Grundlagen der pädiatrischen Onkologie

Nahezu alle Kinder mit Tumorerkrankungen werden im Rahmen multizentrischer, deutschlandweiter Therapieoptimierungsprotokolle behandelt. Dadurch haben sich in den letzten 3 Jahrzehnten die Behandlungschancen der Kinder deutlich gebessert. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach Diagnose ist auf 85 % nach 5 Jahren und 82 % nach 15 Jahren angestiegen. Die eindrucksvollen Behandlungserfolge der vergangenen Jahrzehnte sind begleitet von einer Abnahme der tödlichen Komplikationen der durchaus aggressiven Behandlungskonzepte, welche die Möglichkeiten der Chirurgie, der Chemo- und der Radiotherapie und zunehmend auch der Immuntherapie ausnützen. Die hohen Überlebensraten erfordern es, die Langzeitfolgen für den wachsenden und sich entwickelnden Organismus des Kindes und die Rate an Zweit-Krebserkrankungen intensiv zu beobachten und Strategien zu entwickeln, um sie zu minimieren. Die kumulative Inzidenz von Zweitneoplasien innerhalb von 30 Jahren nach Diagnosestellung beträgt gegenwärtig 8,4 %.

In Deutschland erkrankten in den Jahren 1980 bis 2016 nach den Daten des Mainzer Registers 168,5/1.000.000 Kinder unter 15 Jahren pro Jahr an Krebs (www.kinderkrebsregister.de). Eine Zunahme der Inzidenz wurde im Laufe der letzten 10 Jahre nicht verzeichnet. Häufigkeit und Verteilung in Abhängigkeit vom Lebensalter sind Abb. 1 zu entnehmen. Das Register zeigte zwischen 1986 und 2016 einen Anstieg der Zahl der gemeldeten Patienten unter 15 Jahren mit Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) von ca. 30/1.000.000 Kinder auf 41,2/1.000.000 Kinder. Dieser Trend ist auf eine Verbesserung der Erfassung zurückzuführen, da über viele Jahre ein großer Teil dieser Kinder nicht in pädiatrisch-onkologischen Zentren betreut wurde.

Epidemiologische Untersuchungen können zur Klärung der Ursache von Krebserkrankungen beitragen. Die Frage der Eltern „Warum hat mein Kind Krebs?“ muss allerdings fast immer unbeantwortet bleiben. Wahrscheinlich entstehen die meisten Malignome durch eine Kombination genetischer Anlagen und Umweltfaktoren.

Zu den einflussnehmenden Umweltfaktoren gehören verschiedene Strahlungen, aber auch Chemikalien.

Dass radioaktive Strahlung auch bei Kindern die Entstehung einer Krebserkrankung verursachen kann, weiß man seit den Atombombenabwürfen in Japan. Die Häufigkeit der Leukämien korrelierte dabei linear mit der Strahlendosis, während das Alter bei der Exposition die Latenzzeit bis zum Auftreten und die Art der Krankheit beeinflusste. Bei kleineren Kindern traten in Japan häufiger akute lymphoblastische und chronisch-myeloische Leukämien auf, bei den älteren Kindern waren es bevorzugt AML.

Deutlich angestiegen und weiter steigend ist die Inzidenz von Schilddrüsenkarzinomen in den Staaten der früheren Sowjetunion, was gut damit übereinstimmt, dass man solche Tumoren früher vermehrt nach der „therapeutischen“ Bestrahlung nichtmaligner Veränderungen, wie einer Thymus- oder Tonsillenhyperplasie, beobachtet hat. Nicht bewiesen ist eine erhöhte Krebsrate, wenn ein Fetus diagnostischen Röntgenstrahlen ausgesetzt wurde. Ausgedehnte Studien in Frankreich (Auftreten von Leukämien in den Jahren 1990 bis 1998 in der Umgebung von 29 Kernkraftwerken) und in Deutschland haben bisher keine Anhaltspunkte für eine erhöhte Inzidenz von Leukämien bzw. kindlichen Krebserkrankungen in der Umgebung von Kernkraftwerksanlagen erbracht.

Zweifelsfrei belegt ist hingegen die Rolle von Ultraviolettstrahlung bei der Entstehung von Melanomen: Eine größere Zahl von Sonnenbränden im Kindesalter erhöht das Risiko. Besonders Kinder mit angeborenen Störungen der DNA-Reparaturmechanismen müssen vor Sonnenlicht geschützt werden.

Elektromagnetische Felder (z. B. Hochspannungsleitungen) sind außer bei hoher und langdauernder Exposition nach gegenwärtigem Wissenstand ebenso wenig für die Entstehung von Krebserkrankungen verantwortlich wie sog. Erdstrahlen und Wasseradern. Der Nachweis letzterer durch Wünschelrutengänger in Häusern, in denen Kinder an Krebs erkrankt sind, ist häufig ein nicht seriöses, wohl aber einträgliches Geschäft für den Untersucher.

Bestimmte Medikamente können Krebserkrankungen bei Kindern erzeugen. Eine intrauterine Exposition mit Diethylstilbestrol führte zu einer erhöhten Rate von Adenokarzinomen der Vagina bei Töchtern von Frauen, die dieses Medikament während der Schwangerschaft erhalten hatten. Auch Fehlbildungen des Genitales kamen bei beiden Geschlechtern in vermehrtem Maße vor. Androgene wurden früher häufig zur Therapie aplastischer Anämien eingesetzt mit der Folge eines gehäuften Auftretens von Lebertumoren. Auch Chemotherapeutika können Zweittumoren mit langer Latenz induzieren. Dazu gehören besonders die Alkylanzien (Cyclophosphamid, Busulphan, Chlorambucil und Ifosfamid) und die Epipodophyllotoxine (VP16, VM26). Die Gabe immunsuppressiver Medikamenten, besonders nach Organtransplantationen, geht mit einer erhöhten Rate maligner Non-Hodgkin-Lymphome einher. Auch bei Kindern mit Immundefekten und AIDS wird dies beobachtet.

Epidemiologische Studien ergaben Anhalt dafür, dass die Belastung von Müttern in der präkonzeptionellen Phase und während der Schwangerschaft mit Farben und Lacken mit einem erhöhten Risiko für das noch ungeborene Kind, im späteren Leben an einer ALL zu erkranken, einhergeht.

Ernährungsgewohnheiten lassen sich als Ursache für eine Krebserkrankung nicht verantwortlich machen.

Manche Virusinfektionen sind mit Krebserkrankungen im Erwachsenenalter vergesellschaftet. Im Kindesalter ist bisher nur für das Epstein-Barr-Virus (EBV) eine Rolle bei der Entstehung von Tumoren belegt. Dies gilt für das afrikanische Burkitt-Lymphom, das zu 95 % mit diesem Virus „infiziert“ ist, in Mitteleuropa hingegen trifft es nur für einen kleinen Teil der Kinder zu. EBV vermehrt sich in B-Zellen und induziert dort wahrscheinlich chromosomale Veränderungen, die dann zu ungebremstem Wachstum führen. Chronische Malariainfektionen scheinen die Entstehung dieser Lymphome zu fördern, möglicherweise durch eine Schwächung der Immunabwehr. Auch das bei uns seltene Nasopharynxkarzinom (Schmincke-Tumor) ist wie bei Erwachsenen auch im Kindesalter mit EBV-Infektionen assoziiert.

Fallkontrollstudien zeigen, dass eine Atopie des Kindes und/oder der Eltern sowie Säuglingsernährung durch Stillen protektive Effekte hinsichtlich der Entstehung von Leukämien haben könnten. Diese Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass eine frühe Herausforderung und Stimulation des Immunsystems leukämieverhindernd wirken könnte, wie Untersuchungen von Rudant et al. 2010 und MacArthur et al. 2008 nahelegen. Greaves postulierte 2018, dass B-Vorläuferleukämien in zwei Schritten entstehen: Nach einer in utero erfolgten, ersten genetischen Veränderung entstehe ein präleukämischer Klon. Sehr selten erfolge eine zweite genetische Veränderung, die bei Ausbleiben von Infektionen im früheren Lebensalter durch spätere Infektionen getriggert werden könne. Frühkindliche Infektionen seien demnach protektiv, und möglicherweise könne eine Impfung ausbleibende Infektionen ersetzen.

Die zellbiologische und molekulargenetische Forschung hat in den letzten Jahrzehnten wegweisende neue Erkenntnisse zur Entstehung und Progression von Tumorerkrankungen erbracht. So geht man heutzutage davon aus, dass genetische und epigenetische Veränderungen zu Störungen in Signaltransduktionsnetzwerken führen, die ursächlich an der Krebsentstehung beteiligt sind. Maligne Neoplasien weisen trotz ihrer großen Vielfalt eine Reihe gemeinsamer Charakteristika auf, welche die Voraussetzungen für die maligne Transformation und ein autonomes, malignes Wachstum bilden.

Man geht heute davon aus, dass sich Krebserkrankungen in einem dynamischen Prozess aus einer einzelnen, undifferenzierten Vorläuferzelle entwickeln. Diese Vorstellung wird als Theorie der sog. klonalen Evolution bezeichnet. Im menschlichen Organismus werden pro Minute 200 Mio. Zellen gebildet und erneuert. Störungen, die bei diesen Prozessen auftreten, werden meist erkannt und kompensiert. Falls die vorhandenen Kompensationsmechanismen nicht ausreichen oder defekt sind, wird normalerweise der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet und die Zelle stirbt ab. Gelingt die Kompensation nicht oder sind die Mechanismen des programmierten Zelltods gestört, kann es zu einer Entartung der Zelle mit der Folge einer Krebserkrankung kommen.

Die meisten Malignome bei Kindern treten sporadisch auf. In etwa 10–15 % der Fälle liegt eine familiäre Assoziation mit Krebserkrankungen vor oder aber eine angeborene oder genetische Prädisposition, die bekanntermaßen mit einer höheren Rate an Krebserkrankungen einhergeht. Auch die erworbenen, nichtfamiliären Leukämien und soliden Tumoren weisen Veränderungen im Genom der betroffenen Zellen auf. Im Fall der ALL zeigen Studien an identischen Zwillingen, Nachuntersuchungen von Blutproben aus der Neugeborenenzeit und systematische prospektive Untersuchungen von Nabelschnurblut, dass chromosomale Translokationen in utero erworben werden und den ersten Schritt zu einer leukämischen Entartung darstellen können. Darüber hinaus müssen postnatal jedoch weitere genetische Veränderungen erfolgen, die dann zu einer offenen Leukämie führen. Bestimmte leukämietypische Fusionsgene sind bei Neugeborenen in einem Ausmaß nachweisbar, das weit über dem tatsächlichen kumulativen Risiko für eine ALL liegt.

Onkogene sind menschliche DNA-Sequenzen, die von normalen Genen abstammen, den sog. Protoonkogenen. Wie die meisten Gene enthalten Protoonkogene regulatorische und strukturelle Regionen. Letztere kodieren für bestimmte Proteine. Veränderungen in jeder der Regionen oder eine Translokation können zu einer Aktivierung eines Onkogens führen, was dann zur Entstehung eines Tumors beitragen kann. Strukturelle Änderungen werden durch Punktmutationen, kleine Deletionen oder Genfusionen verursacht. Regulatorische Änderungen entstehen durch eine Amplifikation oder eine Translokation eines größeren chromosomalen Abschnitts, der ein Protoonkogen enthält. Das Ergebnis ist dann eine veränderte Expression und nicht eine veränderte Struktur. Eine wichtige Rolle spielen strukturelle Änderungen oder Rearrangements von Genen, die für Fusionsproteine kodieren. Wenn derart veränderte Fusionsproteine als Aktivierungsfaktoren für unter normalen Bedingungen nicht aktivierte Gene dienen, kann dies zur Tumorentstehung beitragen – wahrscheinlich der häufigste Mechanismus der Tumorgenese durch Onkogene.

Beispiele hierfür sind das bcr/abl-Rearrangement bei der chronisch-myeloischen Leukämie und die Fusionsgene, die beim Ewing-Sarkom (t[11;22][q24;q12]:EWS-FLI1 und t[21;22][q22;q12]:EWS-RG) oder beim alveolären Rhabdomyosarkom (RMS; t[2;13][q35;q14]:PAX3- FOXO1 und t[1;13][q36;q14]:PAX7-FOXO1) nachgewiesen werden.

Aktivierte Onkogene funktionieren wie ein dominantes Gen, das eine Tumorzelle aus einer normalen Zelle entstehen lässt. Ein typisches Beispiel ist die durch eine Punktmutation ausgelöste Aktivierung des Ras-Onkogens, das bei etwa 1/3 der embryonalen RMS gefunden wird, weitere Beispiele werden in der folgenden Übersicht beschrieben.

Aktivierte dominante Onkogene erklären nicht alle Phänomene, die mit der Entstehung von Malignomen verbunden sind. Auch der Verlust von genetischem Material, wie er bei verschiedenen Tumoren beobachtet wird, kann der erste Schritt zu einer klonalen Evolution sein. Eine durch spezifische chromosomale Deletionen ausgelöste Tumorinduktion ist dadurch zu erklären, dass die verlorengegangenen Gene in intakten Zellen ein unkontrolliertes Wachstum unterdrücken. Gene mit dieser Funktion werden als Tumorsuppressorgene bezeichnet. Gerade familiär auftretende Tumoren können kaum durch wachstuminduzierende Onkogene erklärt werden, da ansonsten schon in den Keimzellen ein falsches Genprodukt entstehen müsste, was dann den Tod des Embryos oder Fetus zur Folge hätte. Mutierte Tumorsuppressorgene werden hingegen sowohl in Keimzellen als auch in somatischen Zellen gefunden. Vergleiche zwischen sowohl familiär als auch spontan auftretenden Tumoren haben zu der Hypothese geführt, dass die familiären Formen durch die konstitutionelle Mutation eines wachstumshemmenden Gens hervorgerufen werden, wobei der manifeste Tumor durch 2 Ereignisse ausgelöst wird.

Dies lässt sich am Beispiel des Retinoblastomgens RB1 verdeutlichen. Bei der vererbten Form ist bereits in der Keimzelle die Mutation eines RB1-Gens vorhanden, die von einem Elternteil stammt. Die maligne Transformation entsteht dann, wenn eine weitere Mutation in dem unveränderten Allel in einer somatischen Zelle entsteht. Das betrifft etwa 40 % aller Retinoblastome, die dann meist beidseitig auftreten. Keimzellmutationen werden allerdings auch bei 5–10 % der einseitigen Retinoblastome nachgewiesen. Die anderen Fälle treten spontan auf, ohne dass eine Mutation in den Keimzellen nachweisbar ist. Trotzdem ist hier der tumorauslösende Mechanismus grundsätzlich derselbe, es müssen jedoch 2 Mutationen in den somatischen Zellen sukzessiv auftreten.

Auch beim Wilms-Tumor (Nephroblastom) treten in 10 % der Fälle beidseitige Tumoren entweder spontan oder im Kontext syndromaler Krankheiten auf: Bei letzteren handelt es sich um:

Bei den ersten beiden Syndromen ist das WT1-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 13 (11p13) von Bedeutung, beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom ist ein Gen in der Nachbarschaft (11p15) involviert, das als WT2 bezeichnet wird. Die Vererbungsmodi sind zudem durch das Imprinting kompliziert, bei dem es eine Rolle spielt, ob das väterliche oder das mütterliche Gen funktionsfähig ist.

Die Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen) ist ein weiteres Beispiel für eine Erbkrankheit, die zur Entstehung von Tumoren der Nervenscheiden, der Glia und der Meningen führt. Das auf Chromosom 17q11 gelegene NF1-Gen ist verantwortlich für die klassische Form des Morbus Recklinghausen, der mit der Entwicklung verschiedenster Malignome einhergeht. Das NF2-Gen auf Chromosom 22q12 führt zur Neurofibromatose Typ 2, bei der das Auftreten beidseitiger Akustikusneurinomen typisch ist.

Ein weiteres Tumorsuppressorgen, das bei Tumoren im Kindesalter häufig genetisch inaktiviert vorliegt, ist das Patched-1-Gen (PTCH1) auf Chromosom 9q22.3–9q31. PTCH1-Mutationen sind bei einer Untergruppe von Patienten mit Medulloblastom, beim RMS oder beim Basalzellnävus-Syndrom (Gorlin-Syndrom) beschrieben. Bei letzterem handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit kompletter Penetranz und variabler Expressivität. Neben der Assoziation mit bestimmten Neoplasien entwickeln die Patienten in der Regel in der 2.–4. Lebensdekade zahlreiche Basaliome sowie ein breites Spektrum von Entwicklungsdefekten.

Abgesehen von Onkogenen und Suppressorgenen können auch Defekte bei DNA-Reparaturprozessen zur Krebsentstehung beitragen. Hereditäre Krankheiten, die mit einer erhöhten Neigung zur malignen Entartung einhergehen, sind z. B. Xeroderma pigmentosum, Bloom-Syndrom, Ataxia teleangiectatica, Fanconi-Anämie sowie verschiedene Immundefekte.

In den letzten Jahren hat die Einsicht zugenommen, dass ein nicht unerheblicher Teil der Kinder mit Krebskrankheiten ein familiäres Tumordispositionssyndrom haben. Daher gehört es mittlerweile zum Standard in der pädiatrischen Onkologie, das Risiko zu überprüfen, ob die Krebserkrankung auf dem Boden einer Keimbahnmutation entstanden sein könnte. Dazu wurden Fragenbogen entwickelt, deren Einsatz zertifizierungsrelevant ist. Dabei werden die Art der Krebserkrankung, das sehr frühe Auftreten von adulten Krebserkrankungen, die Häufigkeit des Auftretens in der Familie (Abb. 2) und vor allem das Alter der betroffenen Familienmitglieder und auch Auffälligkeiten beim betroffenen Patienten (z. B. Café-au-lait-Flecken, Herzfehler, andere syndromale Erkrankungen) berücksichtigt.

Das Immunsystem ist in der Lage, mittels CD8⁺ zytotoxischer T-Zellen Tumoren zu erkennen und eine spezifische Immunantwort einzuleiten. Dazu bedarf es der Erkennung spezifischer Tumorantigene, die üblicherweise als kurze Peptide antigenpräsentierender Zellen (APC) den T-Zellen dargeboten werden. Die Initiierung einer suffizienten Immunreaktion hängt zudem von kostimulatorischen Signalen z. B. durch Zytokine oder die direkte zelluläre Interaktion von T-Zellen mit APC ab.

Die Symptome einer malignen Erkrankung im Kindesalter sind nur selten typisch. Aufgrund des meist unspezifischen Charakters lassen sie den Arzt, der das Kind als erster untersucht, eher an häufigere Krankheiten denken, z. B. Infektionskrankheiten. Der ambulant tätige Kinderarzt wird im Laufe seines Berufslebens selten mit einer onkologischen Neuerkrankung konfrontiert werden. Angesichts der guten Heilungschancen und der hohen Proliferationsraten der meisten Krankheiten ist es aber von großer Wichtigkeit, möglichst rasch die richtige Diagnose zu stellen. Wegweisend ist oft die begründete Sorge der Eltern, die mit gutem Gespür für ihr Kind intuitiv wahrnehmen, dass es sich um eine ernsthafte Erkrankung handelt, die sich von früheren, banalen Krankheitsepisoden unterscheidet.

Die Erhebung einer genauen Anamnese ist für die Diagnosestellung von großer Bedeutung. Symptome, die auf eine onkologische Erkrankung hinweisen können, sind in Tab. 1 zusammengestellt.

Die Diagnose ist über Pathohistologie und Bildgebung möglich:

Ein spezielles Problem der Kinderonkologie ist die Festlegung einer präzisen pathohistologischen Diagnose. Trotz Immunhistologie bereitet die Klassifizierung mancher Tumoren dem Pathologen Schwierigkeiten. Das Aussehen vieler Tumorzellen (klein, rund und blau) und die fehlende organähnliche Struktur des Gewebes, wie sie bei den Karzinomen in der Regel vorliegt, erschweren die Differenzialdiagnose. Die Hinzuziehung von Referenzpathologen mit besonderer Expertise für bestimmte Tumorentitäten ist in Deutschland heute ein Standardverfahren. Neuerdings ist es möglich, durch molekulargenetische Methoden chromosomale Veränderungen auch noch an Blockmaterial nachzuweisen und damit wichtige ergänzende Informationen zur Einordnung zu gewinnen.

Eine Voraussetzung für die korrekte pathohistologische Diagnostik ist die adäquate Gewinnung von Tumormaterial. Eine offene Biopsie kann dies immer noch am besten garantieren. Eine Stanzbiopsie, meist Ultraschall- oder Computertomografie(CT)-gesteuert, ermöglicht die Probeentnahme auch in Regionen, die einer offenen Biopsie nicht oder nur schwer zugänglich sind. Bei erfahrenen Untersuchern und der richtigen Indikationsstellung liefert diese Technik in der Regel genügend Material für eine Diagnosestellung.

Für die Diagnostik und insbesondere auch bei der Verlaufskontrolle haben bildgebende Verfahren eine ganz herausragende Bedeutung. Während das klassische Röntgen immer mehr in den Hintergrund getreten ist, spielt die Ultraschalluntersuchung eine wichtige Rolle, da sie vor allem das Abdomen der Diagnostik problemlos zugänglich macht und beliebig oft wiederholt werden kann. Die CT hat in der Vergangenheit besonders im Bereich des Schädels große Fortschritte gebracht. Aufgrund der mit einer CT-Untersuchung verbundenen hohen Strahlenbelastung verliert diese Technik in der pädiatrischen Onkologie allerdings an Bedeutung. Ihren Platz nimmt die Kernspintomografie (MRT) ein, die ohne Strahlenbelastung in den meisten Fällen eine bessere Differenzierung erlaubt. Auch die klassische Angiografie wird zunehmend durch Subtraktionsverfahren in der MRT ersetzt.

Einzelne nuklearmedizinische Verfahren haben trotz der damit verbundenen Strahlenbelastung für bestimmte Tumoren immer noch eine hohe Bedeutung. Dies gilt besonders für den Nachweis eines Tumorbefalls der Knochen durch den Primärtumor oder Metastasen. Ebenso ist diese Technik für die primäre und die Verlaufsdiagnostik der Neuroblastome mit der für diese sehr spezifischen Szintigrafie mit Metajodbenzylguanidin (MIBG) und für die Diagnostik von Karzinomen der Schilddrüse nicht verzichtbar. Zunehmend häufiger wird auch die Positronenemissionstomografie (PET) in der Diagnostik und zur Verlaufsbeurteilung insbesondere bei malignen Lymphomen eingesetzt. Welche Rolle sie bei soliden malignen Tumoren im Kindesalter einnehmen wird, ist noch nicht abschließend beurteilbar.

Die Therapie der Krebserkrankungen im Kindesalter ist eine der großen Erfolgsgeschichten der modernen Medizin. Die Prognose von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter hat sich in den letzten 4 Jahrzehnten dramatisch verbessert. Das liegt zum einen an ihrer hohen Empfindlichkeit gegenüber Chemo- und Strahlentherapie. Zum anderen haben pädiatrische Onkologen schon sehr früh damit begonnen, im Rahmen von multizentrischen Studien gemeinsam die vorhandenen therapeutischen Möglichkeiten auszuloten, um sie dann stetig zu verbessern (Therapieoptimierungsstudien).

Diese multizentrischen Therapiestudien basieren auf sehr detaillierten Protokollen, die genaue Anweisungen für das diagnostische Vorgehen sowie für die einzelnen Therapieschritte beinhalten. Das gilt nicht nur für die Chemotherapie, sondern auch für das chirurgische Vorgehen bei diagnostischen Biopsien und bei der endgültigen operativen Entfernung eines Tumors sowie für die Strahlentherapie. Zum Konzept der Therapiestudien gehört, dass für die einzelnen Spezialgebiete innerhalb der Studien Referenzzentren eingerichtet wurden. So wird kaum mehr ein Kind mit akuter Leukämie behandelt, dessen Knochenmark nicht zentral befundet wurde. Gleichermaßen werden solide Tumoren von Referenzpathologen beurteilt. In den meisten Studien (z. B. für die Hodgkin-Krankheit oder für Hirntumoren) werden auch die Bestrahlungspläne von der Studienleitung unter Mitarbeit von darin besonders erfahrenen Strahlentherapeuten erarbeitet.

Die Systemkrankheiten (Leukämien und maligne Lymphome) werden systemisch, d. h. chemotherapeutisch behandelt. Bei diesen Erkrankungen wird die Therapie meist mit einer Induktionstherapie eingeleitet, der eine Konsolidierungs- und eine Erhaltungsphase folgt. Die Induktionstherapie der akuten Leukämien sollte mit einer kompletten Remission, d. h. dem vollständigen Verschwinden aller Leukämiemanifestationen abgeschlossen werden, soweit sie bildgebend oder lichtmikroskopisch nachweisbar sind. Solide Tumoren werden in der Regel multimodal, d. h. mit einer systemisch wirksamen Chemotherapie und einer Lokaltherapie behandelt. Dabei dient die Chemotherapie der Größenreduktion der lokalen Tumormanifestation und vor allem der Behandlung (subklinischer) Metastasen. Die Lokaltherapie, die als Radio- und oder chirurgische Therapie erfolgen kann, dient der Behandlung des lokalen Tumors selbst. Die Strategie der prächirurgischen Chemotherapie ermöglicht neben einer besseren Operabilität auch das Ansprechen auf die Chemotherapie als Risikoparameter einzusetzen.

Die Entwicklung der Polychemotherapie verlief initial weitgehend empirisch. Lange Zeit war über die Wirkungsmechanismen und die Pharmakokinetik vieler Medikamente wenig bekannt. Auch die Kombinationen und die Reihenfolge wurden häufig empirisch festgelegt.

In Tab. 2 sind Wirkung, Pharmakokinetik, Indikation und Toxizität der am häufigsten eingesetzten Medikamente zusammengestellt.

Problematisch ist, dass auch heute viele Zytostatika für Kinder nicht zugelassen sind. Entwicklungsprogramme der Europäischen Union mit dem Ziel, die pharmazeutische Industrie vermehrt zu klinischen Studien speziell für Kinder und Jugendlich zu veranlassen, sollen diesem Missstand abhelfen.

Ein breites Spektrum möglicher akuter Nebenwirkungen und Komplikationen ist zu beachten, da die Chemotherapie in der pädiatrischen Onkologie oft die Grenzen der Belastbarkeit der Patienten erreicht. Das Auftreten therapieinduzierter Knochenmarkaplasien wird in den meisten Protokollen in Kauf genommen. Vor allem die daraus resultierende schwere Neutropenie (<500 neutrophile Granulozyten/μl) und Thrombozytopenie können zu lebensbedrohlichen Situationen führen. Während Thrombozyten ersetzt werden können, begünstigen ausgeprägte Neutropenien das Auftreten schwerwiegender Infektionen. Aufgrund des Mangels an neutrophilen Granulozyten ist die immunologische Abwehrreaktion eingeschränkt oder fehlend, typische Entzündungszeichen bleiben aus oder sind nur schwach ausgeprägt. Infiltrate in der Lunge können sich nicht oder nur gering ausbilden, und auch meningitische Zeichen entwickeln sich trotz massiver Infektion häufig nicht. Die Entwicklung einer Sepsis ohne ein vorheriges eindeutiges lokales Infektionsgeschehen ist nicht ungewöhnlich.

Eine Isolation der Kinder bei Neutropenie bietet keinen eindeutigen Schutz, da schwerwiegende Infektionen meist von der körpereigenen nasopharyngealen, gastrointestinalen oder Hautflora ausgehen. Die Entlassung der Kinder nach Hause sollte bei Wohlbefinden immer angestrebt werden, da in der häuslichen Umgebung kein Risiko besteht, sich mit resistenten nosokomialen Keimen zu infizieren. Steigt die Körpertemperatur anhaltend über 38 °C oder einmalig über 38,5 °C an, müssen die Kinder sofort vom pädiatrischen Onkologen gesehen werden. Die Behandlung solcher neutropenischer Fieberepisoden erfolgt mit standardisierter Antibiotikatherapie und muss notfallmäßig ohne jede Verzögerung einsetzen, da sich eine tödliche Sepsis in wenigen Stunden entwickeln kann. Die antibiotische Therapie muss angepasst und erweitert werden, wenn nach 48 Stunden keine Entfieberung eintritt. Die Eskalation der antibiotischen Therapie muss auch dem von der Grunderkrankung ausgehenden Sepsisrisiko angepasst werden, das z. B. bei Patienten mit AML deutlich höher ist als bei Patienten mit soliden Tumoren. Sie sollte solange durchgeführt werden, bis die Zahl der neutrophilen Granulozyten ansteigt und das CRP absinkt oder sich normalisiert. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass eine Fortführung bis zur Normalisierung der neutrophilen Granulozytenzahlen in der Regel nicht notwendig ist.

Sinkt das Fieber auch nach Wechsel des Antibiotikaregimes nicht, muss auch an das Vorliegen einer invasiven Pilzinfektion gedacht werden. In den letzten Jahren treten neben systemischen Candida-Infektionen zunehmend invasive Aspergillosen auf. Eine Prophylaxe gegen Pilzinfektionen ist während der Phase der intensiven Chemotherapie vor allem bei erheblich immunsuppressiven Therapieregimen sinnvoll. Seit Einführung der konsequenten prophylaktischen Gabe von Cotrimoxazol ist das Auftreten interstitieller Pneumonien durch Pneumocystis jirovecii praktisch verschwunden. Die prophylaktische orale Gabe nichtresorbierbarer Antibiotika zur selektiven Darmdekontamination ist weiterhin umstritten.

Vereinzelt kommt es auch zur Neuerkrankung oder zur Reaktivierung von Infektionen mit Viren der Herpesgruppe, z. B. einer Zytomegalievirus-Infektion, die zu lang anhaltendem Fieber und vor allem zu Leberbeteiligung führen und eine längere Therapiepause erforderlich machen kann. Häufiger tritt ein Herpes zoster oder eine frische Windpockeninfektion auf. Beide können unter den Bedingungen der Immunsuppression letal verlaufen. Die sofortige Behandlung mit Aciclovir stoppt die Krankheit in der Regel rasch.

Nach der Einleitung der Therapie ist bei Erkrankungen mit rascher Proliferationsrate (z. B. B-Zell-Leukämien) im Rahmen eines Tumorlyse-Syndroms besonders das akute Nierenversagen zu fürchten, das durch einen raschen Anstieg der Harnsäure ausgelöst werden kann; zusätzlich können Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie auftreten. Die Bestimmung der Harnsäurewerte und des Kreatinins zu Beginn der Therapie ist unverzichtbar, hohe Flüssigkeitszufuhr und die Gabe von Allopurinol oder von Rasburicase können der Entwicklung eines Nierenversagens vorbeugen. Bei Erkrankungen mit einer besonders hohen Proliferationsrate (z. B. B- und T-Zell-Neoplasien) hat es sich mittlerweile bewährt, die entstandene Harnsäure mittels Rasburicase zu spalten und zur Ausscheidung zu bringen.

Ein spezielles Problem der Chemotherapie ist die schwere Mukositis im Gastrointestinalbereich, wobei besonders Ulzera im Oropharynx wegen der heftigen Schmerzen beim Schlucken und bei der Nahrungsaufnahme die Kinder schwer beeinträchtigen. In diesen recht häufigen Fällen sind Dauerinfusionen von Morphin angebracht, deren Dosierung die Kinder idealerweise selbst steuern sollten.

Die orale Ernährung kann in dieser Situation bei manchen Kindern schwierig sein und in Einzelfällen wird eine parenterale Ernährung notwendig.

Neben dem besseren Verständnis von immunologischen Mechanismen der Tumorentstehung ist es ein wichtiges Ziel der Tumorimmunologie, neue Instrumente für Diagnostik und Therapie zu etablieren. Dazu gehören u. a. klinischen Studien zu Vakzinierungsstrategien, bei denen Patienten z. B. Tumorantigene oder mit Tumorantigenen beladene dendritische Zellen verabreicht werden, um eine spezifische Immunantwort gegen die tumorspezifischen Strukturen auszulösen. Bei der adoptiven Zelltherapie nach Stammzelltransplantation werden Immunzellen des Spenders nativ oder nach entsprechender Aufbereitung zur Rezidivprophylaxe oder zur Behandlung von Virusinfektionen gegeben.

Auch monoklonale Antikörper gegen gut definierte Tumorantigene werden mittlerweile therapeutisch eingesetzt. Die Antikörper werden in chimärer oder humanisierter Form eingesetzt und können „nackt“ oder gekoppelt an Radioisotope, an Zytokine oder an Zellgifte verabreicht werden. Im Kindesalter ist besonders der chimäre Antigangliosid-GD2-Antikörper ch14.18 in der Behandlung des Neuroblastoms intensiv untersucht worden. Dieser Antikörper erkennt das Gangliosid GD2, das von Neuroblastomzellen intensiv exprimiert wird, und führt zu einer Antikörper(ADCC)- oder Komplement(CDC)-abhängigen Zytolyse. Erste Studien ergaben vielversprechende Ansprechraten. Mittlerweile sind entsprechende Präparate zur Behandlung zugelassen, werden jedoch weiter in Phase-III-Studien vergleichend geprüft.

Ein zentrales Anliegen der Onkologie ist die Ermittlung prognostischer Faktoren. Bekannt und gut etabliert ist die Erfassung des Ansprechens auf eine definierte Chemotherapie. Bei der ALL ist das Ansprechen auf eine 8-tägige Prednisontherapie ein entscheidendes Kriterium für die Zuweisung zu konkreten Behandlungsprotokollen. Bei akuten Leukämien ist das molekulare Ansprechen, messbar mit durchflusszytophotometrischen Methoden (FACS) oder den Methoden der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) ein wichtiger Prognosefaktor. Man nennt die jenseits der Auflösung des Lichtmikroskops nachweisbare Leukämie minimale Restkrankheit (minimal residual disease, MRD) und versucht, mit deren Analyse die Therapie noch besser an den individuellen Krankheitsverlauf anzupassen. Welche Rolle diese Methoden bei der Prognoseabschätzung solider Tumoren spielen werden, ist noch nicht endgültig geklärt.

Eine zunehmende Bedeutung haben pharmakogenetische Untersuchungen sowohl zum Verständnis der Wirkung der Chemotherapie als auch zur individuellen Therapieanpassung. Beispielsweise führen homo- oder heterozygote Defekte der Thiopurinmethyltransferase einerseits zu einem besseren leukämiefreien Überleben, andererseits aber auch zu schweren Nebenwirkungen wie einer ausgeprägten und verlängerten Knochenmarkunterdrückung nach Behandlung mit 6-Mercaptopurin wie auch zum vermehrten Auftreten von späteren Zweitmalignomen.

Da die Morbidität durch Langzeitfolgen der Therapie erheblich sein kann, ist es notwendig, diese Risiken und Belastungen bereits bei der Planung der Therapie in die Überlegungen mit einzubeziehen. Am offensichtlichsten sind die Verstümmelungen infolge von Tumoroperationen, die zum Verlust oder zur deutlichen Funktionseinschränkung von Extremitäten, aber auch der Harnblase, des Darms oder einzelner Sinnesorgane führen können. Weniger voraussagbar und oft erst spät manifest sind Folgen der Bestrahlung, die besonders bei dem wachsenden Organismus des Kindes zu einer Hypotrophie der bestrahlten Region mit entsprechenden Asymmetrien führen können. Aber auch die Beeinträchtigung endokriner Funktionen kann bleibende Schäden auslösen. So ist bei einer Strahlendosis von über 30 Gy auf die Hypophysenregion mit einem Wachstumshormonmangel zu rechnen, und eine Dosis von über 6 Gy auf die Gonaden führt fast regelhaft zur Infertilität.

Zu den weiteren Nebenwirkungen der Medikamente gehören Leberschäden durch Methotrexat, Tubulusschäden der Niere durch Ifosfamid, Innenohrschwerhörigkeit und Tinnitus durch Cisplatin, Infertilität der Jungen durch Procarbazin, Kardiomyopathie durch Anthrazykline wie auch die zahlreichen Nebenwirkungen der Steroide.

Ein besonderes Problem der Therapie von Tumoren im Kindesalter ist das Auftreten von Zweittumoren im späteren Leben. Vom deutschen Kinderkrebsregister sind 47.650 Betroffene einer Krebserkrankung im Kindesalter bis zu 35 Jahre nachbeobachtet worden. Sie entwickelten in dieser Zeitspanne 1262 Folgeneoplasien. Damit betrug die kumulative Inzidenz 8,27 %. Zu befürchten ist, dass sie mit zunehmender Überlebensdauer noch steigen wird. Das bedeutet, dass Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter kontinuierlich bezüglich Spätfolgen untersucht werden müssen. Dabei muss insbesondere auf die frühe Erkennung möglicher Folgeneoplasien geachtet werden.

Die lebensbedrohliche Krebserkrankung eines Kindes oder eines Jugendlichen bedeutet nicht nur für den Patienten selbst, sondern auch für die Familie eine große emotionale Belastung. Es ist daher dringend notwendig, dass neben den medizinischen Therapiestrategien auch Konzepte für die psychosoziale Unterstützung und Begleitung aller Betroffenen vorhanden sind. Die Lebensperspektive aller Familienmitglieder wird durch die Krankheit des Kindes verändert. Während dieses sich der Zuneigung seiner Eltern meist sehr sicher sein kann, werden die gesunden Geschwister nicht selten vernachlässigt, was oft zu Reaktionen führt, auf die wiederum die Eltern nur schwer adäquat reagieren können. Gleichermaßen werden die Partnerschaften häufig einer großen Belastungsprobe ausgesetzt. Die Patienten selbst müssen sich mit vielen Problemen auseinandersetzen: Lebensbedrohung, Verlust des Vertrauens in den eigenen Körper, Verlust des Selbstwertgefühls oder quälende Fragen nach Ursache und Schuld.

Es muss für alle Mitglieder eines Behandlungsteams selbstverständlich sein, dass die Patienten nicht belogen werden. Nur wenn die Patienten sich darauf verlassen können, dass man ihnen immer die Wahrheit sagt, können sie auch positive Aussagen als wahr und hilfreich akzeptieren. Die Vorstellung, dass Kinder nicht über ihre Krankheit oder gar den Tod nachdenken, sollte endgültig der Vergangenheit angehören. Nur wenn man durch Offenheit Kindern und Jugendlichen die Möglichkeit gibt, sich mit ihrer Krankheit und den möglichen Folgen auseinanderzusetzen, eröffnet man ihnen die Chance, auch langfristig damit umzugehen und Lebensperspektiven zu entwickeln.

Die Umsetzung solcher Konzepte im Alltag ist nicht immer einfach. Die Erfahrung hat aber gezeigt, dass es auf Dauer viel einfacher für alle Beteiligten ist, mit dieser Offenheit zu leben. Das gilt selbst dann, wenn eine kurative Therapie nicht mehr möglich ist und Kinder sterben müssen. Gerade in dieser Situation brauchen sie Offenheit. Trotz aller Bemühungen stirbt 1/5 der Patienten in der Kinderonkologie nach kürzerer oder längerer Zeit an den Folgen einer therapieresistenten Krankheit. Die Betreuung kann und darf nicht mit der Feststellung enden, dass alle Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind, sondern sie muss auch für die Begleitung der Kinder und Jugendlichen in diesem letzten Lebensabschnitt Hilfestellung geben. Die Patienten müssen von dem Behandlungsteam, das sie häufig über Jahre betreut hat, erwarten können, dass sie zum Schluss nicht allein gelassen werden.