Hyaluronan-Rezeptor

CD 44; Ly-24; ECMR III; Hermes antigen

hyaluronan receptor (CD 44)

Der Hyaluronan-Rezeptor (CD 44) ist ein Zelladhäsionsmolekül, das, neben seiner Bedeutung für den Hyaluronan-Metabolismus, eine wichtige Rolle bei Immun- und Entzündungsreaktionen, aber auch beim Tumorwachstum und der Metastasierung spielt.

Der Hyaluronan-Rezeptor (CD 44) ist ein weit verbreitetes Zelladhäsionsmolekül, das an zahlreichen wichtigen biologischen Prozessen, insbesondere an Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen vor allem durch seine Affinität für Hyaluronan, aber auch über die Interaktion mit weiteren Liganden, z. B. Osteopontin, Fibronectin, Kollagene, Matrix-Metalloproteinasen, Zytokine und Wachstumsfaktoren, beteiligt ist. CD 44 wird von einem einzigen Gen kodiert, das aus 20 Exons besteht. Das Standard-CD 44 (CD 44s) besteht aus 12 Exons, während die restlichen Exons in zahlreichen Kombinationen alternativ gespleißt werden und zu einer großen Zahl von CD-44-Isoformen (CD 44v) führen. Verschiedene posttranslationale Modifikationen, wie Glykosilierung und die kovalente Bindung von Glykosaminoglykanketten (Glykosaminoglykane), erhöhen die Diversität zusätzlich. CD 44s besitzt ein Molekulargewicht von ca. 80–100 kDa (abhängig von der Glykosilierung). CD-44-Isoformen (mit einem Molekulargewicht von 100–250 kDa) werden hauptsächlich von Epithelzellen, aktivierten Lymphozyten und Tumorzellen exprimiert. CD 44s besteht aus 3 Domänen, d. h. einer zytoplasmatischen Domäne, über die die Interaktion mit dem Zytoskelett erfolgt, einer kurzen Transmembrandomäne und der N-terminalen extrazellulären Domäne. Die Isoformen werden durch Insertion der alternativen Exons an einer membrannahen Position der extrazellulären Domäne erzeugt. Die meisten Zellen exprimieren CD 44 mit einer niedrigen Affinität für Hyaluronan, die durch Aktivierung der Zellen über bisher nicht verstandene Mechanismen in eine hochaffine Form umgewandelt werden kann.

Neben der Zellmembran-gebundenen Form von CD 44 werden im Serum, in der Lymphe, aber auch in der bronchoalveolären Flüssigkeit lösliche CD-44-(sCD 44-)Formen gefunden. Diese entstehen durch proteolytische Spaltung (Shedding) der extrazellulären Domäne durch verschiedene Proteasen aus der Familie der Matrix-Metalloproteinasen (MMP) und der Familie der Disintegrin-Metalloproteinasen (ADAM).

Neben seiner Funktion im Rahmen des Hyaluronan-Metabolismus spielt CD 44 eine wichtige Rolle bei Immun- und Entzündungsreaktionen. Bei diesen Prozessen wird CD 44 auf hämatopoetischen Zellen, z. B. auf aktivierten T-Lymphozyten, verstärkt exprimiert und dient u. a. dazu, die T-Lymphozyten am Entzündungsort zu konzentrieren. Experimente mit Anti-CD-44-Antikörpern und CD-44-defizienten (Knockout-)Mäusen haben gezeigt, dass durch das Fehlen bzw. die Inhibition von CD 44 Entzündungsreaktionen abgeschwächt oder blockiert werden können. Auch die Atherogenese wird, über die Inhibition der Einwanderung von Makrophagen in atherosklerotische Plaques, reduziert.

CD 44 spielt darüber hinaus beim invasiven Tumorwachstum und der Metastasierung eine wichtige Rolle. Hier kommt vor allem der perizellulären Proteolyse der Tumorzellen durch MMP und ADAM, durch die u. a. das Zelladhäsionsmolekül CD 44 gespalten wird, eine wichtige Bedeutung zu. Dies ermöglicht die Ablösung der Tumorzellen aus dem Gewebe, d. h. von den umliegenden Zellen bzw. der Extrazellulärmatrix, und ist eine entscheidende Voraussetzung für das invasive Wachstum der Tumorzellen und für die Metastasierung. Bei der Spaltung von CD 44 entsteht das lösliche CD 44, das z. T. in der Extrazellulärmatrix festgehalten, z. T. aber auch in das Blut freigesetzt wird. Dadurch kann der Nachweis von sCD 44 als prognostischer Marker für die Tumorprogression und die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung eingesetzt werden.

Eine erhöhte Expression von CD 44 im Tumor findet sich vor allem bei Hirntumoren, kolorektalen Tumoren, Magentumoren, Lungentumoren, Mammatumoren, Hauttumoren und Lymphomen. Hier finden sich häufig auch erhöhte Serumkonzentrationen des löslichen CD 44s und/oder CD 44v. Entsprechend der Domänenstruktur von CD 44s und CD 44v werden durch Antikörper gegen CD 44s alle CD-44-Formen erkannt. Der Nachweis einer erhöhten CD-44-Serumkonzentration erfolgt über Enzymimmunoassays für das lösliche CD 44(s) und z. T. auch CD 44(v).