Autoimmune-Lebererkrankungen-assoziierte Autoantikörper

autoimmune liver diseases

Zu den Autoimmunerkrankungen der Leber zählen die Autoimmunhepatitis (AIH), die primär biliäre Cholangitis (PBC; früher: primär biliäre Zirrhose) und die primär sklerosierende Cholangiitis (PSC).

In Westeuropa liegt die Inzidenz der Autoimmunhepatitis (AIH; frühere Bezeichnungen: lupoide Hepatitis, chronisch aktive Hepatitis) bei 1,9 Fällen pro 100.000 Einwohner im Jahr. Unbehandelt geht die Autoimmunhepatitis bald in eine Leberzirrhose über. Bei rechtzeitig einsetzender und konsequent bis zum Lebensende durchgeführter niedrig dosierter immunsuppressiver Therapie haben die Patienten aber eine normale Lebenserwartung. Darin liegen die Chancen einer guten serologischen Diagnostik und der besondere Wert der Bestimmung der assoziierten Autoantikörper. Differenzialdiagnostisch muss eine Infektion mit Hepatitisviren durch Untersuchung der entsprechenden serologischen Parameter ausgeschlossen werden.

Einige Autoren klassifizieren die Autoimmunhepatitis entsprechend ihrem Autoantikörperstatus: Subtyp I (Autoantikörper gegen Zellkerne, Autoantikörper gegen Sm), Subtyp II (Autoantikörper gegen LKM) und Subtyp III (Antikörper gegen SLA/LP; Autoantikörper gegen SLA). Diese Einteilung ist wahrscheinlich weder klinisch noch therapeutisch und prognostisch von Bedeutung.

Autoantikörper gegen SLA besitzen von allen Antikörpern die für die Autoimmunhepatitis höchste diagnostische Treffsicherheit. Anti-SLA/LP treten bei AIH allein oder zusammen mit weiteren Autoantikörpern auf. Ihre Prävalenz liegt allerdings nur bei 10–30 %, der prädiktive Wert aber bei nahezu 100 %: Im Wesentlichen bietet jeder positive Befund den Beweis für eine Autoimmunhepatitis (sofern die entsprechenden klinischen Symptome vorliegen). Die serologische Bestimmung der Autoantikörper gegen SLA/LP ermöglicht daher bei vielen Patienten mit AIH eine präzise Abgrenzung zur Virushepatitis. Die Autoimmunserologie der Hepatitis wird damit um einen Parameter bereichert, dessen Bedeutung höher einzuschätzen ist als die der übrigen Antikörper. Ein positives Anti-SLA-Ergebnis hat für die hepatologische Klinik maßgebliche Konsequenzen: Die Fehlbehandlung einer AIH mit Interferon hätte ebenso fatale Folgen wie eine immunsuppressive Therapie der Virusinfektion.

Mit der AIH sind neben Antikörpern gegen SLA des Weiteren assoziiert: Autoantikörper gegen Zellkerne (ANA), Autoantikörper gegen Doppelstrang-DNA, Autoantikörper gegen glatte Muskulatur (engl. Bezeichnung: SMA; mit dem wichtigsten Zielantigen F-Actin; Autoantikörper gegen F-Actin, Leber-Niere-Mikrosomen (LKM, Zielantigen: Zytochrom P450 IID6), zytosolisches Leberantigen Typ 1 (Autoantikörper gegen LC-1, Zielantigen Formiminotransferase-Cyclodeaminase) und Granulozyten (pANCA; Autoantikörper gegen Granulozytenzytoplasma).

Autoantikörper gegen Zellkerne (ANA) und gegen glatte Muskeln (SMA) sind bei AIH häufig, sie kommen aber auch bei 10–20 % der Patienten mit chronisch viraler Hepatitis und bei anderen Krankheiten vor. Autoantikörper gegen LKM können nur bei etwa 1 % erwachsener AIH-Patienten nachgewiesen werden, bei Kindern sind sie häufiger. Antikörper gegen LKM findet man aber auch bei 1–2 % der Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Serologie.

Der Nachweis der Autoantikörper gegen Mitochondrien (AMA) ist bei der Diagnose der primär biliären Cholangitis (PBC) von großer Bedeutung. PBC ist eine immunmediierte, chronisch entzündliche, cholestatische Lebererkrankung unbekannter Ursache. Sie tritt vorwiegend bei Frauen (>90 %) im Alter zwischen 40 und 60 Jahren auf. Schätzungsweise beträgt die Inzidenz von PBC weltweit 4–31 Fälle/Million im Jahr. PBC ist gekennzeichnet durch eine Infiltration der intrahepatischen Gallengänge (Canaliculi biliferi) durch Lymphzellen und eine Anstauung von Gallenflüssigkeit (Cholestase). Wenngleich PBC bislang nicht heilbar ist, können einige Symptome durch Behandlung mit Ursodeoxycholsäure und Cholestyramin (zur Bindung der Gallenflüssigkeit) so gelindert werden, dass die meisten Patienten ein normales Leben mit durchschnittlicher Lebenserwartung führen können. Ursodeoxycholsäure ist eine preiswerte Substanz mit minimalen Nebenwirkungen, die die Cholestase mildert und die Leberfunktion verbessert. Cholestyramin absorbiert die Gallensäure im Darm und vermindert somit den von der Gallensäure im Blutkreislauf verursachten Juckreiz.

Zur Diagnostik einer PBC gehört die Bestimmung der Autoantikörper gegen Mitochondrien und gegen Zellkerne sowie die Abgrenzung von anderen chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen wie chronische Virushepatitis, Autoimmunhepatitis oder primär sklerosierende Cholangiitis.

Neben AMA können mittels indirekter Immunfluoreszenz (Immunfluoreszenz, indirekte) bei einem Drittel der PBC-Patienten auch PBC-assoziierte antinukleäre Autoantikörper nachgewiesen werden. Spezifische ANA-Zielantigene bei PBC sind Sp100 und promyelozytisch leukämische Proteine (PML-Proteine), die in der indirekten Immunfluoreszenz ein Nuclear-dot-Muster ergeben, sowie 2 Komponenten des Kernporenkomplexes (GP210 und p62), die speziell mit einem Kernmembranmuster assoziiert werden (PBC-assoziierte antinukleäre Autoantikörper).

Etwa 10–20 % der Patienten mit PBC entwickeln eine sekundäre Autoimmunhepatitis (Overlap-Syndrom). In diesen Fällen sind auch häufig Autoantikörper wie bei der AIH nachweisbar. Antikörper gegen SLA/LP weisen hier auf die Indikation zu einer immunsuppressiven Therapie.

Die Inzidenz der primär sklerosierenden Cholangiitis (PSC) wird mit 4 Erkrankungsfällen pro 100.000 Einwohner und Jahr angegeben. Vorwiegend sind Männer betroffen, und bei der Hälfte der Patienten liegt gleichzeitig eine Colitis ulcerosa vor (umgekehrt beträgt die Prävalenz der PSC bei Colitis ulcerosa 4 %). Die meisten Patienten mit PSC weisen serologisch Autoantikörper gegen Granulozyten auf (pANCA), das Hauptzielantigen ist DNA-gebundenes Laktoferrin. 2017 wurden außerdem IgA gegen das Pankreasantigen Glykoprotein 2 (Anti-GP-2) als mögliche neue Marker für PSC mit einem schwerem Verlauf und assoziiertem Cholangiokarzinom identifiziert.