Epstein, Achong und Barr aus Proben von afrikanischen Patienten mit Burkitt-Lymphom beschrieben (Moore und Chang 2010). Die typische geografische Verteilung des Burkitt-Lymphoms hatte einen Umweltfaktor, wie eben z. B. eine virale Infektion, wahrscheinlich erscheinen lassen. Allerdings löste die Beschreibung von EBV eine erneute Kontroverse aus, da die so gut wie ubiquitäre Infektion von Erwachsenen mit EBV und das seltene Auftreten von EBV-assoziierten Krebsarten vorerst nicht auf einen Nenner zu bringen waren. Mit der Entwicklung der Molekularbiologie wurden ab den 1970er-Jahren rasche Fortschritte im Auffinden neuer humaner Tumorviren (Tab. 1) und der Entschlüsselung der molekularen Mechanismen der viralen Karzinogenese gemacht.

Alle virusinduzierten Tumoren enthalten und exprimieren zumindest Teile des viralen Genoms. Da nur die wenigsten der Infizierten an Krebs erkranken und die Zeitspanne zwischen Infektion und der Entwicklung des Tumors in der Regel mehrere Jahre beträgt, ist es offensichtlich, dass die Infektion zwar eine notwendige, aber alleine nicht ausreichende Voraussetzung für die Karzinogenese darstellt. Eine Vielzahl von genetischen und epigenetischen Veränderungen der Wirtszelle wird zusätzlich benötigt. Grob unterscheidet man direkte virale Karzinogene, also virale Onkogene und deren Genprodukte, die direkt zur zellulären Transformation beitragen, und indirekte virale Karzinogene, die die Krebsentstehung vor allem durch chronische Infektion und Entzündung und dadurch bedingte Mutagenese der Wirtszellen fördern.

Die zusätzlichen Risikofaktoren können in Kofaktoren, die Virusinfektion und -replikation begünstigen (z. B. Anzahl Sexualpartner, Endemiegebiete), und unabhängige Risikofaktoren (Ernährung, Rauchen) eingeteilt werden. Genetische Faktoren, die es dem Immunsystem nicht erlauben, eine Infektion effizient zu eliminieren, wie z. B. HLA-Haplotyp und -Expression, stellen möglicherweise ebenfalls wichtige Faktoren dar. Immunsuppression begünstigt generell das Auftreten von virusassoziierten Krebserkrankungen (vgl. HIV-assoziierte Tumoren), aber auch der Verlust der Surveillance für spezifische virale Epitope im Alter (ohne generelle Immunsuppression) kann die Entstehung von viral bedingten Tumoren fördern.

Ein allgemeines Charakteristikum von humanen Tumorviren ist, dass sie persistente latente oder pseudolatente Infektionen etablieren, die typischerweise in den Tumoren nicht zur Virusreplikation und zur Bildung neuer infektiöser Viruspartikel führen. Es besteht sogar eine inverse Korrelation zwischen Permissivität (also der Fähigkeit einer Zelle oder eines Gewebes, funktionelle Viruspartikel zu replizieren) und zellulärer Transformation. Man kann daher davon ausgehen, dass virale Karzinogenese aus Sicht des Virus eine biologische Sackgasse ist. Die „viralen Onkogene“ sind in Wirklichkeit entstanden, um die virale Replikation zu fördern. Aus diesem Grund richten sich die meisten Mechanismen der humanen Tumorviren auf die gleichen zellulären Effektorproteine und Signaltransduktionswege, wie pRB, p53, die Telomerase-Reverse-Transkriptase (TERT), die PI3K-AKT-mTOR-, JAK/STAT- und Interferon-Signalwege, NF-κB, β-Catenin und den „DNA damage response“-(DDR-)Mechanismus der Wirtszelle. Daher hat die Erforschung der Tumorviren viel zum Verständnis der zellulären Onkogene und Tumorsuppressorgene beigetragen. Wie Tumorviren zu den „Hallmarks of Cancer“ beitragen, ist in Abb. 1 zusammengefasst (Mesri et al. 2014).

Die erste Gruppe von Mechanismen führt dazu, dass die Wirtszelle wieder aktiv in den Zellzyklus eintritt, sodass das Virus repliziert werden kann. Das passiert vor allem durch das Angreifen und Ausschalten von Zellzyklus-regulierenden Proteinen wie pRB durch verschiedensten Strategien (s. unten). Gleichzeitig müssen Apoptose-auslösende Signalwege, die normalerweise durch das unkontrollierte Eintreten einer Zelle in den Zellzyklus getriggert werden würden, gehemmt werden. Das prominenteste Beispiel hierfür ist die Ausschaltung von p53 durch humane Tumorviren (Levine 2009). Dieser doppelte Angriff erlaubt aber nicht nur die Virusreplikation, sondern inaktiviert auch das zelluläre „genomic proofreading“, sodass genomische Instabilität und Aneuploidie resultieren.

Die zweite große Gruppe von onkogenen Mechanismen verhindert die zelluläre Erkennung der viralen Infektion, sodass die persistente latente Infektion etabliert werden kann. Normalerweise kümmern sich große Teile von eukaryotischen Zellen um den Schutz des Genoms vor viralen Fremdsequenzen. Die Ausschaltung dieser Sensoren (z. B. Interferon-Signaltransduktionswege) und wichtiger Effektormoleküle (wie p21 und wieder p53) erlaubt die virale Persistenz. Da die zellulären antiviralen Surveillance- und Tumorsuppressormechanismen aber überlappen, führt die virale „immune evasion“ auch zum Risiko der zellulären Transformation (Moore und Chang 2010).

Das Epstein-Barr-Virus ist das erste humane Tumorvirus, das entdeckt wurde, und ein Herpesvirus. Ein Großteil der EBV-Infektionen wird bereits in der Kindheit erworben, und bis zum Erwachsenenalter sind ca. 90 % der Bevölkerung EBV-positiv. EBV persistiert latent, vor allem in B-Gedächtniszellen, aber auch in Epithelzellen und manchmal in T- und NK-Zellen.

3 EBV-Latenzprogramme sind in normalen B-Zellen beschrieben worden, die jeweils mit bestimmten Tumoren assoziiert sind (Thorley-Lawson und Gross 2004).

Wenn EBV eine primäre B-Zelle infiziert, wird zuerst das Latenzprogramm III ausgelöst, in dem die EBV-Proteine EBNA1-EBNA6, LMP1 und 2 sowie EBV-kodierte microRNAs (EBERs) exprimiert werden. Dieses Programm zwingt die infizierte Zelle zur Proliferation, was die Replikation von EBV-Episomen erlaubt. Allerdings ist die Expression aller dieser Proteine sehr immunogen, weswegen „Latenz-III-Zellen“ von zytotoxischen T-Zellen eliminiert werden. Nur infizierte Zellen, die ins Latenzprogramm II umgeschaltet haben, bleiben übrig. Diese Zellen exprimieren nur mehr EBNA1, LMP1 und LMP2. Die letzten 2 imitieren Signale, die sonst durch CD40 und den IgG-Rezeptor ausgelöst werden, und sorgen so dafür, dass sich die infizierte Zelle in eine ruhende B-Gedächtniszelle differenziert. Diese können nun entweder im Latenzprogramm 0 vorliegen, in dem sie ruhende B-Gedächtniszellen bleiben und nur EBERs, aber keine EBV-Proteine exprimieren, oder, wenn sie sich teilen, im Latenzprogramm I, in dem EBNA1 exprimiert wird, das für die Verteilung der EBV-Episome auf die Tochterzellen sorgt (Mesri et al. 2014; Mui et al. 2017).

Der typische Tumor für das Latenzprogramm 0-I ist das Burkitt-Lymphom. Man geht davon aus, dass EBNA1 onkogen wirkt, indem es das „Promyelocytic leukemia“-(PML-)Protein inhibiert, das normalerweise die p53-abhängige Aktivität von p21 und Apoptoseinduktion reguliert. Dadurch überleben EBNA1-positive Zellen trotz bestehender DNA-Schäden. EBERs beeinflussen verschiedene zelluläre Prozesse, unter anderem verändern sie das microRNA-Muster der Zelle, was zur epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) führt. Sie fördern Zellmigration, schützen vor Apoptose und induzieren wachstumsfördernde Zytokine.

Das Latenzprogramm II ist mit dem Hodgkin-Lymphom, T- und NK-Zell-Lymphomen sowie dem nasopharyngealen Karzinom assoziiert. Wie oben beschrieben, werden hier neben EBNA1 auch LMP1 und LMP2 exprimiert. LMP1 gilt als das Hauptonkogen von EBV. Über seine Funktion als konstitutiv aktiver CD40-Rezeptor aktiviert es die Signalwege PI3K/AKT und JAK/STAT. Das führt zu genetischer Instabilität, Apoptoseresistenz, unlimitierter Proliferation und zu Metastasierung. LMP2 verlängert das zelluläre Überleben, z. B. durch Survivin-Überexpression und Aktivierung des NFκB-Signalwegs, und es induziert epigenetische Veränderungen.

Das Latenzprogramm III kann in Tumoren nur unter Immunsuppression auftreten, weil die exprimierten EBV-Proteine, wie gesagt, hochimmunogen sind. Es ist daher mit AIDS-assoziierten Non-Hodgkin-Lymphomen und dem Post-Transplantations-Lymphoproliferativem Syndrom (PTLD) assoziiert. Hier kommen noch die onkogenen Funktionen von EBNA2 (dereguliert Notch-Signale und damit MYC) und EBNA3 (greift Zellzyklus-Kontrollpunkte an, führt zur Degradation von pRB) hinzu.

Das Kaposi-Sarkom wurde bereits 1872 erstbeschrieben – seine Induktion durch HHV-8 allerdings erst 1994 (Moore und Chang 2010). Es ist das typische Beispiel eines viral induzierten Tumors, der nur unter Immunsuppression auftritt. Vor der AIDS-Pandemie in den 1980er-Jahren war es so gut wie unbekannt. Es geht von HHV-8-infizierten endothelialen Spindelzellen aus, was zu einer intensiven Angiogenese und Entzündung führt. HHV-8 bedingt außerdem 2 B-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen, das multizentrische Castleman-Syndrom und das primäre Effusions-Lymphom.

Wie andere Herpesviren auch hat HHV-8 latente und lytische Phasen. Während der Latenz moduliert HHV-8 etliche Signalwege der Wirtszelle und schafft so eine Mikroumgebung, die für eine Tumorentstehung förderlich ist. Das wichtigste onkogene Protein ist LANA („latency-associated nuclear antigen“), das die MAPK, JAK/STAT, ERK, PI3K/AKT, Notch und Wnt-Signalwege direkt inhibiert, um der Immunüberwachung der Wirtszelle in der Latenzphase zu entgehen. Außerdem inaktiviert es p53 und pRB und fördert so die zelluläre Proliferation und hemmt die Apoptose. Das virale Cyclin (v-Cyclin) ist ein Homolog des zellulären Cyclin D und bildet mit CDK6 einen Komplex, der ebenfalls zur Inaktivierung von pRB führt. Das virale FLICE-Inhibitor-Protein (v-FLIP) interagiert mit dem NFκB-Signalweg und erhöht so das zelluläre Überleben und die Proliferation. Dann gibt es noch die Kaposine, von denen vor allem Kaposin B zu verstärkter Expression von wachstumsfördernden Zytokinen führt.

Die lytische Phase dient der Transmission des Virus und führt außerdem zur typischen HHV-8-assoziierten Entzündung. Verschiedenste Faktoren können zum Übergang in die lytische Phase führen, aber der Immunstatus des Wirts ist sicher der wichtigste. Auch die lytischen Gene fördern die Onkogenese. Sie sind vor allem Homologe von zellulären Wachstumskontrollfaktoren, wie z. B. v-IRF-1 (viraler Interferon-regulierender Faktor-1), der wieder p53 inhibiert, oder imitieren Chemokin-Rezeptoren (vGPCR, viraler G-Protein-gekoppelter Rezeptor) oder Chemokine (v-IL-6, virales Interleukin-6), um Unabhängigkeit von externen Wachstumssignalen zu erreichen.

Im Gegensatz zu den beiden onkogenen Herpesviren sind humane Papillomviren kleine DNA-Viren (zur Hausen 2002). Über 200 Typen sind bekannt (Schiffman et al. 2016), die je nach ihrem Potential, maligne Tumoren auszulösen, in Niedrigrisiko-(„low risk“, lr-) und Hochrisiko-(„high risk“, hr-)Typen eingeteilt werden. Die meisten lr-Typen infizieren die Haut und verursachen keine Beschwerden. Einige bedingen kutane oder genitale Warzen. Die wichtigsten hr-Typen sind HPV16 und HPV18, aber auch HPV31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 und 68 sind karzinogen; HPV26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82 und 85 sind wahrscheinlich karzinogen (Bouvard et al. 2009).

HPV ist die häufigste sexuell übertragene Erkrankung weltweit – Epidemiologen gehen davon aus, dass jeder sexuell aktive Mensch mindestens einmal in seinem Leben mit einem hr-HPV-Typ in Kontakt kommt. Die meisten Infektionen werden allerdings vom Immunsystem innerhalb von 1–2 Jahren eliminiert, ohne dass der/die Betroffene jemals davon weiß. Nur wenn sich eine persistente Infektion entwickelt, kann daraus Krebs entstehen. Da die Infektion allerdings so weitverbreitet ist, führt das zu 690.000 neuen Krebsfällen pro Jahr, was knapp 5 % aller weltweiten Krebsfälle entspricht (de Martel et al. 2020).

Das wichtigste durch hr-HPV bedingte Karzinom ist das Zervixkarzinom (570.000 Fälle/Jahr), aber auch Analkarzinome (29.000 Fälle/Jahr), vulväre und vaginale Karzinome (25.000 Fälle/Jahr), Peniskarzinome (18.000 Fälle/Jahr) und Oropharynxkarzinome (52.000 Fälle/Jahr) werden durch hr-HPV-Typen verursacht. Für das Zervixkarzinom ist die HPV-Infektion ein notwendiger kausaler Faktor (HPV-DNA wird in über 99 % der Fälle im Tumor gefunden), für Anal-, Vulva-, Vagina-, Penis- und Oropharynxkarzinome beträgt die sogenannte „attributable fraction“ jeweils 95 %, 25 %, 80 %, 50 % und 30 %. HPV16 ist der wichtigste karzinogene Typ, er verursacht ca. 50–60 % aller Zervixkarzinome, aber höhere Prozentsätze der extrazervikalen HPV-induzierten Tumoren.

Wie bei allen humanen Tumorviren ist die Infektion mit hr-HPV nicht ausreichend für die maligne Transformation, es müssen zusätzliche Risikofaktoren hinzukommen. Diese sind vor allem ein früher Beginn der sexuellen Aktivität, multiple Sexualpartner, Rauchen, ein niedriger sozioökonomischer Status und Infektion mit anderen sexuell übertragbaren Erkrankungen. Typischerweise dauert die Krebsentstehung 15–40 Jahre und verläuft an der Zervix über die sogenannten prämalignen Stadien „cervicale intraepitheliale Neoplasie“ (CIN) I-III. Diese Vorläuferläsionen können durch Vorsorgeprogramme entdeckt und behandelt werden, was dazu führt, dass der Großteil der Zervixkarzinome in Entwicklungsländern auftritt, die diese Programme nicht haben. Da es aber z. B. für die HPV-bedingten oropharyngealen Karzinome keine bekannten Vorstufen und daher auch keine Vorsorgeuntersuchungen gibt, geht man davon aus, dass diese Tumoren in den entwickelten Ländern bald höhere Fallzahlen erreichen werden als das Zervixkarzinom (de Martel et al. 2020).

Die wichtigsten onkogenen Proteine der hr-HPV-Typen sind E6 und E7. E7 bindet an pRB und führt zu dessen Abbau. Dadurch tritt die Zelle in den Zellzyklus ein. E6 führt zur proteosomalen Degradation von p53, wodurch die Apoptose verhindert wird, die sonst durch den ungeplanten, durch E7 vermittelten Eintritt in den Zellzyklus getriggert werden würde. Darüber hinaus sorgt E5 für verstärkte Signaltransduktion durch den „Epidermal Growth Factor“-Rezeptor-(EGFR-)Weg. E6 und E7 haben noch viele weitere Interaktionspartner und führen z. B. auch zu Telomerase-Überexpression, metabolischen Umstellungen und gemeinsam mit E5 auch zur Immunevasion. Ein weiterer bedeutsamer, aber nicht obligater Schritt in der Zervixkarzinogenese ist die Integration des HPV-Genoms in das Genom der Wirtszelle. Integration erfolgt häufig in der Nähe von fragilen Stellen der Wirts-DNA, aber auch in inter- und intragenischen Regionen. Dies kann sowohl zu einer Überexpression von zellulären Onkogenen, wie z. B. MYC, als auch zu einem funktionellen Verlust von Tumorsuppressorgenen führen (Schmitz et al. 2012; McBride und Warburton 2017). Außerdem führt die Integration durch den Wegfall HPV-eigener Repressionsmechanismen zu einer verstärkten Expression von E6 und E7.

Wie bei den meisten anderen humanen Tumorviren ist die Karzinogenese auch für HPV eine Sackgasse, die nicht zu weiterer Virusreplikation führt.

Das Merkelzell-Polyomvirus ist ebenfalls ein kleines DNA-Virus. Es ist mit dem Simian-Virus 40 (SV40) verwandt und das einzige Polyomvirus, von dem man weiß, dass es onkogen ist. Diese Assoziation wurde erst 2008 beschrieben (s. Tab. 1). Es wurde in 80–97 % aller Merkelzellkarzinome gefunden (Moore und Chang 2010; Mui et al. 2017).

Auch die Infektion mit MCPyV ist in der Bevölkerung weitverbreitet, aber typischerweise entwickeln nur Immunsupprimierte und sehr betagte Menschen Merkelzellkarzinome. Damit MCPyV Krebs auslösen kann, muss erst eine verringerte Immunüberwachung die Proliferation des Virus ermöglichen, und dann sind 2 Mutationen notwendig. Daher ist es ein sehr seltener Tumor, der allerdings sehr aggressiv ist. Die erste Mutation passiert durch Integration des MCPyV-Genoms in die DNA von dermalen Fibroblasten (also nicht etwa Merkelzellen). Die zweite – vermutlich durch UV-Bestrahlung ausgelöst – resultiert in einer verkürzten Variante des „large T“-(LT-)Antigens, ohne die Helikase- und Replikase-Aktivität des normalen LT-Antigens. Daher kann das Virus nach dieser Mutation nicht mehr replizieren. Allerdings bindet die verkürzte LT-Variante an pRB, inaktiviert es und führt zum Eintritt der Zelle in den Zellzyklus. Für die maligne Transformation der Wirtszelle ist auch noch das „small T“-(ST-)Antigen nötig, das die cap-abhängige Translation des mTOR-Signalwegs induziert und damit Cyclin-abhängige Kinasen aktiviert und ebenfalls zur Zellteilung führt.

Auch HBV ist ein kleines DNA-Virus, das akute und chronische Hepatitis, sowie in Folge Leberfibrose bis Leberkrebs auslösen kann. Die Wahrscheinlichkeit, aus einer akuten Infektion eine chronische zu entwickeln, hängt vom Infektionsalter ab – je jünger, desto höher. Dies erklärt auch die hohen Zahlen chronischer HBV-Träger in Endemiegebieten, wo die Übertragung meist schon perinatal von der Mutter auf das Neugeborene passiert. Insgesamt geht man von 2 Mrd. HBV-infizierten Personen weltweit auf, von denen 350 Mio. chronische Träger sind. Für diese ist das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln, um 40 % erhöht (Mui et al. 2017). Die Entstehung eines HCC dauert 10–30 Jahre und beruht vor allem auf der Akkumulation von Mutationen.

HBV-mediierte Karzinogenese beruht auf direkten Effekten viraler Onkoproteine, aber auch auf indirekten Effekten durch die ausgelöste chronische Entzündung. Die direkten Mechanismen sind erstens die Integration des viralen Genoms in fragile Stellen des Genoms der Wirtszelle, was Mutationen und chromosomale Instabilität auslöst. Das wichtigste direkt onkogene Protein ist HBx, das an den Transkriptionskomplex andockt. Es führt zu Mutationen und interferiert mit DNA-Reparaturmechanismen. Es verursacht so z. B. eine inaktivierende Mutation im p53-Gen – und bindet zudem an das p53-Protein und bewirkt dadurch dessen funktionelle Inaktivierung. Auch die HBV-Oberflächenproteine (preS und S) sind onkogen, indem sie oxidativen Stress und damit DNA-Schäden induzieren. Die indirekten Mechanismen der HBV-induzierten Krebsentstehung hängen mit der Induktion chronischer Entzündung zusammen. Die beiden proentzündlichen und tumorigenen Signaltransduktionswege NFκB und STAT3 sind in HBV-assoziierten HCCs durch inflammatorische Zytokine und HBx aktiviert. Die Aktivierung dieser Signalwege beruht vor allem auf der Erkennung der viralen DNA und RNA durch intrazelluläre Toll-like-Rezeptoren (TLRs).

HCV ist ein RNA-Virus, das wie HBV akute und chronische Leberinfektionen auslösen kann. Allerdings ist der Übergang zu einer chronischen Infektion bei HCV viel häufiger (75–80 % der Infizierten). Man geht von 170 Mio. chronischen Trägern weltweit aus (Mui et al. 2017). Wenn jemand bereits eine Leberzirrhose entwickelt hat, beträgt die Inzidenz der Progression zu einem hepatozellulären Karzinom 1–7 %/Jahr.

Auch die HCV-mediierte Karzinogenese beruht auf direkten und indirekten Mechanismen, wobei hier die indirekten Mechanismen die wesentlich wichtigere Rolle spielen. Die direkten Mechanismen werden vor allem durch die HCV „core proteins“ NS3, NS4B und NS5A vermittelt. Sie interagieren direkt mit Wirtszellfaktoren, die Apoptose, DNA-Replikation und -Reparatur, Zellzyklusprogression und Angiogenese regulieren. Z. B. interagiert NS5A mit p53 und führt zu seiner Relokalisation aus dem Zellkern ins Zytoplasma. Ebenso inhibiert NS5A die Apoptose indem es den TNF-α-abhängigen proapoptotischen Signalweg stört. Die wichtigeren indirekten Mechanismen beruhen auf erhöhtem Umsatz von Leberzellen, bedingt durch chronische Gewebsschädigung und Regeneration, die wiederum durch die chronische Entzündung und den oxidativen Stress ausgelöst werden. HCV kann direkt die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und proinflammatorischen Zytokinen in den Hepatozyten auslösen – vor allem aber führt die Infektion zu einer Akkumulation von Lymphozyten in der Leber, die ihrerseits Zytokine produzieren und die ROS-Produktion verstärken. Eine besonders wichtige Rolle wurde für Lymphotoxin (LT) gezeigt, das den NFκB-Signalweg aktiviert und einen Teufelskreis aus Zytokin-Produktion, Zelltod und maligner Transformation auslöst.

HTLV-1 ist ein RNA-Retrovirus mit ca. 2–20 Mio. Trägern weltweit, vor allem in Japan, dem Iran, der Karibik, Honduras, Brasilien, Peru, Ecuador, Neuguinea, und Westafrika. 3–5 % der Träger entwickeln das adulte T-Zell-Lymphom (ATLL). Die Transmission erfolgt vor allem über das Stillen oder über sexuelle Kontakte. Die Latenzperiode von HTLV-1 ist die längste aller bekannten humanen Tumorviren – die Tumorentwicklung dauert 40–60 Jahre (Mui et al. 2017).

ATLL ist eine klonale Proliferation von regulatorischen T-Zellen. Nach der Infektion der Zelle und der reversen Transkription der viralen RNA integriert HTLV-1 als Provirus ins Genom der Wirtszelle, insbesondere in der Nähe von Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen. Das wichtigste onkogene Protein von HTLV-1 ist Tax. Es interagiert mit über hundert zellulären Proteinen und inhibiert so die Apoptose, induziert Dysregulation des Zellzyklus, aktiviert Protoonkogene und stört die DNA-Reparatur. Ein wichtiger Mechanismus ist die kontinuierliche Aktivierung des NFκB-Signalwegs, was zu unkontrollierter Lymphozytenentwicklung führt. Ein anderes wichtiges Onkoprotein ist HBZ, das ebenfalls die Proliferation von T-Zellen verstärkt. Interessanterweise wirkt es vielen Funktionen von Tax entgegen. Man geht davon aus, dass HBZ dadurch die Immunevasion von HTLV-1-positiven Zellen ermöglicht, weil Tax an sich hochimmunogen ist.