Physiologie des Gefäßsystems

Der totale periphere Widerstand des Kreislaufsystems definiert sich aus der Gesamtheit der Strömungswiderstände aller Gefäßgebiete des Körpers. Er errechnet sich als Quotient der arteriovenösen Druckdifferenz (Mitteldruck in der Aorta minus Mitteldruck im rechten Vorhof) und dem Herzminutenvolumen. Insgesamt tragen die terminalen Arterien und Arteriolen etwa 45–55 %, die Kapillaren 20–25 % und die Venolen und Venen ca. 3–4 % zum totalen peripheren Widerstand bei.

Der Strömungswiderstand innerhalb eines Gefäßes (R) ergibt sich nach dem Hagen-Poiseuille-Gesetz wie folgt:Wobei η die Viskosität des Blutes repräsentiert, l die Gefäßlänge und ri den Innenradius des Gefäßes. Der Strömungswiderstand ändert sich demnach umgekehrt proportional zur 4. Potenz des inneren Gefäßradius.

Das Blutgefäßsystem gliedert sich in arterielle, kapillare und venöse Bereiche auf. In Abb. 1 wird eine Übersicht über die Änderungen des mittleren Blutdruck s (= diastolischer Druck + 1/3 [systolischer Druck – diastolischer Druck]) im Verlauf der verschiedenen Gefäßabschnitte des Kreislaufsystems gezeigt. Der mittlere arterielle Blutdruck liegt in den großen arteriellen Gefäßen (ca. 120 mmHg) deutlich höher als im venösen System (ca. 10 mmHg). Der Druckabfall zwischen arteriellen und venösen Gefäßen erfolgt jedoch nicht gleichmäßig entlang der Gefäßstrecke, sondern wird spezifisch in den einzelnen Gefäßabschnitten reguliert (Abb. 1). Entlang der Aorta sowie der großen und mittleren Arterien sinkt der mittlere Blutdruck aufgrund der niedrigen Strömungswiderstände nur geringfügig ab (5–7 mmHg). Erst in den kleinen Arterien beginnt der Druckabfall, der in den sog. Widerstandsgefäßen (terminale Arterien und Arteriolen) am größten wird. Aufgrund der geringeren Parallelschaltung der Widerstandsgefäße sowie ihrer größeren Länge im Vergleich zu den Kapillaren ist der Druckabfall in den Widerstandsgefäßen mehr als doppelt so groß als in den englumigen Kapillaren.

Durch aktive Durchmesseränderungen der Widerstandsgefäße lässt sich der periphere Strömungswiderstand beträchtlich variieren (Abb. 1). Eine Vasokonstriktion der Widerstandsgefäße bewirkt einen stärkeren Druckabfall in diesem Bereich und erniedrigt den Druck in den Kapillaren. Eine Vasodilatation der Widerstandsgefäße dagegen geht mit einer Zunahme des Kapillardrucks und damit einer Erhöhung des Filtrationsdruckes in der Mikrozirkulation und einer gesteigerten Ultrafiltration von Plasma in diesem Bereich einher.

Der Blutdruck in den großen Arterien wird im Wesentlichen über das vegetative Nervensystem und hier fast ausschließlich über den Sympathikus durch Stimulation von α2-Rezeptoren reguliert. Eine Ausnahme stellt der Skelettmuskel dar, bei dem die Freisetzung von Adrenalin über β2-Adrenozeptoren eine Vasodilatation bewirkt. Eine Regulation der großen Arterien über das Endothel ist in diesen Gefäßabschnitten kaum von Bedeutung, wohingegen das Endothel entscheidend für die Gefäßregulation im Bereich der großen Arteriolen, also im Anfangsbereich der Widerstandsgefäße ist (Abb. 1). Die mittelgroßen Arteriolen werden vor allem myogen, d. h. durch in die Gefäßmuskulatur eingelagerte Schrittmacherzellen reguliert, die ihrerseits wiederum nervös (Sympathikus) moduliert werden. Eine Erhöhung des transmuralen Druckes führt zu einer Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur (Bayliss-Effekt). Diese dehnungsinduzierte Kontraktion stellt den Grundmechanismus für die Autoregulation der Organdurchblutung dar. Hierdurch kann in vielen Organen (z. B. der Niere oder dem Gehirn) die Durchblutung konstant gehalten werden, auch wenn Umverteilungen des Herzminutenvolumens, etwa bei körperlicher Aktivität und postprandial auftreten. Weiterhin bewirkt die myogene Regulation bei der Orthostase, die mit einer Erhöhung des arteriellen Druckes in den Beingefäßen um 80–90 mmHg einhergeht eine weitgehende Konstanthaltung des kapillären Filtrationsdruckes und beugt so der Entstehung von Ödemen vor.

Die kleinsten Arteriolen sind in ihrer Reaktion sehr stark von den Metaboliten abhängig (z. B. Adenosin, Abb. 1), die aus der unmittelbaren Umgebung abgegeben werden. Die Größe der durch Stoffwechselmetabolite ausgelösten Dilatation ist von der Menge der gebildeten Metabolite und diese wiederum von der Stoffwechselrate des jeweiligen Gewebes abhängig. Daher ergibt sich für viele Organe (z. B. Herz, Skelettmuskel und Gehirn) eine weitgehend lineare Beziehung zwischen Energieumsatz und Durchblutung. Die venösen Blutgefäße haben für die Regulation des Blutdruckes kaum Bedeutung. Bei diesen Gefäßen handelt es sich aber um Blutgefäßspeicher bzw. Kapazitätsgefäße („venöses Pooling“).

Während sich der mittlere Blutdruck im Arteriensystem aus dem Produkt von Herzminutenvolumen und peripherem Widerstand ergibt, bestimmt sich der Blutdruck im Niederdrucksystem bei gegebener Gesamtcompliance (elastische Dehnbarkeit) als eine Funktion der Blutfüllung des Niederdrucksystems. Da das venöse System (Niederdrucksystem) ca. 85 % des gesamten Blutvolumens enthält und eine ca. 200-fach höhere elastische Dehnbarkeit als das arterielle System aufweist, spielen sich Volumenveränderungen hauptsächlich im Niederdruckbereich ab.

Der zentralvenöse Druck ist der wichtigste Faktor für die Füllung und damit auch die Auswurfleistung des Herzens. Der Zusammenhang ergibt sich über den Frank-Starling- Mechanismus. Jede stärkere enddiastolische Füllung des rechten Ventrikels, die sich bei Steigerung des zentralvenösen Drucks und damit des Drucks im rechten Vorhof ergibt, hat einen Anstieg des Blutauswurfs aus dem rechten Ventrikel zur Folge, der sich bis in das linke Herz auswirkt. Die Dehnbarkeit (Compliance) der Venen hängt von ihrem Füllungszustand, dem transmuralen Druck und dem Venentonus ab. Neben dem vom linken Ventrikel erzeugten Druckgefälle liefert die Skelettmuskelpumpe den wichtigsten Beitrag zum venösen Rückstrom.

Das Endothel ist eine einschichtige Zelllage, die die Innenseite der Blutgefäße auskleidet. Während man das Endothel früher als eine Barriere angesehen hat, die den direkten Kontakt zwischen dem Blut und der darunterliegenden glatten Gefäßmuskulatur verhindert, wird das Endothel heute als ein eigenständiges Organ angesehen, dass aktiv in die Regulation des Gefäßsystems eingreifen kann (Abb. 2). Einer der wichtigsten Regulationsmechanismen in diesem Zusammenhang stellt die Freisetzung von Stickstoffmonoxid („nitric oxide“, NO) dar. Stickstoffmonoxid wird vom Endothel nach Aktivierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase („endothelial nitric oxide synthase“, eNOS) z. B. bei Erhöhung der auf die Gefäßwand einwirkenden Scherkräfte verstärkt freigesetzt (z. B. bei Blutdruckerhöhung infolge von körperlicher Aktivität) oder auch durch verschiedene Hormone (z. B. Acetylcholin).

Stickstoffmonoxid ist ein kleines gasförmiges Molekül, das, ähnlich wie Sauerstoff, die Zellmembranen ungehindert passieren kann und so in die glatte Gefäßmuskulatur diffundieren kann. Hier bewirkt Stickstoffmonoxid eine Aktivierung der im Zytoplasma befindlichen Guanylatzyklase. Das daraufhin gebildete zyklische Guanosinmonophosphat bewirkt über verschiedene Mechanismen ein Absenken der intrazellulären Kalziumkonzentration der glatten Muskulatur, wodurch die Muskulatur relaxiert, der Gefäßdurchmesser zunimmt und die Durchblutung verbessert wird. Stickstoffmonoxid diffundiert aber auch aus dem Endothel in das Blut hinein und verhindert hierdurch eine Aggregation von Thrombozyten (ergo Schlaganfall, Myokardinfarkt, etc.) bzw. eine Adhäsion und Migration von Monozyten an die Gefäßwand (ergo Atherosklerose). Neben NO setzt das Endothel auch weitere vasodilatatorische (z. B. Prostazyklin, „endothelium-derived hyperpolarizing factor“, EDHF) und vasokontriktorische Faktoren (z. B. Endothelin, Prostaglandine) frei, die ebenfalls einen Beitrag zur Regulation der glatten Gefäßmuskulatur haben (Brandes et al. 2006; Yildiz 2007).

Die aktiv gehaltene Spannung, die in einem Gefäßsegment isometrisch von der glatten Muskulatur entwickelt wird (Gefäßtonus), steht im Gleichgewicht mit der aufdehnenden Kraft, die durch den Blutdruck entsteht. Hierbei spielen sympathoadrenerge, myogene und parakrine Wirkmechanismen sowie die aus der Nebenniere freigesetzten Neurohormone eine modulierende Rolle.

Der sympathisch-adrenerg vermittelte Tonus ist insbesondere in Gefäßgebieten mit stark wechselnden Druckverhältnissen ausgeprägt, wobei die sympathische Innervationsdichte zu den Kapillaren hin abnimmt. Die Freisetzung von Noradrenalin im Gefäßbereich wird durch eine Reihe von Substanzen sowie lokal-chemische Einflüsse moduliert, die selber wiederum gefäßmodulatorische Wirkung haben. So hemmt Noradrenalin selbst seine Freisetzung durch Inhibition von präsynaptischen α2-Adrenozeptoren. Eine ähnliche Wirkung haben auch H⁺- und K⁺-Ionen, Adenosin, Acetylcholin, Histamin, Serotonin und Prostaglandin E1. Angiotensin II dagegen fördert die Freisetzung von Noradrenalin.

Die nervös vermittelte Konstriktion der terminalen Arterien und Arteriolen führt zu einer Erhöhung des regionalen Strömungswiderstandes und damit zu einer Abnahme der Durchblutung, während eine starke Vasokonstriktion in den präkapillaren Widerstandsgefäßen über eine Erniedrigung des Kapillardrucks zu Flüssigkeitsverschiebungen von dem extra- in den intravasalen Raum führt. Eine Vasodilatation durch Absenkung der tonischen Aktivität der sympathisch-konstriktorischen Fasern ist im Rahmen des Barorezeptorreflexes sowie der Thermoregulation von Bedeutung. Parasympathisch cholinerge Fasern zeigen keine tonische Grundaktivität mit Ausnahme der Genitalorgane, der Piaarterien des Gehirns und der Koronararterien.

Eine Erhöhung des transmuralen Drucks führt in den terminalen Arterien und Arteriolen der meisten Gefäßgebiete zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur (Bayliss-Effekt, „myogene Antwort“). Dadurch wird in vielen Organen und vor allem in den Nieren und im Gehirn die Durchblutung konstant gehalten. Weiterhin sorgt die myogene Antwort dafür, dass bei der Orthostase der kapilläre Filtrationsdruck gleich bleibt und sich keine Ödeme ausbilden. Beide Vorgänge beruhen auf einer Öffnung mechanosensitiver Kationenkanäle und der nachfolgenden Erhöhung der intrazellulären Ca²⁺-Freisetzung. Hierdurch kommt es zu einer verstärkten Freisetzung von Arachidonsäure, die dann zu 20-Hydroxyeicosatetraensäure oxidiert wird. Infolgedessen werden K⁺-Kanäle sowie die Na⁺/K⁺-ATPase inhibiert. Der daraus resultierende Ca²⁺-Einstrom durch die Öffnung spannungsabhängiger Ca²⁺-Kanäle führt zur Kontraktion der Gefäßmuskulatur.

Eine Reihe von Metaboliten, die im Gewebe bereits unter Ruhebedingungen und vermehrt während der verstärkten Tätigkeit der Organe anfallen, wirken vasodilatierend. Die Größe der durch die Metabolite ausgelösten Dilatation ist von der Stoffwechsellage des jeweiligen Gewebes abhängig. Folgende Reaktionen lösen lokal vasodilatatorische Reaktionen aus:

Als Autakoide bezeichnet man körpereigene vasoaktive Substanzen mit para- und autokrinen Wirkungen (Gewebehormone). Zu den wichtigsten Vertretern zählen folgende Sustanzen:

Auch die im Blut zirkulierenden Hormone des Nebennierenmarks beeinflussen den Tonus der peripheren Gefäße. Die Plasmaspiegel von Adrenalin und Noradrenalin steigen bei körperlicher Belastung auf das bis zu 10-Fache an. Beide Hormone bewirken über den α1-Adrenozeptor eine Vasokonstriktion. Adrenalin kann aufgrund seiner hohen Affinität zu β-Adrenozeptoren auch in physiologischen Konzentrationen eine Vasodilatation in der Skelettmuskulatur, dem Myokard und der Leber bewirken. Angiotensin II kann neben einer Vasokonstriktion noch hypertrophe Wirkung im Bereich der glatten Muskelwände auslösen. Adiuretin löst in den peripheren Gefäßen, aber nicht in Hirn- und Koronargefäßen, eine Vasokonstriktion aus.

Das ortsständige, von den Blutgefäßen versorgte Gewebe, ist wesentlich an der lokalen Regulation der Blutversorgung beteiligt. Die metabolischen Faktoren, die durch Energiegewinnung und Energieverbrauch im Gewebe entstehen, greifen die über eine Aktivierung des Endothels oder durch direkte Einflüsse auf die glatte Gefäßmuskulatur (s. oben) regulierend ein. Dazu bilden die ortsständigen Zellen weitere vasomodulatorische Faktoren, die nicht als direkte Metabolite des Energiestoffwechsels anzusehen sind. Hier kann beispielhaft die Skelettmuskulatur angeführt werden. Die Skelettmuskulatur exprimiert NOS und Zyklooxygenase (COX) und bildet darüber NO und Prostaglandine. Es handelt sich um Faktoren, die bei Kontraktion der Muskulatur verstärkt ins Interstitium freigesetzt werden und die lokalen Gefäße erreichen können (Abb. 3). Bisher ist nicht geklärt, welchen Anteil die in der Muskulatur gebildeten Faktoren an der Regulation des Gefäßtonus haben (Clifford und Hellsten 2004). Eine Freisetzung von NO aus Kardiomyozyten ist ebenso nachgewiesen und legt die Vermutung nahe, dass auch die Kardiomyozyten über NO direkt auf die Gefäßregulation einwirken können (Bloch et al. 2001).

Die ECM unterliegt einem ständigen Umbau durch Matrix-Metalloproteinasen. Die hierbei freigesetzten Proteine, bei denen es sich entweder um in der ECM gespeicherte Moleküle (z. B. Wachstumsfaktoren oder Zytokine) oder um Spaltprodukte aus der ECM (z. B. Endostatin) handelt, können aktiv in das Geschehen der umliegenden Zellen eingreifen. Während die Umbauprozesse der ECM im Wesentlichen mit Prozessen der Angiogenese, d. h. der Aussprossung von neuen Gefäßen aus bereits vorhandenen Gefäßen, in Verbindung gebracht werden, gibt es erste Hinweise darauf, dass Spaltprodukte der ECM bei Erhöhungen des Blutdrucks freigesetzt werden und aktiv in die Regulation der Durchblutung eingreifen können. So konnte kürzlich gezeigt werden, dass Endostatin, ein Spaltprodukt von Kollagen XVIII, als Reaktion auf eine Blutdruckerhöhung unter körperlicher Belastung ansteigt und in der Erholungsphase wieder auf die Ruhewerte absinkt (Suhr et al. 2007). Endostatin wird im Allgemeinen mit einer Hemmung der angiogenetischen Gefäßaussprossung in Verbindung gebracht, obwohl dieser Sachverhalt kontrovers diskutiert wird und es durchaus Hinweise darauf gibt, dass Endostatin die Neubildung von Gefäßen fördert (Wenzel et al. 2006). Es ist jedoch davon auszugehen, dass Gefäßbildungsprozesse einer längerfristigen Stimulation bedürfen, so dass diese kurzfristigen Veränderungen der Endostatin-Plasmakonzentration wohl eher im Zusammenhang mit einer Stickstoffmonoxid abhängigen Gefäßrelaxation steht. Obwohl es bisher mit Ausnahme von Endostatin keine weiteren Hinweise darauf gibt, dass die ECM durch ihre Spaltprodukte, die bei ECM-Prozessierung entstehen, aktiv in die Gefäßregulation eingreift, ist davon auszugehen, dass es hier in den nächsten Jahren weitere Erkenntnisse geben wird (Abb. 3).

In den letzten Jahren gibt es Hinweise darauf, dass Erythrozyten über eine Freisetzung von Stickstoffmonoxid möglicherweise aktiv in die Regulation des Blutdrucks eingreifen können (Abb. 3). Hierbei werden 2 mögliche Mechanismen diskutiert:

Es war lange Zeit umstritten, ob das in den Erythrozyten gebundene oder aktiv gebildete Stickstoffmonoxid wirklich in der Lage ist, aktiv in das Blutdruckgeschehen einzugreifen. Es gibt eindeutige Hinweise darauf, dass das in den Erythrozyten gebildete NO aus den Erythrozyten hinaus diffundieren kann und die Aggregation der Thrombozyten inhibieren kann. Dies bedeutet, dass die Erythrozyten möglicherweise dazu beitragen, die Viskosität des Blutes herabzusetzen und dadurch den Strömungswiderstand zu mindern, wodurch der mittlere Blutdruck abgesenkt werden kann (Kleinbongard et al. 2006). Des Weiteren wird angenommen, dass das im Erythrozyten gebildete Stickstoffmonoxid die Flexibilität (Fluidität) der Erythrozyten erhöht und auch hierdurch die Blutviskosität absenken kann. Erste Ergebnisse bestätigen, dass bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion auch Veränderungen im Bereich der NO-Freisetzung in den Erythrozyten vorliegen. Die damit verbundene Herabsetzung der Erythrozyten-Flexibilität kann zusätzlich zur endothelialen Dysfunktion zu einer Erhöhung des Blutdrucks bzw. einer verschlechterten Blutdruckregulation beitragen. Es bleibt weiterhin zu klären, welche Rolle das von den Erythrozyten gebildete NO auf die glatte Gefäßmuskulatur hat (Abb. 3).

Das Endothel ist wichtig für die Regulation der glatten Gefäßmuskulatur, weil die Gefäßmuskulatur selbst (mit einigen Ausnahmen) keine endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase besitzt. Dies bedeutet, dass die Regulation der Gefäßweite durch Stickstoffmonoxid entfällt, sobald das Endothel nicht mehr vorhanden ist bzw. die Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus dem Endothel gestört ist (sog. endotheliale Dysfunktion). Die endotheliale Dysfunktion ist eine Erkrankung, die vielen kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt) im Frühstadium zugrunde liegt. Diagnostiziert werden kann diese Erkrankung z. B. durch ein Angiogramm des betreffenden Gefäßes (z. B. Koronargefäß) unter Zugabe von Acetylcholin, durch Ultraschalldarstellungen der Arteria brachialis unter Zugabe von Acetylcholin oder durch Messungen des Verlaufes der Pulswellenreflexion.

Gemeinsam ist diesen Risikofaktoren, dass sie den oxidativen Stress, d. h. die verstärkte Freisetzung von Sauerstoffradikalen im Endothel erhöhen und dadurch die Integrität der Endothelzelle zerstören. Hinzu kommt, dass die freigesetzten Sauerstoffradikale mit hoher Präferenz mit dem von der Endothelzelle gebildeten Stickstoffmonoxid (selbst ein Radikal) reagieren und hierdurch die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid herabgesetzt wird (Brandes et al. 2006).

In der Prämenopause sind Frauen durch die höheren Östrogenkonzentrationen stärker vor kardiovaskulären Erkrankungen geschützt als Männer. Östrogene aktivieren verschiedene genomische und zelluläre Wirkmechanismen, die u. a. die Freisetzung von Stickstoffmonoxid fördern. Des Weiteren verstärken die Östrogene die antioxidativen Wirkmechanismen und können durch diese Mechanismen protektiv in die Endothelfunktion eingreifen. Erkrankungen wie Adipositas und Diabetes beeinflussen jedoch die Östrogenfreisetzung dahingegen, dass der Plasma-Östrogenspiegel keinen Schwankungen mehr unterliegt und kontinuierlich erhöht ist. Grund hierfür ist die Östrogen-Freisetzung aus dem Fettgewebe. Gerade in solchen Situationen besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass diese Frauen schon in jungen Jahren von kardiovaskulären Erkrankungen betroffen sind, die zu spät erkannt werden, da sie altersuntypisch sind (Legato et al. 2006).