Autoantikörper gegen Aquaporin 4

AQP4-Autoantikörper; Anti-AQP4-Antikörper; Neuromyelitis-optica-IgG; NMO-IgG

aquaporin 4 autoantibodies; anti-AQP4 antibodies; neuromyelitis optica IgG

Die von den Erstbeschreibern als Neuromyelitis-optica-(NMO-)IgG bezeichneten Antikörper rufen in der indirekten Immunfluoreszenz auf Geweben des ZNS eine charakteristische Anfärbung der Virchow-Robin-Räume entlang der kleinen Arteriolen in der grauen und weißen Substanz hervor. Als Zielantigen wurde das Protein Aquaporin 4 (AQP4) identifiziert.

Bei Aquaporin 4 handelt es sich um einen Wasserkanal, der an der Regulation der Wasser- und Elektrolytbalance im Zentralnervensystem (ZNS) beteiligt ist und auf Astrozyten, vorwiegend im Bereich der glialen Endfüßchen, exprimiert wird. Diese Wasserkanäle kommen besonders häufig in jenen Abschnitten des ZNS vor, die bei NMO klassischerweise befallen sind: Sehnerven und Rückenmark. Autoantikörper gegen Aquaporin 4 werden von peripheren Plasmazellen gebildet und führen nach Bindung an ihr Zielantigen im ZNS zu einer Aktivierung von Komplement mit lokaler entzündlicher Demyelinisierung und Nekrose. Das Krankheitsbild entspricht einer Neuritis nervi optici und einer lokalen Myelitis über 3 oder mehr Wirbelsäulensegmente mit vorwiegender Lokalisation an oder in der Nähe der Blut-Hirn-Schranke.

Die NMO wurde früher als eine lokalisierte Sonderform der multiplen Sklerose (MS) angesehen. Nach dem heutigen Wissensstand handelt es sich um ein hinsichtlich der Pathogenese grundlegend gesondertes Krankheitsbild. Im Gegensatz zur MS, die nach wie vor als überwiegend T-Zell-vermittelte Erkrankung gilt, scheinen für die Entstehung der NMO humorale Mechanismen verantwortlich zu sein, was sich auch in der selektiven Assoziation mit den Autoantikörpern gegen Aquaporin 4 widerspiegelt.

Eine Bestimmung der Anti-Aquaporin-4-Antikörper ist mittels Radioimmunopräzipitationsassay (Radioimmunoassay) möglich, die Sensitivität beträgt aber nur 56 %. Alternativ wurde ein Fluoreszenz-Immunpräzipitationstest (FIPA) beschrieben, und es gibt auch einen auf Zellsortierung (FACS) basierenden Test, bei dem transient mit Aquaporin transfizierte HEK-293-Zellen als Antigentarget eingesetzt werden.

Methode der Wahl ist heute der indirekte Immunfluoreszenztest (IIFT, Immunfluoreszenz, indirekte) mit Aquaporin-4-transfizierten HEK-Zellen als Substrat („human embryonic kidney cells“). Sie erzeugen im Zytoplasma eine leicht identifizierbare flächige, glatte bis feingranuläre Fluoreszenz. Die Sensitivität des IIFT beträgt 70–90 %, bei einer Spezifität von 100 %.

Mit einem Biochip-Mosaik, das zusätzlich Gefrierschnitte von Kleinhirn, Großhirn, Hippocampus und Sehnerv sowie weitere Zellsubstrate mit rekombinant exprimierten neuronalen Antigenen enthält, lassen sich die Reaktionen im selben Ansatz überprüfen, und gleichzeitig werden weitere differenzialdiagnostisch relevante Autoantikörper erfasst, was in vielen Fällen eine schnelle und sichere (ggf. unvermutete) lebenswichtige Diagnose zur Folge hat.

Serum, Plasma oder Liquor.

Autoantikörper sind bei +4 °C bis zu 2 Wochen lang beständig, bei −20 °C über Monate und Jahre hinweg.

Labordiagnostisch sichert die Untersuchung der Autoantikörper gegen Aquaporin 4 die Diagnose Neuromyelitis optica (optikospinale Enzephalomyelitis, Devic-Syndrom). Diese entzündliche Autoimmunerkrankung ist eine seltene Form (ca. 1 %) aus der Gruppe der erworbenen demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS mit Abbau der isolierenden Nervenummantelungen mindestens eines Sehnervs (Neuritis nervi optici) und gleichzeitig oder wenige Monate später des Rückenmarks (Myelitis). Die Krankheitszeichen der NMO sind zum einen akute Sehstörungen bis hin zur Erblindung (Amaurosis) eines oder beider Augen innerhalb von Stunden bis Tagen, zum anderen Symptome eines Querschnittsyndroms mit teilweise aufsteigender Symptomatik, Sensibilitätsstörungen, Muskelschwäche bzw. Lähmung der Extremitäten sowie Kontrollverlust von Darm- und Harnblase, die sich akut oder innerhalb von 1–14 Tagen entwickeln. Histologisch finden sich Entmarkungsherde (ähnlich denen bei MS), die sich gut zurückbilden können. Daneben kommt es aber häufig auch zu bleibenden Schäden durch Gewebsuntergang (Nekrose).

Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Anti-Aquaporin-4-Antikörper auch bei Patienten mit isolierter longitudinaler extensiver (3 oder mehr Segmente) transverser Myelitis (LETM) sowie bei Patienten mit isolierter rekurrierender Optikusneuritis (ON) nachweisbar sind. Aufgrund der wiederholt gezeigten starken Assoziation der Anti-Aquaporin-4-Antikörper mit NMO geht man davon aus, dass es sich bei den seropositiven LETM- und ON-Fällen um inkomplette Formen der NMO handelt. NMO und die verwandten Syndrome werden mittlerweile unter dem Begriff Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) zusammengefasst. Der Nachweis der Autoantikörper gegen AQP4 bei entsprechender klinischer Symptomatik dient als Ausschlusskriterium für multiple Sklerose.