Dysmorphogenetische Syndrome

Das Syndrom wurde 1965 von Angelman beschrieben (puppet children) und ist gekennzeichnet durch Retardierung, postnatale Mikrozephalie, leichte Gesichtsdysmorphien, fehlende Sprache, Ataxie und Krampfanfälle (MIM 105830). Die Häufigkeit beträgt etwa 1:15.000–20.000.

Ursache ist ein Funktionsausfall des Gens Ubiquitinproteinligase (UBE3A), das im Gehirn nur auf dem maternalen Allel exprimiert wird (Imprinting) und auf dem Chromosom 15 (15q11–13) lokalisiert ist. Der Funktionsausfall des Gens beruht in den meisten Fällen auf einer zytogenetisch oder molekulargenetisch nachweisbaren (maternalen) Deletion der Region 15q11–q13 (70–75 %). 5 % sind auf Mutationen des Gens UBE3A zurückzuführen, 1–2 % sind durch eine paternale uniparentale Disomie des Chromosoms 15 bedingt, etwa 3 % gehen auf eine Imprinting-Mutation zurück, 1–2 % sind durch chromosomale Rearrangements verursacht, die den Bereich 15q11–13 einbeziehen. Bei etwa 15 % der Patienten konnte bisher keine Ursache gefunden werden.

Fütterungsschwierigkeiten und Gedeihstörungen sind häufig. Fühlbare Muskelzuckungen können schon in den ersten Lebensmonaten auftreten. Im Kindesalter fallen Mikro-, Brachyzephalus (90 %), tief liegende (blaue) Augen, Schielen, Mittelgesichtshypoplasie, breiter Mund (75 %), kleine Zähne (60 %), Zungenprotrusion (70 %), prominentes Kinn (95 %), blonde Haare (65 %) und helle Haut auf (Abb. 1). Die psychomotorische Entwicklung ist schwer retardiert. Die aktive Sprachentwicklung bleibt aus, sodass die meisten Kinder nur einige wenige Worte sprechen (98 %), das Sprachverständnis ist dagegen besser erhalten. Die Patienten haben eine Rumpfhypotonie und Extremitätenhypertonie (85 %), sitzen im Durchschnitt mit etwa 1 Jahr und laufen mit etwa 4 Jahren, wobei der Gang breitbasig, steif, unsicher, roboterartig ist (100 %).

Mental liegt eine Debilität bis Imbezillität vor. Phasenartig ablaufende Krampfanfälle (80 %) mit sehr unterschiedlichem Erscheinungsbild manifestieren sich zumeist zwischen dem 1. und 3. Lebensjahr und sind durch Antikonvulsiva nur teilweise zu beherrschen. Das EEG ist fast immer pathologisch und zeigt charakteristische Veränderungen: generalisierte hochamplitudige 4–6/s-Wellen (ohne Müdigkeit), gruppierte, frontal betonte, sehr hochamplitudige 2–3/s-Wellen, Spikes und Sharp waves gemischt mit hochamplitudigen 3–4/s-Wellen posterior besonders nach Augenschluss. Die Kinder haben eine fröhliche Grundstimmung und lachen häufig. Schlafstörungen und hyperaktives, unkonzentriertes Verhalten sind gängige Probleme.

In der Untersuchung von Laan et al. (1996) konnten 85 % der erwachsenen Patienten mit Löffel oder Gabel essen, 85 % ihren Willen ausdrücken bzw. einfachen Aufforderungen nachkommen, 68 % beim An-/Ausziehen helfen bzw. sich allein an- (11 %) oder auskleiden (50 %), 57 % waren tagsüber urinkontinent. 71 % hatten eine Skoliose (gegenüber 10 % im Kindesalter), 39 % waren an den Rollstuhl gebunden.

Differenzialdiagnostisch ist bei Mädchen besonders das Rett-Syndrom zu erwägen, Überschneidungen bestehen auch zur Alpha-Thalassämie mit mentaler Retardierung (ATR-X-Syndrom).

Antikonvulsive Behandlung, überwiegend werden Valproinsäure, Phenobarbital und Carbamazepin eingesetzt. Nonverbale Kommunikationsformen sollten frühzeitig angewendet und gefördert werden, z.  B. Handzeichen, Bildertafeln, „private“ oder formale Gebärdensprache (Makaton), elektronische Kommunikationshilfen. Krankengymnastik, Physiotherapie, Ergotherapie dienen z.  B. zur Stärkung des Gleichgewichts, zum Laufen lernen, zum Erreichen und zur Erhaltung der Mobilität. Zwei Ziele stehen im Vordergrund: Kommunikation ermöglichen und Selbstständigkeit in den Dingen des täglichen Lebens.

Das Noonan-Syndrom wurde 1963 von Noonan und Ehmke beschrieben und ist charakterisiert durch auffällige Fazies mit Hypertelorismus, leichte mentale Retardierung, Herzfehler und Kleinwuchs (MIM 163950). Die Häufigkeit beträgt 1:1000–2500.

In etwa einem Drittel der Schwangerschaften fällt ein Polyhydramnion auf. Die Geburtslänge liegt im unteren Normbereich. Postpartal verlieren die Kinder überdurchschnittlich viel an Gewicht, was durch subkutane Ödeme erklärt werden kann. Fütterungsprobleme sind häufig (40–76 %). Kraniofazial imponieren ein Hypertelorismus mit abfallender Lidachse (95 %), Epikanthus, Ptosis (42 %), tief sitzende, posterior rotierte Ohren mit dicker Helix (90 %), tiefes Philtrum mit prominenter Oberlippe (95 %), hoher Gaumen (45 %), Mikrogenie (25 %), kurzer Hals mit überschüssigen Nackenfalten und tiefer Nackenhaargrenze (23–55 %), Abb. 2. Herzfehler werden bei zwei Drittel der Patienten diagnostiziert: Pulmonalstenose, zumeist dysplastische Pulmonalklappe (50 %), Atriumseptumdefekt (ASD, 10 %), hypertrophe Kardiomyopathie (10–20 %), Ventrikelseptumdefekt (VSD, 5 %), weiterhin persistierender Ductus arteriosus (PDA), periphere Pulmonalstenose, Mitralklappenprolaps. Typisch sind Thoraxfehlbildung mit oberer Schildbrust und unterer Trichterbrust (70–95 %) und Cubitus valgus (50 %). Eine nicht zu erklärende Hepatosplenomegalie wurde in 26 %, Nierenfehlbildungen in etwa 11 % der Fälle gefunden. 60–77 % der männlichen Patienten haben einen Hodenhochstand. An der Haut finden sich Café-au-lait-Flecken (10 %), Pigmentnävi (25 %), Lentigines, Keratosis pilaris. Die Haare sind spärlich und dünn (11 %) oder dick und gelockt (29 %). An den Fingern und Zehen fallen „fetal pads“ auf (67 %). Periphere Lymphödeme, aber auch pulmonale Lymphangiektasien und Chylothorax sind durch Dys- und Hypoplasien der Lymphgefäße bedingt (20 %). Blutungsstörungen (20–58 %) umfassen Faktor-XI.C-, -VIII.C-, -XII.C-Mangel, Von-Willebrand-Syndrom und Plättchendysfunktionen. Antimikrosomale Schilddrüsenantikörper werden bei 30 % der Patienten gefunden.

Etwa 25 % der Patienten sind motorisch verzögert, im Durchschnitt laufen die Patienten mit 21 Monaten, 20 % haben eine Sprachentwicklungsverzögerung, Zweiwortsätze werden im Durchschnitt mit 31 Monaten gesprochen. 12–40 % haben eine Hörstörung, zumeist durch ein Mukotympanon bedingt. 94 % haben einen Strabismus oder Visusstörungen. Der IQ reicht von 64–127 mit einem Median von 102. Die meisten Patienten besuchten eine Regelschule (89 %). Die Längen- und Gewichtsentwicklung bleibt im unteren Normbereich oder unter der Norm (durchschnittliche Endlänge: Jungen 162 cm; Mädchen 153 cm), während das Kopfwachstum im Normbereich verläuft. Die Pubertät ist verzögert. Die Fertilität scheint bei weiblichen Patienten normal zu sein, während etwa die Hälfte der männlichen Patienten infertil ist. Erwachsene Patienten zeigen einen sehr variablen Phänotyp und wirken teilweise durch eine sehr faltige, durchscheinende Haut vorgealtert.

Die Diagnose ist klinisch zu stellen, mit einem Karyogramm zum Ausschluss eines Turner-Syndroms. Bei 40–60 % der Patienten mit Verdachtsdiagnose Noonan-Syndrom sind Mutationen im PTPN11-Gen nachzuweisen. Seltener sind Mutationen im SOS1- (10 %), RAF1- (10 %), KRAS- (<2 %), BRAF-, NRAS-, SHOC2- und MEK1-Gen. Abzugrenzen sind: Turner-Syndrom bei Mädchen, kardiofaziokutanes (BRAF, MEK 1/2, KRAS, SOS1), Costello- (HRAS), Williams-Beuren-, Aarskog-, LEOPARD-Syndrom (PTPN11-Mutationen, Cluster in Exon 7 und 12). Vereinzelt zeigen Patienten Überschneidungen zur Neurofibromatose (Watson-Syndrom, NF1).

Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass durch eine Wachstumshormontherapie ein Größenzugewinn von etwa 1 SDS zu erreichen ist.

Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit stark variabler Expressivität. In 30–75 % der Fälle ist eine direkte Eltern-Kind-Vererbung nachzuweisen. Sporadische Fälle sind anscheinend Neumutationen. Eine Vererbung über die Mutter ist häufiger als über den Vater (3:1), was wahrscheinlich durch die eingeschränkte Fertilität betroffener Männer bedingt ist.

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) wurde 1956 erstmals von Prader, Labhart und Willi beschrieben. Es ist charakterisiert durch postnatale Hypotonie und Gedeihstörung, psychomotorische Retardierung, Adipositas ab dem 3.–5. Lebensjahr, Kleinwuchs, Hypogenitalismus und leichte Dysmorphien (MIM 176270). Die Häufigkeit beträgt etwa 1:10.000.

Das Syndrom ist ein klassisches Beispiel für genomisches Imprinting. Es wird verursacht durch eine paternale Deletion des Chromosomenbereichs 15q11–13 (70 %), durch eine maternale uniparentale Disomie (29 %) oder eine Imprinting-Mutation (<1 %). In der ausschließlich paternal exprimierten kritischen PWS-Region gibt es 6 Gene (MKRN3, MAGEL2, NDN, PWRN1,NPAP1, SNURF-SNRPN sowie einen Cluster kleiner nukleolärer RNAs (snoRNA), die wahrscheinlich in die Modifikation von mRNA durch alternatives Spleißen involviert sind. Ihr Ausfall (SNORD116) scheint ganz wesentlich für den PWS-Phänotyp zu sein.

Der Krankheitsverlauf lässt mehrere Phasen erkennen: anamnestisch oft verminderte intrauterine Kindsbewegungen, Polyhydramnion.

Postnatal besteht eine schwere Muskelhypotonie (80–90 %), die mit vermindertem Saugen und Gedeihstörung einhergeht. Bei männlichen Säuglingen fallen Mikropenis und hypoplastisches Skrotum auf (81 %), die Hypoplasie der Labien bei Mädchen (89 %) wird dagegen leicht übersehen. Die Patienten haben eine Dolichozephalie, Strabismus, zeltförmigen Mund, zähen Speichel (Karies!), etwa die Hälfte ist hypopigmentiert. Die Muskelhypotonie wird im 2. und 3. Lebenshalbjahr besser, dafür wird die psychomotorische Retardierung (97 %) immer deutlicher. Die Kinder sprechen im Durchschnitt erst mit etwa 25 Monaten und laufen mit etwa 28 Monaten.

Im Kindes- und Jugendalter kommt es bei den meisten Patienten zu einer Esssucht (fehlendes Sättigungsgefühl) mit z. T. extremer Adipositas (Abb. 3). Sie benutzen alle Gelegenheiten, um an Essen zu kommen, bis hin zum Stehlen und Durchwühlen von Abfalleimern. Weitere Verhaltensstörungen sind Passivität, Sturheit, Stimmungslabilität (häufige Wutausbrüche) und fehlende soziale Kompetenz, die die Patienten zunehmend in eine soziale Isolation bringen. An der Sprache ist das Hängenbleiben an bestimmten Themen oder Worten (Perseverieren) auffällig. Typisch sind auch zwanghaftes Kratzen und „Herumpitteln“ an kleinen Hautwunden sowie plötzliches Einschlafen während des Tages. Die Intelligenz reicht von normal bis schwer retardiert, die meisten Kinder haben einen IQ <70. Schwächen liegen besonders in der sequenziellen Verarbeitung, Stärken in der Erfassung von visuellen Reizen.

Die Patienten (90 %) sind infolge eines Wachstumshormonmangels kleiner als ihre Familien und haben kleine Hände und Füße (mittlere Endlänge: Jungen 155 cm, Mädchen 149 cm). Im Adoleszentenalter manifestiert sich oft eine Skoliose. Die Pubertätsentwicklung bleibt im Rahmen eines hypogonadotropen Hypogonadismus aus oder verläuft unvollständig. Die meisten Patienten sind infertil.

Im Erwachsenenalter sind Folgeschäden der Adipositas erkennbar (Hypertonie, Arthrose, Diabetes mellitus, Apnoen). Im Vordergrund stehen aber die psychischen Störungen mit starken Stimmungsschwankungen, besonders auch depressiven Zuständen, die mangelnde emotionale Kontrolle, das mangelnde Planungsvermögen, die Unfähigkeit, adäquat auf neue Situationen zu reagieren und mit Geld umzugehen und die unveränderte Esssucht, sodass fast alle Patienten zumindest einer Aufsicht bedürfen.

Die Diagnose erfolgt durch einen Methylierungstest zum Nachweis einer ausschließlich maternalen Expression des Chromosomenbereichs 15q11–13, durch FISH oder MLPA zum Nachweis einer Mikrodeletion bzw., falls keine Deletion gefunden wird, Untersuchung mit Mikrosatelliten zum Nachweis einer uniparentalen Disomie sowie eine konventionelle Chromosomenanalyse zum Ausschluss einer Translokation.

Differenzialdiagnose im Säuglingsalter (Floppy infant):

Differenzialdiagnose im Kindesalter:

Im Gegensatz zum alimentär übergewichtigen Kind sind Patienten mit PWS zumeist klein und haben ein retardiertes Knochenalter.

Testosteron oder hCG verbessern bei Knaben den Hypogonadismus. Krankengymnastik führt zu verbessertem Muskeltonus und erleichtert die Standkontrolle und den Einsatz beider Hände. Eine extreme Adipositas kann durch eine kalorienreduzierte, ausgewogene, konsequente Diät verhindert werden (Patienten mit PWS haben einen geringeren Energiebedarf von etwa 50–70 % im Vergleich zu Normalpersonen; d.  h. Kleinkinder benötigen etwa 600–800, Jugendliche und Erwachsene etwa 800–1300 kcal/Tag). Wachstumshormon führt neben einer Verbesserung des Wachstums zu einer Verminderung des Körperfettanteils und einer Vermehrung der Muskelmasse. Oft wurde auch über eine vermehrte Agilität der behandelten Patienten berichtet (Cave! Glukoseintoleranz, NNR-Insuffizienz, Skoliose).

Das Verhalten und insbesondere das Essverhalten sollten durch ein Verhaltensmanagement gesteuert werden, d.  h. es sollen Situationen geschaffen oder verhindert werden, die ein gewünschtes bzw. nicht gewünschtes Verhalten erwarten lassen. Dies wird unterstützt z.  B. mit Plänen für den Tagesablauf, Aufbau von Routinen, Aufstellen und Durchsetzen von Regeln, Festlegen von realistischen Zielen und Belohnungssystemen. Darüber hinaus sollten sportliche Aktivitäten angeboten werden. Zwanghafte Zustände oder Depressionen bei Jugendlichen und Erwachsenen lassen sich medikamentös gut mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) behandeln.

Die meisten Fälle sind sporadisch. Bei Patienten mit Deletion und uniparentaler Disomie besteht eine kleines Wiederholungsrisiko (<1 %). Bei Patienten mit Translokation ist das Risiko klein bei einer De-novo-Translokation, bei einer familiären Translokation hängt das Wiederholungsrisiko von der Art der Translokation ab. Bei Patienten mit Imprinting-Mutation ist das Risiko klein bei einer Neumutation, bei einer vererbten Mutation beträgt es 50 %.

Das Sotos-Syndrom, das erstmals 1964 durch Sotos et al. beschrieben wurde, ist gekennzeichnet durch zumeist bereits bei Geburt bestehender Übergröße mit auffälliger Fazies und leichter psychomotorischer Retardierung (MIM 117550). Mehr als 300 Fälle sind in der Literatur beschrieben.

Das Sotos-Syndrom tritt zumeist sporadisch auf, etwa 5 % sind familiäre Fälle mit autosomal-dominanter Vererbung. Warum nur so wenige familiäre Fälle auftreten, ist unklar, möglicherweise sind eine geringere Fertilität, Zyklusstörungen oder eingeschränkte Möglichkeiten, eine längere Partnerschaft aufrechtzuerhalten, dafür mitverantwortlich. Ursache sind Mutationen und Mikrodeletionen (<10 %) des NSD1-Gens (5q35). Bisher wurden mehr als 100 Mutationen beschrieben, die über das Gen verteilt sind. Das NSD1-Gen kodiert eine Lysin-HMTase, die Histonreste methyliert und durch diese epigenetische Modifikation letztlich die Transkription reguliert. Ein Sotos-ähnlicher Phänotyp (Malan-Syndrom, Sotos-Syndrom Typ II) wird durch Mutationen im Gen NFIX (MIM 164005; 19p13.13) verursacht.

Die Patienten werden entweder schon groß geboren (besonders die Körperlänge ist vergrößert) oder zeigen innerhalb der ersten 4–5 Lebensjahre ein überschießendes Längenwachstum. Die Wachstumsgeschwindigkeit normalisiert sich dann über mehrere Jahre, um schließlich abzufallen, so dass nur selten Erwachsene mit Sotos-Syndrom eine Übergröße aufweisen. Der Kopfumfang liegt typischerweise kontinuierlich oberhalb der 97er-Perzentile. Im Säuglings- und Kleinkindesalter imponieren ein rundes Gesicht, prominente Stirn mit sehr hoher Stirnhaargrenze, eine leicht abfallende Lidachse, ein Hypertelorismus, ein hoher, gotischer Gaumen, oft ein vorzeitiger Zahndurchbruch, ein spitzes Kinn. Mit zunehmendem Alter wird das Gesicht länger, die Haare wachsen in die Stirn hinein, und es entwickelt sich eine Progenie (Abb. 4). Die Arme sind dysproportioniert lang, die Hände und Füße sind vergrößert. Die Gelenke sind überstreckbar, häufiger wird auch eine Kyphoskoliose oder Kniedeformität beobachtet. Etwa 8 % der Patienten haben einen Herzfehler (ASD, VSD, PDA). Zumindest bei Mädchen tritt die Pubertät oft verfrüht ein.

Fast alle Patienten haben im 1. Lebensjahr eine muskuläre Hypotonie (90 %), die teilweise eine Sondenernährung notwendig macht und die die motorische Entwicklung zusätzlich hemmt. Störungen der Fein- und Grobmotorik, aber auch der Koordination sind typisch. Die aktive Sprachentwicklung ist deutlich verzögert, während das Sprachverständnis besser ist. Häufige Verhaltensauffälligkeiten sind:

Der Grad der mentalen Retardierung ist sehr variabel. Die meisten Patienten haben eine grenzwertige bis leichte Retardierung, liegen im unteren Normbereich oder haben umschriebene Lernbehinderungen. In der Studie von Cole und Hughes (1994) konnten von 41 untersuchten Patienten 10 die Regelschule, 7 die Regelschule mit Förderung, 19 die Sonderschule und 5 den Kindergarten (oder unbekannt) besuchen. Der Grad der motorischen und mentalen Retardierung scheint mit zunehmendem Alter geringer zu werden. Etwa ein Drittel der Patienten hat Krampfanfälle, etwa die Hälfte hat ein auffälliges EEG. In der NMR oder CT des Schädels werden häufig leichte bis mittelgradige Ventrikelerweiterungen gefunden. Die meisten Patienten haben ein akzeleriertes Knochenalter, wobei die Handwurzelknochen stärker als die Phalangen akzeleriert sind. Wahrscheinlich haben Patienten mit Sotos-Syndrom ein leicht erhöhtes Tumorrisiko (<5 %), ein spezifisches Überwachungsprogramm wird nicht empfohlen.

Hypotonie und motorische Entwicklungsstörungen werden durch Krankengymnastik und Ergotherapie frühzeitig behandelt, was auch zusammen mit einer Sprachtherapie die Mundmotorik verbessert. Zum Einsatz kommen evtl. auch nonverbale Kommunikationsformen. Die soziale Kompetenz kann durch Rollenspiele, Einübung von Verhaltensmustern und Strategien zur Konfliktlösung gefördert werden.

Die Patienten dürfen aber in ihren Fähigkeiten und in ihrem Sozialverhalten aufgrund ihrer Übergröße nicht überfordert werden, da dies wiederum zu nicht gewünschten Reaktionsweisen wie Isolation oder Aggression führen kann.

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS) wurde erstmals 1963/64 von Beckwith und Wiedemann beschrieben. Es ist gekennzeichnet durch prä- und postnatalen Großwuchs, Viszeromegalie, Bauchwanddefekte und postnatale Hypoglykämie. Die Trias der Hauptsymptome Exomphalos, Makroglossie und „Gigantismus“ führten zu dem Namen EMG-Syndrom (MIM 130650). Die Häufigkeit beträgt etwa 1:12.000–15.000.

Ursache sind Funktions- und Dosisstörungen verschiedener, unterschiedlich geprägter (Imprinting-) Gene innerhalb eines Gen-Clusters im terminalen Bereich des kurzen Arms des Chromosoms Nr. 11 (11p15.5), sodass es zu einem Ungleichgewicht zwischen wachstumsfördernden und wachstumsbremsenden Genen kommt. Unterschieden werden zwei Regionen:

Bei etwa einem Drittel der Patienten wird über ein Polyhydramnion berichtet, und bei >80 % kommt es zu einer Frühgeburt. Die meisten Patienten haben entweder schon bei Geburt einen Großwuchs oder entwickeln einen Großwuchs in den ersten Lebensmonaten (88 %). Länge und Gewicht verlaufen im Kindesalter über der 90–97. Perzentile, fallen danach aber ab, sodass die meisten Erwachsenen eine normale Endlänge haben. Der Schädel ist relativ klein, das Okziput ist ausladend. Es bestehen vielfach ein leichter Exophthalmus, ein Naevus flammeus im Nasenwurzelbereich, Unterlidfalten, eine Mittelgesichtshypoplasie, eine Makroglossie (97 %), Kerben im unteren Ohrbereich oder Eindellungen auf der Ohrrückseite (67 %), Bauchwanddefekte (80 %), z. B. Omphalozele (44 %), Nabelhernie, Diastasis recti (Abb. 5). Die Gesichtsauffälligkeiten werden mit zunehmendem Alter geringer. Die Makroglossie ist selten so schwer, dass sie zu obstruktiven Apnoen führt, häufiger sind aber ständiges Speicheln und Fütterungsschwierigkeiten. In etwa der Hälfte der Patienten verschwindet die Makroglossie mit zunehmendem Unterkieferwachstum.

Vergrößerungen der inneren Organe sind häufig und sollten durch Ultraschall dokumentiert werden: Vergrößerung von Niere (59 %), Leber (25 %), Milz und Pankreas (8–9 %), seltener Kardiomegalie. Hypoglykämien (63 %) verlaufen zumeist mild oder asymptomatisch, vereinzelt gibt es aber auch schwere, monatelange, therapieresistente Hypoglykämien. Viele Jungen haben einen Hodenhochstand. Etwa 13–25 % der Patienten entwickeln eine Hemihypertrophie. Die psychomotorische Entwicklung ist in der Regel normal. Bei Kindern mit Retardierung (4 %) spielen wahrscheinlich Frühgeburtlichkeit, schwere Geburten durch eine Makrosomie oder nicht erkannte Hypoglykämien eine wesentliche Rolle. Die Pubertät verläuft normal. Das Risiko für Neoplasien ist mit 4–7,5 % deutlich erhöht. 40 % der Patienten mit einem Tumor haben eine Hemihypertrophie, sodass diese Patienten besonders gefährdet sind. Am häufigsten werden Wilms-Tumoren, Nebennierenrindenkarzinome und Hepatoblastome beschrieben.

Die klinische Diagnose kann in etwa 85 % der Fälle durch molekulargenetische Untersuchungen und eine Chromosomenanalyse bestätigt werden. Das X-gekoppelte Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom kann bei isolierten männlichen Patienten schwer abzugrenzen sein. Leichter zu unterscheiden sind: Fetopathia diabetica, Perlman- , Costello-, Sotos- und Weaver-Syndrom.

Bis zur Normalisierung der Blutzuckerwerte sollten engmaschige Kontrollen und Therapie erfolgen. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Makroglossie wird eine Zungenreduktion heute zumeist zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr durchgeführt, um eine normale Sprachentwicklung zu gewährleisten und auch kieferorthopädische Komplikationen, wie offener Biss und Prognathie, zu verhindern. Patienten mit Hemihypertrophie müssen wegen eines evtl. Beckenschiefstands und der Gefahr einer Skoliose orthopädisch überwacht werden. Die Überwachung hinsichtlich des Tumorrisikos richtet sich nach dem Genotyp. Für die meisten BWS-Untergruppen (Tab. 1) werden 3-monatliche Ultraschalluntersuchungen des Abdomens und der Nieren bis zum 7. Lebensjahr empfohlen (Brioude et al. 2018).

Die meisten Fälle sind sporadisch, etwa 15 % sind familiär. Das Wiederholungsrisiko ist abhängig von der Ursache, wobei 6 Gruppen unterschieden werden können (Tab. 1). Pränatale Ultraschalldiagnosen wurden mehrmals beschrieben.

Das Williams-Beuren-Syndrom (WBS) wurde 1961/62 von Williams und Beuren beschrieben. Es ist charakterisiert durch eine typische Fazies, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Kleinwuchs und Retardierung (MIM 194050). Die Häufigkeit wird auf 1:10.000–20.000 geschätzt.

Ursache des WBS ist eine Mikrodeletion in der Chromosomenregion 7q11.23. Die übliche Deletion ist 1,5 Mb groß und umfasst mehr als 20 Gene, deren Funktion nur teilweise bekannt ist. Die Deletion des Elastingens (ELN) erklärt die Bindegewebsstörungen beim WBS (isolierte Mutationen des ELN-Gens führen zur isolierten autosomal-dominanten supravalvulären Aortenstenose). Der Ausfall von LIMK1 ist wahrscheinlich für die schlechte visuomotorische Integration, der von GTF2I für die mentale Retardierung verantwortlich (contiguous gene syndrome).

Viele Säuglinge leiden an Trinkschwäche, Erbrechen, Koliken, Gedeihstörungen und Obstipation. Die Angaben über eine nachgewiesene Hyperkalzämie reichen von selten bis zwei Drittel der Patienten. Kraniofazial fallen eine breite Stirn mit kräftigen Supraorbitalwülsten, enge Lidspalten, lebhaftes (speichenähnliches) Irismuster, Strabismus convergens (50 %), tief eingezogene Nasenwurzel, antevertierte Nasenlöcher, langes Philtrum, volle Wangen, offener Mund mit hängender, dicker Unterlippe, kleine Zähne mit Lücken (55 %), Malokklusion (85 %), Retro-, Mikrogenie und eine tiefe, raue Stimme auf (Abb. 6). Eine chronische Otitis media ist häufig (43 %). Ältere Kinder zeigen eine vermehrte Schreckhaftigkeit auf Geräusche.

Der häufigste Herzfehler ist die supravalvuläre Aortenstenose (60–70 %), gefolgt von supravalvulären und peripheren Pulmonalstenosen (20–30 %) und Mitralklappenprolaps (15 %). Seltener sind Stenosen der Nierenarterien und der zerebralen Gefäße. Eine arterielle Hypertonie kann sich schon im Kindesalter entwickeln (17 %) und gehört bei den Erwachsenen zu den häufigeren Symptomen (47 %). Etwa die Hälfte der Patienten hat eine Nabel- oder Leistenhernie. Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (18 %) umfassen Nephrokalzinose, Nierenhypoplasie, -aplasie, Nierenzysten, Ureterstenosen, vesikourethralen Reflux, Blasendivertikel.

Während Säuglinge und Kleinkinder durch eine muskuläre Hypotonie und Gelenkschlaffheit auffallen, können sich bereits im Klein- und Schulkindalter Sehnenverkürzungen entwickeln mit Kontrakturen im Kniegelenk und Spitzfußhaltung. Bei erwachsenen Patienten findet man häufig Gelenkversteifungen und Kyphoskoliosen. Die Wachstumsgeschwindigkeit ist besonders in den ersten 4–5 Lebensjahren vermindert. Erwachsene erreichen aber zumeist eine Endlänge knapp unter dem oder im unteren Normbereich.

Die psychomotorische Entwicklung ist leicht bis mittelschwer retardiert, kann selten aber auch normal sein (IQ 20–106). Es besteht eine deutliche Diskrepanz zwischen relativ guten verbalen Fähigkeiten und schlechten Wahrnehmungs- und Handlungsfähigkeiten sowie Grob- und Feinmotorik. Die Sprache ist flüssig und korrekt, angereichert mit sozialen Phrasen und Klischees, wobei der Inhalt aber nicht adäquat ist (cocktail party speech). In der Untersuchung von Udwin (1990) konnten etwa 60 % der erwachsenen Patienten lesen, 20 % konnten Briefe schreiben und 40 % konnten einfache Rechenaufgaben lösen. Patienten, die unabhängig leben, sind eine Ausnahme. Die meisten Kinder haben Verhaltensstörungen: Sie sind distanzlos, umtriebig, leicht ablenkbar, ängstlich. Sie haben Ess-, Einschlaf-, Durchschlafprobleme, zwanghafte Vorlieben, Probleme im Aufbau von Freundschaften. Andererseits haben sie oft eine freundliche, positive Grundstimmung, sind anhänglich und liebebedürftig.

Wegen der relativ guten expressiven Sprache wird die Diagnose häufig erst verzögert gestellt (>4 Jahre). Bei 99 % der Patienten kann die klinische Diagnose durch eine FISH- oder MLPA-Untersuchung mit Nachweis einer Mikrodeletion 7q11.23 bestätigt werden. Abzugrenzen sind isolierte, autosomal-dominante Aortenstenose, Noonan-, Fragiles-X-, Coffin-Lowry-Syndrom.

In Abhängigkeit vom Schweregrad der supravalvulären Aortenstenose bzw. kardialen Symptomen erfolgt eine chirurgische Korrektur, meist mittels Patch-Erweiterung der Aorta. Es ist wichtig, die Kontaktfreude und Offenheit, das gute Gedächtnis der Patienten sowie ihre guten Sprachfähigkeiten zur Förderung zu nutzen. Abstrakte und visuell orientierte Aufgaben verlangen dagegen spezielle Lernstrategien. Frühzeitig sollte ein Kinderpsychologe in die Betreuung einbezogen werden.

Überwiegend ist das Syndrom sporadisch, einige wenige Patienten mit autosomal-dominantem Erbgang wurden beschrieben.