Genodermatosen bei Kindern und Jugendlichen

Die heterogene Gruppe der blasenbildenden Genodermatosen umfasst mindestens 15 Typen, wobei die Charakterisierung der Mutation in Zukunft möglicherweise das Zusammenlegen bzw. Abspalten weiterer Subtypen ermöglichen wird.

Auf der Grundlage der klinischen, morphologischen und ultrastrukturellen Befunde können die hereditären Epidermolysen in 3 Gruppen eingeteilt werden.

Bei den junktionalen Epidermolysen findet die Spaltbildung in der Basalmembran auf der Ebene der Lamina lucida statt. Hier wurden Mutationen in den Genen von Lamininketten im Gen der α6/β4-Integrine und im Gen von Kollagen XVII nachgewiesen.

Bei den dermolytischen dystrophischen Epidermolysen findet die Spaltbildung unterhalb der Basalmembran in der papillären Dermis statt. Hier konnten mehrere Mutationen in den Genen vom Kollagentyp VII festgestellt werden.

Jeder der Subtypen innerhalb der verschiedenen Formen zeichnet sich durch besondere Merkmale aus. In der Regel haben die intraepidermalen Formen eine günstigere Prognose als die junktionalen und dystrophischen Formen, die zum Teil letal verlaufen können. Zu beachten ist die Vielzahl der möglichen assoziierten Fehlbildungen: Nageldystrophien, Syndaktylie, Ösophagusbeteiligung, Skelettdystrophien sowie Alopezien.

Vor der Ära der molekularen Diagnostik wurde eine pränatale Diagnostik auf der Basis einer intrauterinen Hautbiopsie beim Fetus mit anschließender elektronenmikroskopischer Untersuchung angestrebt. Im Zuge der immer detaillierteren Charakterisierung einzelner Mutationen bei den verschiedenen Epidermolysen wird nun die pränatale Diagnostik mittels modernster molekulargenetischer Methoden durchgeführt. Dies ermöglicht ebenfalls eine genauere Charakterisierung der möglichen asymptomatischen Heterozygoten und eine präzise Aufstellung des Stammbaums. Diese Informationen sind für die genetische Beratung von höchster Bedeutung.

Prinzipiell ist bei diesen Genodermatosen keine kausale Therapie möglich. Die therapeutischen Bemühungen sollten daher auf eine konsequente und der Krankheit entsprechenden Hautpflege sowie auf die Vermeidung von Superinfektionen ausgerichtet sein. In Zukunft wird es neue gentherapeutische Ansätze mit der Transplantation von autologen transfizierten Keratinozyten geben. Die ersten experimentellen Studien wurden bereits durchgeführt.

Die Ichthyosen (Abb. 4 Tab. 1) bilden eine sehr heterogene Gruppe von Genodermatosen, die im Wesentlichen durch eine Störung der epidermalen Differenzierung mit übermäßiger Xerosis und Schuppenproduktion charakterisiert sind.

Im Wesentlichen werden die Ichthyosen unterschieden in nichtsyndromale (Ichthyosis vulgaris, X-chromosomal-rezessive Ichthyose, autosomal-rezessive kongenitale Ichthyosis [ARCI, lamelläre Ichthyosis]) und syndromale Ichthyosen (u. a. Netherton-Syndrom, Sjögren-Larsson-Syndrom).

Im Folgenden werden lediglich die Ichthyosis vulgaris, die X-chromosomal rezessive und die lamelläre Ichthyosis dargestellt.

Diagnostisch wird unterschieden in:

Aufgrund des Erbgangs ist nur das männliche Geschlecht betroffen. In der Familienanamnese lassen sich Wehenschwächen und Aborte feststellen, bei den Patienten Hornhauttrübung und Kryptorchismus. Die Hautveränderungen manifestieren sich erstmals im Säuglingsalter und sind der der Ichthyosis vulgaris ähnlich. Die Schuppung ist jedoch ausgeprägter, dicker und von schmutziggrauer Farbe. Während die Körperbeugen in der Regel ausgespart sind, bleiben Handinnenflächen und Fußsohlen stets frei Geburtkomplikationen sind typisch.

Bei der autosomal-rezessiven lamellären Ichthyose bestehen die Hautveränderungen in der Regel bereits bei der Geburt, nicht selten unter dem klinischen Bild eines sog. Kollodium-Babys. Einige Tage post partum bildet sich auf erythrodermatischem Hintergrund eine braune, grob-lamellöse Schuppung. Insbesondere im Gesichtsbereich kommt es zu Narbenzügen mit Ausbildung eines Ektropiums. Bemerkenswert ist auch bei dieser Form eine Neigung zur Hyperpyrexie und das Vorhandensein einer Nageldystrophie.

In schweren Fällen der sog. Ichthyosis congenita gravis tritt häufig bereits intrauterin der Fruchttod ein. Der groteske Anblick durch dicke Hornplatten, Rhagaden und Ektropium prägte den Begriff des Harlekinfetus.

Bei allen Formen der Ichthyosis sollten die hautpflegenden Maßnahmen im Vordergrund stehen. Dabei werden in der Regel milchsäure- und später harnstoffhaltige Emollients eingesetzt. Bei ausgeprägtem Befall werden systemische Retinoide (nicht in der Schwangerschaft und im gebärfähigen Alter nur in schweren Fällen und nach detaillierter Aufklärung) bei allen Formen verordnet, wobei besonders auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis geachtet werden sollte.

Das Xeroderma pigmentosum (XP) ist eine genetisch heterogene Gruppe, die durch eine autosomal-rezessive Vererbung und durch Mutationen in Enzymen charakterisiert ist, die für die DNS-Reparatur zuständig sind. Dadurch entstehen nach UV-Exposition eine vorzeitig gealterte Haut sowie zahlreiche Hauttumoren (Abb. 5).

Bislang wurden 7 Formen von Mutationen des DNS-Reparatursystems beschrieben. Diese werden als Komplementationsgruppen A-G bezeichnet. Darüber hinaus wurden auch Mutationen in Enzymen der Postreplikationsreparatur beschrieben, die eine leichtere Form der Krankheit verursachen: die Xeroderma-pigmentosum-Variante (XP-Variante).

Bereits in der Kindheit bilden sich nach Sonnenexposition schwere Sonnenbrände, die relativ rasch zum Bild einer chronisch lichtgeschädigten Haut führen. Hierzu gehören Lentigines, Hypopigmentierungen, Lichenifikationen der Haut, Teleangiektasien sowie zahlreiche aktinische Keratosen und schließlich Karzinome (spinozelluläres Karzinom und Basaliom) sowie Melanome. Begleitend finden sich ebenfalls neurologische Symptome (bis zur geistigen Retardierung) sowie ophthalmologische Symptome (Fotophobie, Ektropium und Keratitis). Darüber hinaus können auch Tumoren der inneren Organe, z. B. in ZNS oder Gastrointestinaltrakt, auftreten.

Das klassische klinische Bild ist diagnoseweisend. Die Diagnose wird verifiziert durch die Bestimmung der Komplementationsgruppen, die in spezialisierten Laboratorien durchgeführt wird.

Wegen der fehlenden kurativen Möglichkeiten muss eine lebenslange, sehr strenge Lichtschutzstrategie entwickelt werden. Optimal ist die absolute Meidung von Sonnenlicht durch eine konsequente Umstellung des Lebensrhythmus und durch die Applikation eines hohen Lichtschutzfaktors. Die Lebenserwartung wird im Wesentlichen durch das Auftreten von Karzinomen der Haut und der inneren Organe bedingt. Bestimmte Medikamentengruppen wie Zytostatika, Psoralene oder Chlorpromazin, die ebenfalls die Lichtempfindlichkeit erhöhen, sollten unbedingt gemieden werden.

Die mit einer Prävalenz von 1:20.000 relativ seltenen, autosomal-rezessiv erblichen Formen des okulokutanen Albinismus sind durch eine defekte Tyrosinaseaktivität gekennzeichnet. In der Regel unterscheidet man 2 Typen: den tyrosinasepositiven und den tyrosinasenegativen Albinismus. Grundsätzlich ist die Pigmentverdünnung der gemeinsame Nenner aller Formen des okulokutanen Albinismus. Deswegen besteht auch eine starke Lichtempfindlichkeit mit erhöhter Gefahr von Sonnenbränden und folglich auch von Hauttumoren.

Bereits in der frühen Kindheit fallen die hellblonden Haare, die rötliche oder sehr hellblaue Iris, die Fotophobie und der Nystagmus auf. Bei der tyrosinasenegativen Form kommt es nicht selten zur zerebralen Ataxie. Bei der tyrosinasepositiven Form kommt gelegentlich auch eine geistige Retardierung vor.

Die DOPA-Reaktion eines histologischen Präparates der Haut ist bei der tyrosinasenegativen Form stets negativ. Bei der tyrosinasepositiven Form ist die DOPA-Reaktion positiv, es bilden sich jedoch keine reifen Melanosomen.

Lichtschutzmaßnahmen stehen auch hier ganz im Vordergrund. Dies gilt für die Haut, aber auch für die Augen (Sonnenbrille).

Die Vitiligo ist eine relativ häufige, erworbene Depigmentierung der Haut. Familiäre Häufung kommt vor. Anhand von genomweiten Assoziationsstudien wurden Mutationen in Kandidatengenen identifiziert, die mit Störungen des Immunsystems, Apoptose und Melanozytenfunktion verbunden sind. Interessanterweise haben einige Autoren die inverse Korrelation zwischen Vitiligo und Entwicklung von Hautkrebs hervorgehoben.

Die Vitiligo beginnt häufig im Kindesalter und tritt meist zwischen dem 10. und 30. Lebensjahr auf. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen. Zunächst entstehen nur einige kleine depigmentierte Stellen, z. B. periorbital oder im Bereich der Achselfalten. Weitere Prädilektionsstellen sind Kopf, Nacken, Hals, Handrücken, Brustwarzen, Nabel und Anogenitalgegend. Die Herde nehmen dann an Zahl und Größe zu, und es können durch Zusammenfließen bizarre Formen entstehen. Assoziationen mit Uveitiden sowie Autoimmunerkrankungen wie Schilddrüsenstörungen, Diabetes mellitus und weiteren Endokrinopathien wurden beobachtet.

In der Anfangsphase können antiinflammatorische Externa wie Kortikosteroide und Calcineurininhibitoren eingesetzt werden. Die Therapie ist aber bis heute unbefriedigend. Versuche mit Lichttherapie führen oft nur zu einer stärkeren Bräunung der nicht betroffenen Herde und damit zu noch stärkerem Kontrast zu den weißen Bezirken. Die wichtigste Maßnahme ist jedoch eine psychologische Beratung einschließlich der Besprechung von möglichen Abdeckmaßnahmen (u. a. Camouflage).

Bei der Aplasia cutis congenita handelt es sich um seltene, bereits bei der Geburt bestehende, zum Teil mit Fehlbildungen assoziierte umschriebene Defekte der Haut. Die Erkrankung kommt autosomal-dominant und -rezessiv vor.

Meist im Bereich des behaarten Kopfes finden sich runde bis ovaläre Hautdefekte, die zum Zeitpunkt der Geburt entweder wie eine Schürfwunde oder je nach Tiefe des Defekts bei Mitbeteiligung von Muskulatur oder Knochen wie ausgestanzte Löcher wirken. Nach der Geburt kommt es vom Rand her zu einer narbigen Abheilung. Klinisch unterscheidet man 9 Gruppen (Tab. 2), die mit unterschiedlichen Defekten anderer Organe assoziiert sind.

Es besteht eine gute Spontanheilungstendenz. Eine plastische Deckung ist nur bei tiefen Defekten erforderlich.

Die Incontinentia pigmenti (Tab. 3, Kap. „Neurokutane Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“), auch bekannt als Bloch-Sulzberger-Syndrom, ist eine seltene, X-chromosomal-dominant erbliche Genodermatose. Bei Homozygotie (also beim männlichen Geschlecht) stellt sie einen Letalfaktor dar.

Die Krankheit verläuft in 3 Phasen. Das Entzündungsstadium ist gekennzeichnet durch schon in utero und beim Neugeborenen schubweise auftretende, in den Blaschko-Linien angeordnete, lineäre Erytheme mit Blasenbildung. Es besteht keine wesentliche Störung des Allgemeinbefindens, im Blut wird lediglich in der 1. Phase eine ausgeprägte Eosinophilie festgestellt. In manchen Fällen entwickelt sich eine atrophisierende Alopezie in der Scheitelmitte. Typisch für das papuloverruköse Stadium sind meist in der 2.–6. Lebenswoche auftretende verruköse hyperkeratotische Plaques. Nach Rückgang der entzündlichen Veränderungen kommt es im Pigmentierungsstadium zunächst zum Auftreten von lineären, oft bizarr konfigurierten Hyperpigmentierungen, später folgen Hypopigmentierungen. Assoziiert kommen Zahndefekte (60 %), Alopezie (38 %), Augendefekte (35 %), ZNS-Störungen (30 %) und Skelettveränderungen (20 %) vor.

Im Entzündungsstadium ist eine symptomatische Therapie angezeigt. Vorrangig ist die Vorstellung bei einem Humangenetiker zur ausführlichen Beratung und die interdisziplinäre Betreuung.

Die hypohydrotische ektodermale Dysplasie wird X-gebunden vererbt.

Typisch ist die vorgealtert wirkende Fazies mit stark prominenter Stirn, Hypertelorismus, subokulärer Hautfältelung, tiefer Nasenwurzel, kleinen Nasenflügeln, dicken Lippen, prominentem Kinn und häufig spitz ausgezogenen Ohren. Das Kopfhaar ist dünn, kurz, spärlich, die Augenbrauen und Wimpern sind nur angedeutet vorhanden oder fehlen. Es besteht eine Anodontie oder Hypodontie mit dysplastischen, konischen Zähnen. Die Haut ist trocken und schuppend. Die ekkrinen Schweißdrüsen sind stark hypoplastisch oder fehlend, die apokrinen Duftdrüsen sind weniger betroffen. Da die Körpertemperatur nicht durch Schweißbildung gesenkt werden kann, besteht für nicht diagnostizierte männliche Patienten ein erhebliches Risiko für eine Hyperthermie mit konsekutiven neurologischen Störungen. Die Speichel- und Schleimdrüsen des Mundes, der Nase und der Bronchien sind hypoplastisch, was zu rezidivierenden Infekten der oberen Luftwege und chronischer Otitis media führt. Die Nägel sind nicht betroffen. Viele Frauen sind nicht oder nur leicht betroffen, ein erheblicher Anteil manifestiert aber Teilsymptome, wie Zahndysplasien, dünne, spärliche Haare, sehr trockene Haut mit verminderter Schwitzfähigkeit, Hypoplasie der Mamillen. Einzelne Frauen zeigen das Vollbild der Erkrankung. Es besteht eine große inter- und intrafamiliäre Variabilität. Einige ektodermale Dysplasien werden in Tab. 3 dargestellt.

Die Diagnose ist klinisch zu stellen. Der molekulargenetische Mutationsnachweis ist wichtig für die sichere Diagnostik von Überträgerinnen und zur Abgrenzung der sehr seltenen autosomal-rezessiven Form.

Die Betreuung sollte ebenfalls interdisziplinär erfolgen, wobei die erste Vorstellung bei einem Humangenetiker veranlasst werden sollte.