Angeborene Immundefekte mit vorwiegender Störung der Antikörperproduktion

Das primäre Behandlungsziel besteht darin, gehäufte und schwere Infektionen zu vermeiden und Lungenschäden zu verhindern. Die wichtigste prophylaktische und therapeutische Maßnahme ist die Substitution mit intravenös oder subkutan verabreichtem Immunglobulin vom Typ G (IgG). Die Frequenz und Dosierung werden entsprechend der klinischen Symptomatik und des IgG-Serumspiegels individuell festgesetzt. Eine frühzeitige Diagnose und die konsequente Therapie haben zu einer deutlichen Verbesserung der Lebenserwartung von XLA-Patienten geführt, auch wenn viele Patienten nicht frei von Symptomen sind. Aufgrund der eingeschränkten Immunantwort und der IgG-Substitution wird in der Regel auf Routine-Impfungen verzichtet. Lebendimpfungen sind nicht grundsätzlich kontraindiziert, jedoch haben sie aufgrund der passiv zugeführten zirkulierenden Antikörper keinen immunologischen Effekt, da sich die Impfviren nicht replizieren können. Die Verabreichung von Totimpfstoffen, bei denen die Antikörper in den Immunglobulin-Präparaten unterrepräsentiert sind und bei denen eine T-Zell-vermittelte Protektion möglich ist, kann sinnvoll sein. Dazu gehören die jährliche Influenza- und ggf. SARS-CoV-2-Impfung sowie die Impfungen gegen Hepatitis B, HPV und FSME.

Autosomal-rezessiv vererbte Formen der AG sind deutlich seltener als die XLA. Für einen wesentlichen Teil dieser Defekte sind nur kleine Fallserien oder einzelne Fallberichte in der Literatur beschrieben. Molekulare Defekte betreffen vor allem Mutationen in Genen, die für die einzelnen Bestandteile des Prä-B-Zell-Antigenrezeptors kodieren. Diese Mutationen führen zu einem Funktionsverlust des Genprodukts und hemmen die weitere Ausreifung von B-Zellen, was schließlich zu einem partiellen oder vollständigen Fehlen von reifen B-Zellen führt. Bei wenigen Patienten wurden auch autosomal-dominante Formen der AG beschrieben, bei denen Mutationen in TCF3 und SPI1 vorliegen. Auch diese führen zu einem frühen Stopp in der B-Zell-Entwicklung und sind mit einem ausgeprägten Mangel an reifen B-Zellen vergesellschaftet.

Im Vergleich zur XLA manifestieren sich die autosomal vererbten Formen der AG häufig früher und weisen einen schwerwiegenderen klinischen Verlauf auf. Sowohl die Neutropenie als auch enterovirale Infektionen können auch bei diesen Formen der AG auftreten. Die Therapie der autosomal vererbten Formen der AG entspricht derjenigen bei XLA.

Das variable Immundefektsyndrom (CVID, common variable immunodeficiency) umfasst eine Gruppe von unterschiedlichen genetischen Erkrankungen mit einer kumulativen Inzidenz von 1:10.000–1:50.000. Als Gruppe stellen sie den häufigsten primären Immundefekt dar, der einer gezielten medizinischen Intervention bedarf. Diese Erkrankungen zeigen sich in der Regel erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt und sind häufig mit Störungen der peripheren B-Zell-Differenzierung verbunden. CVID-Patienten fallen meist als Jugendliche oder junge Erwachsene auf und leiden unter rezidivierenden Atemwegsinfektionen wie Sinusitis, Otitis, Bronchitis und Pneumonie. Diese Infektionen werden typischerweise durch kapseltragende Bakterien wie H. influenzae und S. pneumoniae verursacht. Bei Vorliegen von Bronchiektasen können auch Staphylokokken oder P. aeruginosa isoliert werden. Ungewöhnliche oder opportunistische Infektionen mit Viren oder Pilzen sind selten. Bei einem Teil der CVID-Patienten kann eine follikuläre Hyperplasie im Gastrointestinaltrakt oder eine Lymphoproliferation mit Splenomegalie nachgewiesen werden, was gelegentlich zur Entwicklung lymphoretikulärer Malignome führen kann. Ungefähr jeder fünfte CVID-Patient leidet zudem unter Autoimmunerkrankungen wie eine autoimmune hämolytische Anämie, autoimmune Neutropenie und Thrombozytopenie, Arthritis oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

Die klinische Diagnose eines CVID kann anhand der 2019 veröffentlichten Kriterien der Europäischen Gesellschaft für Immundefekte (European Society for Immunodeficiencies, ESID) gestellt werden:

Die klinische Entität CVID ist genetisch heterogen. Eine genaue molekulare Ursache kann gemäss neuerer Arbeiten bei etwa einem Drittel der Patienten identifiziert werden. Bestimmte klinische Befunde oder Laborkonstellationen können im Einzelfall Hinweise auf den zugrunde liegenden Defekt geben (Tab. 1), jedoch werden selbst in diesen Fällen die Patienten heutzutage meist einer breiten genetischen Diagnostik unterzogen. Bei bis zu 10 % der CVID-Fällen liegt eine familiäre Belastung vor. Es wurde eine Korrelation zwischen CVID und der häufigen, aber meist klinisch inapparenten selektiven IgA-Defizienz beschrieben.

Die Therapie der CVID besteht meist aus einer intravenös oder subkutan verabreichten IgG-Substitution, die die Häufigkeit von Infektionen deutlich vermindern kann. Bei Patienten mit bestehenden Bronchiektasen wird häufig ein höherer IgG-Spiegel angestrebt als bei Patienten ohne chronische Lungenveränderungen. Infektionen sollten frühzeitig und aggressiv mit Antibiotika behandelt werden. In der Regel ist eine empirische Therapie mit Wirkstoffen gegen kapseltragende Bakterien wie H. influenzae und S. pneumoniae ausreichend. Wenn jedoch Bronchiektasen oder langdauernde Infektionen vorliegen, sollte unbedingt eine Erregerisolation angestrebt werden, da bei diesen Patienten auch Staphylokokken oder Pseudomonaden krankheitsauslösend sein können. Nicht selten sind eine längere Therapiedauer und die intravenöse Gabe von Antibiotika erforderlich. Die im Rahmen der CVID diagnostizierten Autoimmunerkrankungen, granulomatöse Veränderungen und die lymphoide Hyperplasie können eine immunsuppressive Therapie erfordern. Die genauen Therapieregime hängen von der Grunderkrankung sowie der Art der Autoimmunerkrankung ab. In einigen Fällen können gezielte Therapien wie PI3Kδ-Inhibitoren (z. B. Leniolisib), selektive T-Zell-Kostimulationsmodulatoren (z. B. Abatacept) und anti-B-Zell Antikörper (z. B. Rituximab) angewendet werden. Häufig müssen jedoch breit wirkende Immunsuppressiva wie Kortikosteroide, Antimetabolite, mTOR Kinase Inhibitoren und Calcineurininhibitoren eingesetzt werden. Die konsequente Anwendung dieser therapeutischen Maßnahmen hat die Prognose für CVID-Patienten wesentlich verbessert. Dennoch entwickeln viele Patienten weiterhin Bronchiektasen und chronische Lungenerkrankungen, die neben Lymphomen die Hauptursache für die eingeschränkte Lebenserwartung darstellen.

In den meisten Fällen (rund zwei Drittel der betroffenen Patienten) des HIGM liegen Mutationen im Gen CD40LG zugrunde, das für den CD40-Ligand (CD40L oder CD154) kodiert und auf dem langen Arm des X-Chromosoms lokalisiert ist. CD40L wird auf aktivierten CD4⁺ -T-Zellen exprimiert und gehört zur Familie der Tumornekrosefaktoren. Sein Ligand CD40 ist auf den meisten B-Zellen, dendritischen Zellen sowie anderen hämatopoietischen Zellen und Epithelzellen vorhanden. Die Interaktion zwischen CD40L auf T-Zellen und CD40 auf B-Zellen liefert Signale, die für den Immunglobulin-Klassenwechsel erforderlich sind. Aufgrund des Ausbleibens eines Klassenwechsels sind typischerweise keine oder nur wenige IgA-, IgG-, und IgE-exprimierende CD27⁺ -B-Gedächtniszellen im peripheren Blut nachweisbar und es kommt nicht zur Bildung von Keimzentren im lymphatischen Gewebe. Im Gegensatz zu Patienten mit Agammaglobulinämie sind Lymphknoten und Tonsillen jedoch klinisch nachweisbar und teilweise sogar vergrößert. Der Mangel an CD40L hat meist kaum Einfluss auf die Anzahl oder die Verteilung der T-Zell-Subpopulationen. Unter physiologischen Bedingungen stimulieren aktivierte T-Zellen durch ihre CD40L-Expression auch Makrophagen und dendritische Zellen zur Produktion von Interleukin-12. Dieses Zytokin verstärkt über eine Rückkopplung in T-Zellen die Sekretion von Interferon-γ. Der Mangel an funktionellem CD40L hat deshalb zur Folge, dass nur eine geringe Menge an IFN-γ gebildet werden kann.

Patienten mit HIGM aufgrund von Störungen in der CD40L:CD40-Achse präsentieren sich mit bakteriellen und opportunistischen Infektionen, während Patienten mit EDA-ID einen sehr variablen Phänotyp aufweisen können. Die meisten Patienten leiden unter rezidivierenden Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Opportunistische Infektionen werden durch Pneumocystis jirovecii, Toxoplasmen oder Cryptosporidien verursacht. Schwer verlaufende Infektionen mit Zytomegalievirus (CMV), Adenovirus, Cryptococcus neoformans oder Mykobakterien sind ebenfals möglich. Ein Teil der Patienten entwickelt Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen oder Zytopenien. Schwere chronische oder intermittierende Neutropenien, die oft auch zusammen mit oralen Schleimhautulzerationen einhergehen, können vor allem bei Patienten mit CD40L-Mangel auftreten, wobei der Pathomechanismus hierzu unzureichend aufgeklärt ist. Patienten mit CD40L-Mangel zeigen zudem ein erhöhtes Risiko für Leber- und Gallenwegsveränderungen bis hin zur Zirrhose sowie für Malignome der Leber, der Gallenwege und des Pankreas.

Die wichtigste Maßnahme zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Infektionen ist die intravenöse oder subkutane IgG-Substitution. Patienten mit CD40L- und CD40-Defekt erhalten zudem eine Prophylaxe mit Trimethoprim-Sulfomethoxazol gegen Pneumocystis-Pneumonien. Schwere Neutropenien können mit G-CSF behandelt werden und bei Autoimmunerkrankungen werden meist Immunsuppressiva eingesetzt. Besonderes Augenmerk sollte auch auf Leber- und Gallenwegsveränderungen zur Früherkennung von Zirrhosen und maligner Entartung gelegt werden.

Diese Erkrankungen sind gekennzeichnet durch eine starke Reduktion der Konzentration der klassengewechselten Antikörper-Isotypen (IgA, IgG, IgE) bei normalen oder erhöhten IgM-Konzentrationen und normaler Anzahl peripherer B-Zellen (Abb. 2). Im Gegensatz zu Patienten mit Störungen der CD40L:CD40-Signalachse kommt es nicht zu einem T-Zell-Defekt und es treten keine opportunistischen Infektionen auf. Derzeit sind genetische Veränderungen in vier Genen als Ursache bekannt: AICDA (AID-Mangel), UNG, INO80 und MSH6. Alle diese Erkrankungen werden autosomal-rezessiv vererbt. Es ist jedoch zu beachten, dass die genetische Ursache vieler weiterer Patienten mit HIGM nicht bekannt ist, sodass in Zukunft wahrscheinlich weitere verantwortliche Gene entdeckt werden. AID wird vorübergehend und selektiv in B-Zellen in Keimzentren in Antwort auf CD40- und Zytokin (IL-4, IL-10)-vermittelte Signale exprimiert und ist gemeinsam mit UNG sowohl für den Immunglobulin-Klassenwechsel als auch für Punktmutationen in den variablen Abschnitten der Antikörpergene erforderlich. Dieser als somatische Hypermutation bezeichnete Prozess erfolgt im Rahmen einer antigenspezifischen Immunantwort in Keimzentren und resultiert in der Produktion von B-Zellen, die Antikörper mit höherer Bindungsstärke für das für sie spezifische Antigen exprimieren. Diese Affinitätsreifung ist beim AID- und UNG-Mangel eingeschränkt, da AID für die Konversion von Cytosin zu Uracil benötigt wird und UNG für die Entfernung von Uracil zur DNA-Reparatur essenziell ist.

Die Patienten leiden, wie viele andere Patienten mit Antikörpermangel, an rezidivierenden bakteriellen Infektionen, insbesondere der Atemwege. Im Gegensatz zu Erkrankungen mit Einschränkung der CD40L:CD40-Signalachse besteht keine Anfälligkeit für opportunistische Infektionen und der Schweregrad ist generell leichter. Daher werden diese Patienten meist später im Kleinkind- oder Schulalter diagnostiziert. Patienten mit AID- und UNG-Mangel weisen eine ausgeprägte Lymphknoten- und Tonsillenhyperplasie auf, die durch eine drastische Vergrößerung der Keimzentren infolge proliferierender B-Zellen bedingt ist. Etwa ein Viertel dieser Patienten leiden zudem an Autoimmunerkrankungen wie Autoimmunzytopenien und -hepatitis.

Ein IgG-Subklassen-Mangel liegt vor, wenn eine oder mehrere IgG-Subklassen im Serum deutlich vermindert sind, während die Gesamt-IgG- und IgM-Konzentrationen normwertig sind. Es ist wichtig zu beachten, dass kleine Kinder physiologisch niedrige Konzentrationen einzelner IgG-Subklassen aufweisen, weshalb die Testung bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen wird und die Diagnose in diesem Alter nicht gestellt werden kann. Es gibt zwei Entitäten des IgG-Subklassen-Mangels, je nachdem, ob ein begleitender IgA-Mangel vorliegt oder nicht (Tab. 1). Isolierte Subklassen-Defekte ohne Nachweis einer eingeschränkten Antikörperantwort auf Impfungen mit Protein- oder Polysaccharid-Antigenen haben normalerweise keine klinische Relevanz und erfordern keine Therapie. Bei einem klinisch relevanten IgG-Subklassenmangel liegt in der Regel auch eine beeinträchtigte Antikörperantwort vor und betroffene Patienten leiden oft unter rezidivierenden Infektionen der oberen und unteren Atemwege. In seltenen Fällen können Bronchiektasen und invasive Infektionen auftreten.

Asymptomatische Kinder mit IgG-Subklassen-Mangel benötigen in der Regel keine Therapie. Bei symptomatischen Patienten, mit oder ohne assoziiertem IgA-Mangel, werden normalerweise Antibiotika eingesetzt, wenn Infektionen auftreten. In seltenen Fällen kann eine regelmässige prophylaktische Antibiotikagabe erwogen werden. Die Entscheidung zur IgG-Substitutionstherapie sollte nur bei Patienten mit rezidivierenden schweren Infektionen getroffen werden, und die Wirksamkeit und Notwendigkeit dieser Therapie sollten regelmässig überprüft werden.

Die Prognose des IgG-Subklassen-Mangels ist variabel und insbesondere kleine Kinder zeigen oft eine Spontanremission, so dass (retrospektiv) eine Ausreifungsstörung des adaptiven Immunsystems diagnostiziert werden kann. Bei älteren Kindern und Jugendlichen kann ein IgG-Subklassen-Mangel ein frühes Anzeichen für eine CVID sein.

Die Prävalenz von nicht messbaren IgA-Konzentrationen im Serum oder Speichel bei Personen europäischer Herkunft beträgt etwa 1:600. Gemäss den Richtlinien der ESID sollte die Diagnose nicht vor dem Alter von 4 Jahren gestellt werden. Die übrigen immunologischen Parameter sind in der Regel unauffällig, insbesondere finden sich normale IgG- und IgM-Konzentrationen im Serum sowie eine adäquate spezifische Antikörperantwort auf Impfungen. In den meisten Fällen handelt es sich um einen Zufallsbefund ohne gesundheitliche Probleme. Bei eindeutig symptomatischen Patienten, insbesondere kleinen Kindern, sollte die Diagnose mit Vorsicht gestellt werden, da im Verlauf weitere Laborauffälligkeiten auftreten können und ein Übergang zum klinischen Bild einer CVID möglich ist.

Patienten mit selektivem IgA-Mangel und klinischer Symptomatik zeigen häufig Schleimhaut-assoziierte Infektionen, da IgA ein wesentlicher Bestandteil der Schleimhautimmunität ist. Insbesondere treten rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege auf, bei denen kapseltragende Bakterien wie H. influenzae und S. pneumoniae isoliert werden können. Darüber hinaus kann es zu Durchfallerkrankungen kommen und es scheint ein erhöhtes Auftreten von Allergien und Autoimmunerkrankungen zu bestehen.

Ein selektiver IgA-Mangel erfordert nur selten eine dauerhafte Therapie. Die symptomatische Behandlung beschränkt sich meist auf die gezielte Gabe von Antibiotika bei bakteriellen Infektionen. Es ist jedoch wichtig, Patienten mit selektivem IgA-Mangel darauf hinzuweisen, dass die Verabreichung von Blutprodukten schwere Transfusionsreaktionen auslösen kann. Dabei kann das exogen zugeführte IgA als fremd erkannt werden und die Bildung von Antikörpern gegen IgA kann zu schweren, anaphylaktischen Transfusionsreaktionen führen können. Insgesamt scheint diese Transfusions-Nebenwirkung jedoch selten vorzukommen.