Tumorzellen, zirkulierende

Circulating tumour cells; CTC

Als zirkulierende Tumorzellen („circulating tumour cells“, CTC) werden Tumorzellen im peripheren Blut bezeichnet, während Tumorzellen im Knochenmark als disseminierte Tumorzellen („disseminate tumour cells“, DTC) benannt werden. Bei soliden epithelialen Tumoren zeichnen sich die Tumorzellen durch Oberflächenmarker (Oberflächenmarker-Expression) wie EpCAM oder Zytokeratine (Zytokeratin) aus und sind negativ für den Leukozytenmarker CD45.

Zirkulierende und disseminierte Tumorzellen sind vielversprechende diagnostische Werkzeuge zur Erkennung und zum Monitoring einer minimalen residualen Erkrankung (MRD). Sie weisen eine prognostische Wertigkeit bei epithelialen Tumoren im metastasierten und auch im nicht metastasierten Stadium auf. Der hohe diagnostische Stellenwert der DTCs deutet darauf hin, dass das Knochenmark ein bevorzugter Rückzugsort für Tumorzellen ist. Von diesem Reservoir aus kann dann später eine erneute Aussaat der Tumorzellen erfolgen.

Da zirkulierende Tumorzellen im Blut sehr rar sind, ist bei den meisten Methoden ein Anreicherungsschritt nötig, der sich die physikalischen Eigenschaften der Größe, Dichte oder elektrischen Ladung der Tumorzellen zunutze macht oder mittels Antikörper-beladener Magnetpartikel spezifische Oberflächenmoleküle wie z. B. das Adhäsionsmolekül EpCAM oder den Wachstumsrezeptor Her2-neu auf den Tumorzellen bindet. Zur Steigerung der Spezifität (Spezifität, diagnostische) wird gleichzeitig eine Negativselektion gegenüber Leukozyten durch Verwendung eines CD45-Antikörpers durchgeführt. Anschließend werden die Tumorzellen immunhistochemisch durch den Nachweis von Zytokeratinen (CK) (wie im CellSearch-System und im CTC-chip-Microchip) oder durch die Sekretion von Proteinen in der Kurzzeitkultur (Nachweis lebender Tumorzellen im EPISPOT-Assay) quantifiziert. Eine Reihe alternativer Möglichkeiten, z. B. durch Nachweis tumorspezifischer mRNA oder DNA sowie von Methoden ohne Anreicherungsschritte wie die ultraschnelle automatisierte digitale Mikroskopie mit dem FAST-(„fibreoptic array scanning technology“-)System erweitern das Repertoire.

Positive Studienergebnisse zum Nachweis von CTC bei fortgeschrittenen Mamma-, Prostata- und kolorektalen Karzinomen und deren Korrelation mit Tumorprogress und Überleben der Patienten führten zur FDA-Zulassung des EpCAM/CK-basierten CellSearch-Systems. Auch bei nicht metastasierten Tumorerkrankungen werden CTC inzwischen zu Therapiemonitoring und Rezidiverkennung eingesetzt, wobei es allerdings für die Interpretation individueller Verläufe noch weitergehender Studien bedarf. Aktuelle Bemühungen zielen auf die Verbesserung der Sensitivität (Sensitivität, diagnostische) der Systeme und der Erfassung von EpCAM-negativen Zellen ab, die bereits die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) vollzogen haben. Andererseits werden bei den sensitiveren CTC-Chips und RT-PCR-Verfahren (PCR (Polymerase-Kettenreaktion)) unspezifische falsch positive Ergebnisse (Testergebnis, falsch-positives) bei Kontrollpersonen beobachtet, was die Einführung von Grenzwerten nötig macht und die Interpretation erschwert. Dennoch sind zirkulierende Tumorzellen ein vielversprechendes Diagnostikum, dessen Stellenwert für Routineanwendungen sich in weiteren prospektiven Studien im Vergleich zu etablierten Biomarkern zeigen wird. Als Liquid Biopsy werden molekulare Untersuchungen von zirkulierenden Tumorzellen bezeichnet. Mittels molekularer Einzelzellanalyse kann die Heterogenität der zirkulierenden Tumorzellen dargestellt werden.