Bei etwa 3–6 % aller Neugeborenen werden große Fehlbildungen (z. B. Spina bifida,
Transposition der großen Gefäße, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte) diagnostiziert, ungefähr ein Fünftel davon sind schwer und lebensbedrohlich. Die
Prävalenz angeborener großer Entwicklungsdefekte liegt damit pro Jahr für Deutschland ungefähr in dem Bereich der Inzidenz von Lungenkrebs.
In den westlichen Industrieländern steht etwa ein Viertel aller Todesfälle bei Kindern im Zusammenhang mit angeborenen Fehlbildungen. Kinder mit angeborenen Entwicklungsdefekten machen etwa ein Drittel aller stationären pädiatrischen Aufnahmen aus. Für die Behandlung von Kindern mit großen Fehlbildungen werden in den Vereinigten Staaten von Amerika jährlich Kosten von mehr als 1,4 Mrd. Dollar veranschlagt. Die frühzeitige Diagnose und Prävention angeborener Fehlbildungen, die Einleitung einer bestmöglichen Therapie sowie die problemangepasste Begleitung von Schwangerschaften und Kindern mit angeborenen Defekten und deren Eltern sind daher wesentliche Aufgaben der Pädiatrie.
Definition und Ätiologie
Große angeborene Entwicklungsdefekte (Fehlbildungen) sind definiert als strukturelle Defekte des Körpers und/oder der Organe, die die Lebensfähigkeit beeinträchtigen und interventionsbedürftig sind. Sie werden je nach Ursache, Zeitpunkt und Ausmaß der Entwicklungsstörung in Malformationen (mangelnde Gewebsbildung), Deformationen (mechanischer Stress auf normales Gewebe), Disruptionen (Destruktion von normalem Gewebe) und Dysplasien (abnorme Zell- oder Gewebestruktur) eingeteilt.
In etwa 60 % der Fälle sind die Ursachen angeborener Fehlbildungen nicht bekannt. In etwa 20 % werden monogen erbliche Ursachen, in 5–10 % chromosomale und in 2–10 % Virusinfektionen als Ursache angegeben. Die intrauterine Entwicklung des Kindes kann durch äußere Störfaktoren (z. B. chemische und physikalische Noxen, Medikamenteneinnahme in der Schwangerschaft, Fehlernährung, ökosoziale Faktoren, berufliche Expositionen) empfindlich beeinflusst und gestört werden. Fehlbildungen können dann die Folge solcher schädigenden Einflüsse sein. Spätestens seit der Thalidomid-Katastrophe sind die möglichen Auswirkungen einer medikamentösen Therapie in der Schwangerschaft offensichtlich.
Epidemiologie
In der Fehlbildungsepidemiologie werden Aussagen zur
Prävalenz von angeborenen Fehlbildungen in einer Population getroffen. Die Prävalenz beschreibt die Häufigkeit einer Erkrankung in einer definierten Population zu einem definierten Zeitpunkt. Für den Epidemiologen ist nicht nur der einzelne Fall (Kasuistik) von Interesse, sondern die Summe der Fälle in der Bevölkerung (Zielpopulation) und/oder in Teilen der Bevölkerung (Quellpopulation). Die Zielpopulation beschreibt in diesem Zusammenhang die Bevölkerung, für die eine Aussage getroffen werden soll. Im Idealfall sind die Ziel- und die Quellpopulation identisch. In der Medizin erheben Kohorten-, Register-Studien Daten und/oder generieren Hypothesen zu Krankheiten/Fehlbildungen und deren Ursachen. Zur Identifikation oder Überprüfung dieser Hypothesen werden vor allem Fall-Kontroll-Studien eingesetzt. Ein hohes Maß an Standardisierung für Begriffe, Diagnosen und Arbeitsweisen ist für valide Aussagen zwingend erforderlich. In diesem Zusammenhang ist der Begriff Populationsbezug von wesentlicher Bedeutung.
Anforderungen an eine Fehlbildungserfassung
Epidemiologische Daten aus Fehlbildungserfassungssystemen sind die unverzichtbare Basis, um Hypothesen für das Auftreten neuer Fehlbildungsmuster zu generieren und die Wirksamkeit möglicher Präventionsmaßnahmen zu überprüfen. Hierzu ist eine systematische und umfassende Registrierung von angeborenen Fehlbildungen, die auch eine internationale Vergleichbarkeit einschließt, essenziell. Die Hauptzielsetzungen und Aufgaben von Geburten- und Fehlbildungsregistern liegen in der Ermittlung deskriptiver Daten (z. B
Prävalenzen, regionale und zeitliche Trends), der Ermittlung analytischer epidemiologischer Daten (z. B. Expositionen/Risikofaktoren für Fehlbildungen), der Erfassung und Überprüfung von Präventionsmaßnahmen (z. B. perikonzeptionelle Folsäure-Einnahme) sowie in der Bereitstellung von Daten zur Qualitätskontrolle (z. B.
Sensitivität pränataler Ultraschalluntersuchungen).
Die Einbeziehung von Lebend- und Totgeborenen sowie induzierten und spontanen
Aborten ist neben einer kontinuierlichen und kompletten Registrierung aller Fehlbildungsarten eine wesentliche Voraussetzung für die Ermittlung valider
Prävalenzen und Trends. Fehlbildungen werden bei Totgeborenen und Spontanaborten vermehrt diagnostiziert. Induzierte Aborte werden nach dem ersten Schwangerschaftsdrittel meist wegen des Vorliegens großer Fehlbildungen durchgeführt. Ein Ausschluss dieses Patientenkollektivs führt zur Reduktion der Fehlbildungsprävalenz (Selektionsbias). Nur durch die kontinuierliche Erfassung aller Fehlbildungen können neue Fehlbildungen und/oder zeitliche Prävalenzschwankungen außerhalb der zu erwartenden statistischen Schwankungen erkannt werden. So konnten „neu aufgetretene“ Fehlbildungsmuster identifiziert werden, z. B. nach Einnahme von
Cumarinen oder
Retinoiden in der Schwangerschaft. Kombinationsfehlbildungen müssen als solche erfasst werden, damit Entwicklungsstörungen an unterschiedlichen Organsystemen, die durch ein Teratogen verursacht wurden, auch zuzuordnen sind (z. B. Phokomelien, Ohrfehlbildungen, Herzfehler und Nierenagenesien nach Thalidomid). Die aufgeführten Anforderungen an eine Fehlbildungsregistrierung können in passiven Erfassungssystemen nur bedingt, in aktiven jedoch gut erfüllt werden.
Weitere obligatorische Voraussetzungen für eine valide Fehlbildungserfassung sind exakte Definitionen der angeborenen Defekte, ein standardisiertes Untersuchungsverfahren (Merkmalsliste), qualifizierte Untersucher und ein populationsbezogenes, prospektives Studiendesign.
Register zur Prävalenzermittlung
Auf europäischer Ebene existiert seit 1979 mit EUROCAT (European Registration of Congenital Anomalies and Twins) eine konzertierte Aktion der Europäischen Gemeinschaft zur epidemiologischen Erfassung von Fehlbildungen. An diesem Programm sind derzeit 43 Register aus 25 europäischen Ländern beteiligt, die die regional erhobenen
Prävalenzen zum internationalen Vergleich zum Teil aggregiert an die EUROCAT-Zentrale melden. Auf globaler Ebene existiert seit 1974 das internationale Fehlbildungs-Surveillance-System ICBDMS (The International Clearinghouse for Congenital Birth Defects Monitoring Systems) der WHO. Die Arbeitsweise des ICBDMS entspricht im Wesentlichen der von EUROCAT.
In Deutschland können mehrere Ansätze und Register zur Fehlbildungserfassung herangezogen werden: Datensätze der Peri- und Neonatal-Erhebungen sowie die
Prävalenzen der regionalen Register in Magdeburg (Fehlbildungsmonitoring Sachsen-Anhalt) und in Mainz. Die Fehlbildungsprävalenzen aus flächendeckenden Instrumentarien der gynäkologischen bzw. neonatologischen Qualitätskontrolle, die im Nebenschluss passiv Fehlbildungen registrieren, erreichen jedoch nur etwa 30–50 % der wahren Fehlbildungshäufigkeiten. Sie sind somit als Erfassungssysteme angeborener Fehlbildungen nur bedingt geeignet. Für die Fehlbildungserfassung werden in passiven Registern (z. B. EUROCAT, Perinatalerhebung) die Diagnosen meist den Patientenakten entnommen und von unterschiedlich qualifizierten und motivierten Personen (z. B. Ärzte, Hebammen, Krankenschwestern) aus unterschiedlichen Institutionen (z. B. Geburts-, Kinderklinik, Humangenetik) auf speziellen Papierbögen oder digital erhoben und an eine zentrale Stelle weitergeleitet. Die aktiv arbeitenden Erfassungssysteme (z. B. Geburtenregister Mainzer Modell) verwenden bei der Fehlbildungserfassung und Expositionserhebung eine Arbeitsweise, bei der alle Neugeborenen von speziell ausgebildeten Ärzten klinisch untersucht werden. Diese stellen auch die Diagnosen und übernehmen die Klassifizierung, Kodierung und Registrierung der Fehlbildungen. Auch wird der digitalisierte Datensatz von denselben Mitarbeitern auf Konsistenz und
Plausibilität überprüft.
Fehlbildungshäufigkeiten
Datenquelle
Das Geburtenregister Mainzer Modell wurde 1990 als aktives, prospektives und populationsbezogenes Register konzipiert. Während der Studienjahre 1990–2014 wurden alle Lebendgeborenen, Totgeborenen (Tod nach der 20. SSW; Gewicht >500 g), Spontanaborte >15. SSW und induzierten
Aborte in Mainz standardisiert untersucht und anamnestische Daten erhoben. Die populationsbezogene Geburtenkohorte der Region Rheinhessen (ca. 370.000 Einwohner) besteht für diesen Zeitraum aus 79.344 Neugeborenen und Feten. Nach Abgleichung der Daten mit der deutschen Geburtsstatistik (Statistisches Landesamt Bad Ems, exemplarisch 2008) sind 94,6 % aller Lebend- und Totgeborenen 2008 in die Studie einbezogen.
Prävalenzen und syndromale Erkrankungen
Bei 5.133 (6,47 %) der 79.344 Neugeborenen wurde mindestens eine große Fehlbildung diagnostiziert. Die ermittelten diagnosebezogenen
Prävalenzen (pro 10.000 Geburten) sind sowohl für die verschiedenen Organkategorien als auch für ausgewählte Fehlbildungen der Tab.
1 zu entnehmen. Bei der Interpretation der Tabelle ist zu beachten, dass z. B. eine
Trisomie 21 mit einem AV-Kanal sowohl der Kategorie „kardiovaskuläres System“ als auch den „Chromosomenaberrationen“ zugeordnet ist. Fehlbildungen des Muskel- und Skelettsystems, des internen Urogenitalsystems und des kardiovaskulären Systems sind insgesamt für etwa zwei Drittel aller großen Fehlbildungen verantwortlich. Der höchste Anteil nicht lebend geborener Kinder ist den Diagnosen Potter-Sequenz (87 %),
chromosomale Aberrationen (63 %) und
Neuralrohrdefekte (52 %) zuzuordnen, was sich durch den hohen Anteil der durchgeführten Schwangerschaftsabbrüche erklären lässt. Die passiv ermittelten Prävalenzen von EUROCAT (nahezu alle Fehlbildungsregister) sind vergleichend dargestellt. Beide Erfassungssysteme sind populationsbezogen und verwenden die gleichen Fehlbildungsdefinitionen. Die für die Region Mainz ermittelte kindbezogene Gesamtprävalenz großer Fehlbildungen liegt mit 6,5 % in dem für aktive Register zu erwartenden Bereich. Die von EUROCAT angegebene Prävalenz liegt mit 2,4 % im unteren Bereich passiver Erfassungssysteme. Die ausgeprägten Häufigkeitsunterschiede liegen in den unterschiedlichen Erfassungsmethoden begründet. Dies wird durch die verschiedenen Prävalenzen der einzelnen Register im EUROCAT-Verbund dokumentiert. Ausgewählte Beispiele, die die Spannbreite registerspezifischer Fehlbildungsprävalenzen dokumentieren, sind:
Down-Syndrom mit 12/10.000 in Antwerpen (Belgien) gegenüber 28/10.000 in Vaud (Schweiz) oder Bauchwanddefekte mit 3/10.000 in der Toskana (Italien) gegenüber 9/10.000 Themse Valley (UK).
Tab. 1
Diagnosebezogene Fehlbildungsprävalenzen in Organkategorien im Mainzer Geburtenregister (MaMo, populationsbezogen 1990–2014; N = 79.344) im Vergleich mit EUROCAT (
www.eurocat-network.eu, 2011–2015; Stand 11/2017)
Muskel- und Skelettsystem | 1222 | 12 | 193 | 51 |
| 323 | 0 | 51 | 7 |
Klumpfuß | 160 | 19 | 25 | 10 |
| 157 | 20 | 25 | 9 |
Reduktionsdefekt obere Extremität | 43 | 43 | 7 | 4 |
Reduktionsdefekt untere Extremität | 49 | 42 | 8 | 2 |
Internes Urogenitalsystem | 905 | 10 | 143 | 31 |
| 207 | 2 | 33 | – |
Subpelvine Stenose | 131 | 4 | 21 | – |
Hydronephrose | 124 | 9 | 20 | 10 |
Megaureter | 119 | 8 | 19 | – |
Reflux | 113 | – | 18 | – |
Nierenagenesie (unilateral) | 65 | 17 | 10 | – |
Multizystische Niere | 41 | 5 | 6 | – |
| 45 | 9 | 1 | – |
Polyzystische Nieren | 48 | 25 | 8 | – |
Hufeisenniere | 43 | 38 | 7 | – |
Potter-Sequenz (Nierenagenesie beidseits) | 30 | 88 | 5 | 1 |
Urethralklappe | 12 | 17 | 2 | 1 |
Kardiovaskuläres System | 713 | 15 | 113 | 73 |
VSD | 406 | 12 | 64 | 31 |
ASD | 112 | 10 | 18 | 21 |
Aorthenisthmusstenose | 50 | 29 | 8 | 4 |
AV-Kanal | 48 | 46 | 8 | 4 |
Single Ventrikel | 39 | 18 | 6 | 1 |
| 27 | 21 | 4 | 3 |
| 22 | – | 3 | 3 |
Gastrointestinaltrakt | 370 | 24 | 59 | 20 |
Darmatresie* | 70 | 24 | 11 | 5 |
Ösophagusatresie* | 35 | 20 | 6 | 2 |
Bauchwanddefekt* | 61 | 62 | 10 | 5 |
Zwerchfelldefekt | 30 | 36 | 5 | 3 |
Chromosomenaberrationen | 360 | 63 | 57 | 33 |
Nummerisch: Trisomie 21 Monosomie X XXY-Syndrom | 291 183 44 21 24 8 | – 56 75 92 64 38 | 46 28 6 4 4 1 | – 19 4 2 2 1 |
Strukturell: autosomale Duplikation andere autosomale Anomalien | 74 24 17 17 | – 92 60 64 | 12 8 3 3 | – – – – |
Externes Urogenitalsystem | 285 | 2 | 47 | 18 |
Hypospadie* | 241 | 1 | 38 | 15 |
| 18 | – | 3 | 1 |
Intersexuelles Genitale* | 6 | 15 | 1 | 1 |
Zentrales Nervensystem | 257 | 36 | 40 | 23 |
| 117 | 38 | 17 | 6 |
Neuralrohrdefekte | 113 | 55 | 18 | 10 |
Spina bifida* | 68 | 35 | 11 | 5 |
Enzephalozele | 17 | 54 | 3 | 1 |
Anenzephalus | 28 | 97 | 4 | 4 |
Lippen-(Kiefer-Gaumen-)Spalten | 171 | 17 | 27 | 15 |
Respirationstrakt | 122 | 43 | 19 | 6 |
Integument | 87 | – | 13 | – |
Auge | 57 | 14 | 9 | 5 |
An-/Mikroophthalmus | 22 | 23 | 3 | 1 |
| 10 | – | 2 | 1 |
Ohr | 57 | – | 9 | 4 |
Ohrenaplasie | 20 | – | 3 | 1 |
Gesamt | 5.133 | 12 | 647 | 253 |
Die Mainzer
Prävalenzen sind auch durch Einbeziehung der postpartalen sonografischen Screeningergebnisse höher. Fehlbildungen des internen Urogenitalsystems werden in der Mainzer Kohorte mithilfe des postnatalen Ultraschalls bei etwa 1 % aller Kinder diagnostiziert. Die Prävalenz des EUROCAT-Registers, dessen Teilnehmer ein Ultraschallscreening der ableitenden Harnwege nicht routinemäßig durchführen, liegt bei 0,1%.
Zwei Drittel der Fehlbildungen treten als Einzelfehlbildungen auf. Etwa bei jedem 6. Kind mit Fehlbildung(en) wird eine chromosomale oder nichtchromosomale syndromale Erkrankung diagnostiziert (Tab.
2). Die größte Gruppe innerhalb der syndromalen Erkrankungen sind die
chromosomalen Aberrationen. Die
Prävalenz der Kinder mit
Trisomie 21 liegt bei 33/10.000, der mit
Trisomie 18 bei 8/10.000 und eine autosomale Duplikation haben 4/10.000 Kinder. Die 10 häufigsten nichtchromosomalen Syndrome sind in Tab.
3 aufgeführt, neben der Potter-Sequenz stellen dabei die angeborenen Skeletterkrankungen die größte Gruppe dar.
Tab. 2
Anzahl und Anteil singulärer oder kombinierter Fehlbildungen (Geburtenregister Mainzer Modell, 1990–2014; N = 79.344)
Einzelfehlbildungen | 3490 | 68,0 |
Kombinationsfehlbildungen* | 436 | 8,5 |
Multiple Fehlbildungen** | 292 | 5,7 |
Nichtchromosomale Syndrome | 447 | 8,7 |
Chromosomale Syndrome | 468 | 89,1 |
Gesamt | 5133 | 100 |
Tab. 3
Häufigste nichtchromosomale syndromale Erkrankungen (Geburtenregister Mainzer Modell, 1990–2014; N = 79.344)
| 43 | 92 | 5 |
Potter-Sequenz | 38 | 13 | 5 |
Va(c)terl Assoziation | 17 | 57 | 2 |
Arthrogryposis multiplex | 17 | 73 | 2 |
| 13 | 100 | 1 |
| 10 | 100 | 1 |
Ichthyosis congenita | 8 | 100 | 1 |
Pena-Shokair-Sequenz | 8 | 100 | 1 |
| 8 | 17 | 1 |
| 6 | 100 | <1 |
Fazit
In Deutschland wird etwa jedes 15. Neugeborene mit einer großen Fehlbildung geboren. Kinder mit angeborenen Defekten machen etwa ein Drittel aller stationären pädiatrischen Aufnahmen aus und stellen somit – unabhängig von den ausgeprägten medizinischen, sozialen, persönlichen Folgen – bei der Versorgung der Patienten einen großen Kostenfaktor dar. Epidemiologische Daten aus Fehlbildungserfassungssystemen sind die wesentliche Grundlage, um Fehlbildungsprävalenzen und zeitliche/regionale Trends zu ermitteln sowie Hypothesen über das Auftreten neuer Risikofaktoren zu generieren und die Wirksamkeit möglicher Präventionsmaßnahmen zu überprüfen. Die epidemiologischen Anforderungen, die an eine valide Fehlbildungserfassung zu stellen sind, sind nur mit aktiv arbeitenden Erfassungseinheiten zu erfüllen. Methodische epidemiologische Basiskenntnisse sind für die Beurteilung und Interpretation von Studienergebnissen, die Beurteilung der Sinnhaftigkeit von Präventionsmaßnahmen sowie zur Abschätzung von deren Wirksamkeit notwendig.
