Pädiatrie

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Publiziert am: 10.04.2019

Grundlagen der Pharmakologie und Arzneimitteltherapie im Kindes- und Jugendalter

Verfasst von: Hannsjörg W. Seyberth, Eva Neumann und Matthias Schwab

Eine sichere und wirksame Arzneimittelanwendung bei Kindern und Jugendlichen erfordert fundierte Kenntnisse zur Bedeutung der Ontogenese für die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung und Wirkung von Arzneimitteln. Als Leitprinzip gilt, dass Kinder nicht als kleine Erwachsene betrachtet werden können. Obwohl dieser Sachverhalt schon zum Ende des 19. Jahrhunderts offenkundig war, wird er bei der Arzneimitteltherapie im Kindesalter auch heute noch viel zu wenig oder manchmal überhaupt nicht berücksichtigt.

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Historische Bestandsaufnahme
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Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)
Kindgerechte Darreichungsformen

Historische Bestandsaufnahme

Eine sichere und wirksame Arzneimittelanwendung bei Kindern und Jugendlichen erfordert fundierte Kenntnisse zur Bedeutung der Ontogenese für die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung und Wirkung von Arzneimitteln. Als Leitprinzip gilt, dass Kinder nicht als kleine Erwachsene betrachtet werden können. Obwohl dieser Sachverhalt schon zum Ende des 19. Jahrhunderts offenkundig war, wird er bei der Arzneimitteltherapie im Kindesalter auch heute noch zu wenig berücksichtigt (Kap. „Arzneimitteltabellen für die Pädiatrie“, Kap. „Dosierungstabellen für Digitalispräparate in der Kinderkardiologie“, und Kap. „Pädiatrisch relevante Arzneimittelinteraktionen“).

Historisch entwickelte sich die pädiatrische Pharmakologie aus drei Disziplinen: Pädiatrie, medizinische Poliklinik und Pharmakologie. Die pharmakotherapeutischen Kapitel in den ersten Hand- und Lehrbüchern der Kinderheilkunde wurden von pädiatrisch interessierten Pharmakologen verfasst. Schon damals wird darauf hingewiesen, dass z. B. das Verteilungsvolumen vieler Arzneimittel bei Neugeborenen größer als bei älteren Kindern und Erwachsenen ist und Säuglinge und Kleinkinder teilweise anders auf Medikamente wie Opiate, Aspirin oder Koffein reagieren.

Die Weiterentwicklung der Fachdisziplinen hat dazu geführt, dass Pharmakologen mehr tierexperimentelle Untersuchungen in den Vordergrund gestellt und/oder sich für isolierte Organsysteme, wie z. B. die Erforschung des vegetativen Nervensystems, interessiert haben. Pädiatrische Forschungsthemen fokussierten im Wesentlichen auf Mikrobiologie und Immunologie sowie die Biochemie und Ernährungslehre.

Als am Anfang des letzten Jahrhunderts die stürmische Entwicklung der industriellen Arzneimittelforschung einsetzte, zeigten Pädiater nur bedingt Interesse an der Pharmakologie und Arzneimittelanwendung. Die industrielle Forschung war primär marktorientiert und die Entwicklung von Kinderarzneimitteln rückte deswegen stark in den Hintergrund. Dieses Manko mag mit dazu geführt haben, dass sich in der Kinderheilkunde ein pharmakotherapeutischer Nihilismus ausbreitete und Mitte der 1960er-Jahre von dem Amerikaner Harry C. Shirkey für Kinder der Ausdruck „therapeutische Waisen“ geprägt wurde. Dieser Terminus begründet sich unter anderem auch auf das Fehlen kindgerechter Darreichungsformen bzw. wissenschaftlich fundierter Dosierungsempfehlungen. Klinische Studien, wie bei Erwachsenen üblich, fehlten, um valide Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln im Kindes- und Jugendalter bereitzustellen und dabei vor allem auch entwicklungsphysiologische Aspekte, die nicht nur die Organsysteme sondern auch die psychosoziale Entwicklung betreffen, zu berücksichtigen. Eine prinzipielle Zurückhaltung gegenüber einer Arzneimittelanwendung insbesondere bei Säuglingen und Kindern unter 1 Jahr lag in dem Bestreben potenzielle unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.

Die Situation änderte sich in den 70er-Jahren des letzten Jahrhunderts mit der Entwicklung pädiatrischer Subspezialitäten, wie Epileptologie, Onkologie, neonatale Intensivmedizin, Kardiologie und Transplantationsmedizin und dem Einsatz neuer Arzneimittel und Therapieoptionen. Ein bahnbrechender Beitrag eines Pädiaters für die pharmakologische Forschung bzw. Arzneimittelentwicklung war die Veröffentlichung des Buches Der Blutspiegel von Friedrich Hartmut Dost, der damit die wissenschaftliche Disziplin der Pharmakokinetik wesentlich mitbegründete und mathematische Grundlagen dafür entwickelte. Trotz dieser Leistung der Dost’schen Arbeitsgruppe konnte sich eine pädiatrisch-pharmakologische Forschung nicht in gleicher Weise wie bei Erwachsenen entwickeln, sodass die allermeisten Arzneimittel in der Pädiatrie notgedrungen als off label drugs (nicht zugelassene Arzneimittel) Anwendung fanden. Dieser Zustand hat sich bis heute im Wesentlichen nicht geändert, und die Mehrzahl der eingesetzten Arzneistoffe vor allem bei sehr jungen Kindern und in bestimmten Indikationsgebieten wurden nicht in klinischen Studien lege artis geprüft. Um Arzneistoffe dennoch im Kindesalter anwenden zu können, griff man bei der Festlegung der Indikation und der Dosierung von Arzneimitteln größtenteils auf Erfahrungen zurück, die man bei Erwachsenen gewonnen hatte. So wurde z. B. die Dosis für Kinder unter Zugrundelegung des Gewichts bzw. der Körpergröße durch lineare Extrapolation der Erwachsenendosierung „heruntergerechnet“. Vergessen war der Ausspruch des Prager Pädiaters und Pharmakologen Rudolf Fischl aus dem Jahre 1902: „Die Therapie des Kindesalters bedeutet nicht lediglich eine Restriktion der Behandlung der Erwachsenen, sondern baut sich auf genaue Kenntnisse der Physiologie und Pathologie dieser Lebensperiode auf.“ Es war deshalb auch nicht verwunderlich, dass über die letzten 60 Jahre zahlreiche, z. T. gravierende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) in allen pädiatrischen Altersgruppen beobachtet werden mussten, wie z. B. das durch Chloramphenicol ausgelöste Gray-Baby-Syndrom, der durch Sulfonamide verursachte Kernikterus, die nicht sachgerechte Anwendung von Phenobarbital und Morphin, die zur lebensgefährdenden Atemlähmung führte.

Zur Verbesserung der pädiatrischen Arzneimittelanwendung ist es notwendig, physiologisch und pharmakologisch bedeutsame Unterschiede für die pädiatrischen Subpopulationen zu erkennen und daraus Konsequenzen für eine rationale Arzneimitteltherapie im Kindes- und Jugendalter zu ziehen. Zahlreiche sehr dynamische Reifungsprozesse verlaufen keineswegs linear. Diese ontogenetisch bedingten Entwicklungsprozesse können wichtige Hinweise darauf geben, warum in den einzelnen kindlichen Entwicklungsphasen z. T. sehr unterschiedliche Arzneimittelreaktionen beobachtet werden. Darüber hinaus müssen auch alterstypische Erkrankungen und pathophysiologische Besonderheiten ausreichend berücksichtigt werden.

Entwicklungsphasen

Im Rahmen der pädiatrischen Arzneimittelentwicklung sind auf internationaler Ebene die nachfolgenden Entwicklungsphasen (definiert nach abgeschlossenen Schwangerschaftswochen, postnatalen Lebenstagen, Monaten oder Jahren) wie folgt festgelegt worden (Abb. 1):

das Frühgeborene (weniger als 36 Schwangerschaftswochen),
das Reifgeborene (0–27 Lebenstage),
der Säugling und das Kleinkind (28 Lebenstage bis einschließlich 23 Monate),
das Kindergarten- und Schulkind (2 bis einschließlich 11 Jahre) und
der Jugendliche (12 bis einschließlich 17 Jahre).

In Folgenden werden die physiologischen und pathophysiologischen Besonderheiten der einzelnen Entwicklungsphasen dargestellt, von denen sich die am häufigsten eingesetzten Arzneimittel und deren pharmakologische Besonderheiten für diese Phasen ableiten lassen.

Frühgeborene

Bei dem sehr kleinen und unreifen Frühgeborenen, das noch vor Erreichen der 28. Schwangerschaftswoche geboren wird, stehen zahlreiche schwere, z. T. lebensbedrohliche Erkrankungen im Vordergrund: Die noch ausbleibende Surfactant-Synthese in der Lunge bewirkt ein schweres Atemnotsyndrom. Die Persistenz fetaler Kreislaufverhältnisse führt zum hämodynamisch bedeutsamen duktalen Links-rechts-Shunt und zur pulmonalen Hypertonie sowie respiratorischen Insuffizienz. Die fehlende Autoregulation der Durchblutung wichtiger Organe hat Hirnblutungen und Nierenversagen zur Folge. Die Unreife des Atemzentrums ist Ursache von Apnoen. Der unreife Gastrointestinaltrakt prädisponiert für eine nekrotisierende Enterokolitis und die unvollständige Netzhautvaskularistion führt zur Frühgeborenenretinopathie. Neben umfangreichen intensivmedizinischen Maßnahmen kommen hoch wirksame Arzneimittel zur Anwendung, wie z. B. Surfactant-Inhalation, Sauerstoff- und Stickstoffmonoxidbeatmung sowie Behandlungen mit Prostaglandin(PG)-Analogen, PG-Synthese- und Phosphodiesterase(PDE)-Inhibitoren, Diuretika, zentral wirkende Stimulanzien, Antikonvulsiva und Antibiotika sowie Antimykotika.

Reifgeborene

Das am Termin geborene Reifgeborene ist unmittelbar nach der Geburt zahlreichen Adaptationsprozessen ausgesetzt, um extrauterin die Homöostase im Organismus aufrechtzuerhalten. Zu den wichtigen konstant zu haltenden Größen zählen sowohl physikalische Parameter, wie Körpertemperatur und Flüssigkeitshaushalt, als auch metabolische Zielgrößen wie Glukose- und Kalziumgewebskonzentration. Deswegen ist bei Früh- und Reifgeborenen besonderes Augenmerk auf den Ausgleich beträchtlicher postnataler Wärme- und Wasserverluste, die Verhinderung von Hypoglykämie und Hypokalzämie zu legen. Die Therapie von Krampfanfällen, Sepsis und Hyperbilirubinämie ist in diesem Alter ebenfalls von großer Bedeutung. Angeborene Fehlbildungen, die intrauterin keine oder nur eine geringe Bedeutung haben, wie gastrointestinale Stenosen oder Atresien, werden postnatal beim Nahrungsaufbau problematisch und bedürfen einer operativen Intervention. Die häufigsten in dieser Altersgruppe eingesetzten Arzneimittel sind daher neben Glukose- und Elektrolytinfusionen auch Antikonvulsiva, Antibiotika, Analgetika und Sedativa.

Säuglinge und Kleinkinder

In dieser Entwicklungsphase stehen schnelles Wachstum und Reifungsprozesse im Vordergrund. Sowohl die zerebrale Myelinisierung als auch die Konditionierung des Immunsystems durch zahlreiche Infektionskrankheiten schreiten fort. Als anatomische Besonderheit in dieser Phase sind die relativ engen Atemwege zu erwähnen. Entsprechend zählen zu den altersspezifischen Krankheitsbildern „kruppöse“ Erkrankungen und obstruktive Bronchitiden. Darüber hinaus sind Mittelohrentzündungen, Fieberkrämpfe und Meningitiden wichtige und häufig auftretende Erkrankungen. Die in dieser Altersstufe häufig eingesetzten Arzneimittel sind Katecholamine, Glukokortikosteroide, Analgetika/Antipyretika (z. B. Ibuprofen), Antibiotika, Sedativa/Antiemetika und Antikonvulsiva.

Kindergarten- und Schulkinder

Bei geringerem Längenwachstum stehen in diesem Entwicklungsstadium die Sprachentwicklung und Sozialisation im Vordergrund. Die spezifische Immunabwehr entwickelt sich weiter und kognitive Fähigkeiten sowie die Hinwendung zum logischen Denken und Handeln werden durch schulische Einflüsse gefördert. Eine wachsende Selbstständigkeit ist die Folge, die aber auch zu Unfällen und Fehlverhalten führen kann. Alterspezifische Erkrankungen sind Dysfunktionen des Immunsystems wie Asthma, Allergien und rheumatische Erkrankungen. Zu den durch Fehlernährung verursachten „new pediatric morbidities“ zählen z. B. Adipositas, Diabetes Typ 2 und arterielle Hypertonie. Die Inzidenz des hyperkinetischen Syndroms (ADHS) und aggressiver Verhaltensstörungen hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Neben zentralwirksamen Stimulanzien zählen in dieser Altersgruppe auch Antiallergika, Antirheumatika, Immunsupressiva bzw. Immunmodulatoren, Antihypertensiva, Antidiabetika und Statine zu häufig verordneten Arzneistoffen.

Jugendliche

In dieser letzten Entwicklungsphase kommt es neben dem Abschlusswachstum auch zum Erreichen der Geschlechtsreife. Dies ist verbunden mit ausgeprägten somatischen und zentralnervösen Veränderungen („Phase der Metamorphose“). Die entsprechenden altersspezifischen Gesundheitsprobleme und Erkrankungen sind Wachstumsstörungen, orthostatische Kreislaufdysregulationen, Pubertäts- und Menstruationsstörungen, Depressionen und Essstörungen, außerdem Nikotin- und Alkoholkonsum sowie Drogenmissbrauch. Zum Einsatz kommen in dieser Phase peripher und zentral wirksame Geschlechtshormone und deren Derivate, hormonelle Kontrazeptiva und Psychopharmaka wie Antidepressiva und zentralwirksame Stimulanzien.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik stellt ein wichtiges Teilgebiet der Pharmakologie dar und beschreibt die Gesamtheit aller Prozesse im Körper, denen ein Arzneimittel nach seiner Aufnahme unterliegt. Dazu gehören die Resorption, die Verteilung, die Metabolisierung (auch Biotransformation genannt) und die Elimination des Arzneimittels aus dem Körper. Es ist daher logisch, dass die Ontogenese je nach Entwicklungsphase die Pharmakokinetik eines Arzneimittels erheblich beeinflusst.

Resorption

Bei sehr kleinen Frühgeborenen, vor allem wenn sie intensivmedizinisch betreut werden, spielt die enterale Resorption von Arzneimitteln keine Rolle, da die Medikamente in der Regel parenteral verabreicht werden. In der postnatalen Adaptationsphase reiferer Früh- und Termingeborener, bei denen ein oraler Nahrungsaufbau möglich ist, werden Arzneimittel auch zunehmend oral verabreicht. Dabei sind zahlreiche quantitative und qualitative Besonderheiten des Gastrointestinaltraktes zu beachten, die die Resorption von Arzneimitteln beeinflussen und damit auch ihre orale Bioverfügbarkeit (F), d. h. den Anteil des verabreichten Arzneistoffs, der tatsächlich über den Intestinaltrakt resorbiert wird. Die orale Bioverfügbarkeit ist gegenüber der intravenösen Gabe verringert, d. h. sie liegt unter 100 %. Die systemische Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffs hängt aber nicht nur von der unvollständigen Wirkstoffresorption aus dem Darm ab, sondern wird auch wesentlich von der präsystemischen Metabolisierung bzw. Elimination bestimmt.

Magensäureproduktion

Bereits in den ersten Lebensstunden verdoppelt sich die enterale Resoprtionskapazität durch im Kolostrum enthaltene Wachstumsfaktoren („gastrointestinal growth spurt“). Im Gegensatz hierzu entwickeln sich die Säureproduktion des Magens sowie die biliäre und pankreatische Sekretion erst in den folgenden Wochen. Obwohl die Belegzellen bereits bei der Geburt vorhanden sind, ist der pH-Wert im Magen neutral. Die unzureichende Sekretion von Wasserstoffionen (H⁺) persistiert noch bis ins Säuglingsalter und erreicht oft erst im Alter von 3 Jahren adulte Werte (H⁺/kg KG). Häufiges Füttern puffert darüber hinaus die freigesetzte Magensäure. Die reduzierte Magenazidität beeinflusst sowohl die Stabilität als auch den ionisierten Anteil des Wirkstoffes und somit auch seine Bioverfügbarkeit. Säureempfindliche Arzneimittel, wie Penicilline und Makrolidantibiotika, werden daher in der Neonatalperiode besser absorbiert. Demgegenüber werden schwache organische Säuren, wie Phenobarbital und Phenytoin, wegen ihres hohen Ionisationsgrads aus dem neutralen Magenmilieu kaum aufgenommen.

Gallensekretion

Die verringerte Sekretion von Galle beeinflusst die Resorption von Wirkstoffen aus dem Gastrointestinaltrakt zusätzlich. So werden die fettlöslichen Vitamine D, E und K schlecht resorbiert. Auch der Mangel an Lipasen oder Carboxylasen, die sog. Prodrugs wie z. B. Oseltamir-Carboxylat zu aktiven Wirkstoffen umsetzen, kann zu einer eingeschränkten systemischen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führen.

Magenentleerung und Motilität

Die Magenentleerung bei Neugeborenen und Säuglingen ist oft verzögert, weshalb maximale Plasmaspiegel z. T. erst verspätet erreicht werden. Eine verlängerte intestinale Transitzeit aufgrund der verminderten Motilität bei Neugeborenen bewirkt zunächst, dass Arzneimittel besser systemisch verfügbar sind. Bei Kleinkindern konnte allerdings eine unvollständige Resorption von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung festgestellt werden, was unter anderem durch eine verstärkte Motilität sowie eine verringerte Resorptionsfläche erklärt wird.

Mukosa

Die gesteigerte Permeabilität der noch unreifen gastrointestinalen Mukosabarriere ermöglicht die enterale Resorption schlecht resorbierbarer Makromoleküle (z. B. Aminoglykoside). Auch der im Erwachsenenalter klinisch relevante Rücktransport von bereits intrazellulär aufgenommenen Arzneistoffen aus den Enterozyten zurück ins Darmlumen ist bei Säuglingen nur bedingt vorhanden, da im Darmepithel die für den Rücktransport notwendigen Transportproteine, wie z. B. P-Glykoprotein (P-gp), entwicklungsphysiologisch noch nicht ausreichend exprimiert sind.

Mikrobiom

Es wird heute angenommen, dass das Mikrobiom des Darms auch für die orale Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln eine wichtige Rolle spielt. So kann durch bakterielle Hydrolyse oder Reduktion ein Arzneistoff bereits im Darm inaktiviert oder ein inaktiver Metabolit wieder aktiviert und damit systemisch wirksam werden. Letzteres ist besonders bedeutsam für Jugendliche, die orale Kontrazeptiva einnehmen und mit Antibiotika behandelt werden. Die Darmflora ist nicht nur interindividuell variabel, auch die Ontogenese beeinflusst ihre Zusammensetzung maßgeblich. Es ist bekannt, dass beispielhaft die Metabolisierungskapazität der Darmflora für Digoxin, die bei einem Drittel der nordamerikanischen Bevölkerung vorkommt, erst im Jugendalter voll entwickelt ist.

First-Pass-Effekt

Weiteren bedeutenden Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit eines oral verabreichten Arzneimittels hat der sog. First-Pass-Effekt. Er beschreibt das Ausmaß von Metabolisierung und Elimination eines Arzneimittels, die präsystemisch im Darmepithel und der Leber stattfinden. Eine zusätzliche Besonderheit stellt der noch offene Ductus venosus dar. Hierbei handelt es sich um eine fetale Kurzschlussverbindung zwischen der Pfortader und der unteren Hohlvene, die sich zumeist erst einige Tage nach der Geburt verschießt, z. B. bei liegendem Nabelvenenkatheter. Über diese Verbindung wird etwa die Hälfte des Blutflusses der Umbilikalvene bzw. Pfortader an der Leber vorbeigeleitet und kann somit den First-Pass-Effekt umgehen.

Aufgrund der beschriebenen Unterschiede in der Struktur und Funktion des Magen-Darm-Trakts im Neugeborenen- und Säuglingsalter ist es daher nur bedingt möglich, von der Bioverfügbarkeit älterer Kinder und Jugendlicher auf die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen im Neugeborenen- und Säuglingsalter zu schließen.

Verteilung

Nach der Resorption verteilt sich das systemisch verfügbare Arzneimittel im Organismus. Zunächst befindet es sich noch im intravaskulären Raum, in dem es abhängig von seiner Plasmaeiweißbindung von einer weiteren Verteilung in andere Gewebe bzw. tiefere Kompartimente(z. B. Muskulatur, Fett und Knochen) zurückgehalten wird. Da bei Früh- und Reifgeborenen sowohl die Konzentration wichtiger Plasmaproteine (z. B. Albumin, α1-Glykoprotein) als auch die Bindungsaffinität von Arzneistoffen an diese Plasmaproteine vermindert sind, verteilt sich das Arzneimittel entsprechend rasch in die verfügbaren Kompartimente. Dieser Prozess wird im Neugeborenenalter noch verstärkt, da die Arzneimittel mit unkonjugiertem Bilirubin, das zu >80–90 % an Plasmaproteine gebunden ist, um die Eiweißbindung konkurrieren. Dadurch verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen gebundenem und ungebundenem Anteil des Arzneistoffs zugunsten des freien Anteils. Nur der ungebundene Arzneistoff kann in tiefere Kompartimente, wie den Liquorraum, eindringen oder durch eine direkte Interaktion mit dem pharmakologischen Zielorgan eine Arzneimittelwirkung auslösen. Dieses Prinzip ist u. a. für die Anfangsdosierung eines Arzneimittels bedeutsam (siehe unten). Der umgekehrte Fall, dass ein Arzneistoff Bilirubin aus der Proteinbindung verdrängt, tritt ein, wenn der Arzneistoff eine höhere Plasmaproteinbindung hat. So sind bei ikterischen Neugeborenen eine Reihe von Wirkstoffen mit einer hohen Plasmaeiweißbindung, wie Ceftriaxon, Sulfonamide und Diazepam, aber auch Ibuprofen, Furosemid und Digoxin, in der Lage, durch Verdrängen des sehr lipophilen Bilirubins eine Bilirubinenzephalopathie bzw. einen Kernikterus auszulösen.

Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen (V_d) eines Medikaments ist neben der Plasmaproteinbindung auch von entwicklungsbedingten Veränderungen wie der Körperzusammensetzung abhängig. Für das Neonaten- und Säuglingsalter sind sowohl der hohe Körperwassergehalt als auch der extrazelluläre/intrazelluläre Wasserquotient charakteristisch. So ist der hohe Wassergehalt des Neugeborenen von ungefähr 80 % gegenüber 60 % im 5. Lebensmonat ausschlaggebend dafür, dass eine hohe Sättigungsdosis (D_S) für gut wasserlösliche Arzneimittel, wie Aminoglykoside, erforderlich ist. Darüber hinaus bedingen niedriges Körperfett und geringe Muskelmasse ein im Vergleich zu Erwachsenen unterschiedliches V_d von hydrophilen und lipophilen Arzneimitteln.

Der relativ große Schädel und die noch unzureichend ausgebildete Blut-Liquor-Schranke sorgen dafür, dass das Gehirn des Früh- und Reifgeborenen einem höheren Anteil der Dosis eines ZNS-wirksamen Arzneimittels (z. B. Anästhetikum) ausgesetzt ist als in späteren Entwicklungsphasen. Vermutlich ist für diesen physiologischen Schrankendefekt auch hier, wie im Falle des Darmepithels, die verringerte Expression von Effluxtransportern verantwortlich. Durch diesen Schutzmechanismus werden Wirkstoffe aus den Kapillarendothelzellen zurück in den Blutstrom transportiert. Die ZNS-Wirkung wird beim Frühgeborenen außerdem durch den anfänglichen Mangel an größeren Fettdepots verstärkt, in denen sich meist lipophile, ZNS-wirksame Wirkstoffe zusätzlich zum Liquorraum verteilen können.

Körperzusammensetzung bei Jugendlichen

Aufgrund der sich rasch verändernden Körperzusammensetzung, müssen bei Jugendlichen bezüglich der Arzneimittelverteilung sowohl allgemeine als auch geschlechtsspezifische Besonderheiten berücksichtigt werden. Bei beiden Geschlechtern verringern sich Wassergehalt und Fettanteil, während die Muskulatur zunimmt. Der geschlechtsspezifische Unterschied besteht darin, dass die Virilisierung mit einem ausgeprägteren Muskulaturzuwachs und einer stärkeren Fettgewebsreduktion verbunden ist. Dies hat Auswirkungen auf V_d und damit auch auf die Höhe der D_s, wenn eine rasch einsetzende Wirkung erwünscht ist. So benötigt ein männlicher Jugendlicher in einem guten Trainingszustand mit einer mittelschweren asthmatischen Erkrankung aufgrund seiner größeren mageren Körpermasse („lean body-mass“, LBM) eine höhere D_s von dem stark an Muskelgewebe bindenden Theophyllin als untrainierte und adipösere präpubertäre Kinder oder weibliche Jugendliche. Umgekehrt ist die Situation bei diesen beiden Patientenkollektiven, wenn eine rasche Intervention mit lipophilen Psychopharmaka (Haloperidol) oder Anästhetika (Thiopental, Propofol) geplant ist. Wegen des größeren V_d kann hier die D_s höher angesetzt werden als bei männlichen Jugendlichen. Abweichungen von der normalen Körperzusammensetzung wie Dystrophie oder Adipositas müssen selbstverständlich in allen Altersgruppen berücksichtigt werden.

Konzentration-Zeit-Verlauf

Obwohl V_d sich für die Wahl von D_s bewährt hat, sollte beachtet werden, dass es keinem realen physiologischen Volumen zugeordnet ist. V_d ist eine virtuelle Größe, die aus dem linearen Verlauf des Logarithmus des Plasmaspiegels gegen die Zeit nach intravenöser Bolusapplikation eines Wirkstoffs ermittelt wird (Abb. 2). Durch Extrapolation erhält man einen Schnittpunkt auf der Konzentrationsachse (y-Achse). Die dort abgelesene Konzentration stellt den virtuellen Ausgangswert des Plasmaspiegels zum Zeitpunkt 0 (Cp_o) dar, die sich ohne Zeitverzögerung durch die Verteilung direkt nach der Applikation des Arzneimittels einstellen würde. Das virtuelle V_d errechnet sich aus dem Quotient der applizierten Dosis und Cp_o nach der folgenden Gleichung:

$$ {\mathrm{V}}_{\mathrm{d}}\left(\mathrm{l}\right)=\mathrm{Dosis}\ \left(\mathrm{mg}\right)/{\mathrm{Cp}}_0\left(\mathrm{mg}/\mathrm{l}\right) $$

(1)

Ist die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels bei Therapiebeginn erreicht, ist für die Dauertherapie nicht mehr V_d, sondern die Metabolisierungs- und Eliminationskapazität ausschlaggebend.

Metabolismus (Biotransformation)

Obwohl auch Darmepithel, Niere und Lunge an der Biotransformation von Arzneistoffen beteiligt sind, ist die Leber das hauptverantwortliche Organ für den Stoffwechsel des Menschen. Das Ziel der Metabolisierung ist es, unpolare Arzneistoffe so zu verändern, dass diese polarer und damit besser eliminierbar werden. Prinzipiell unterscheidet man zwischen Reaktionen der Phase I, bei denen funktionelle Gruppen z. B. durch Oxidation mittels Monooxygenasen, wie den Cytochrom-P450-Enzymen (CYP), verändert oder eingeführt werden und Phase-II-Reaktionen, bei denen eine Konjugation mit Molekülen des Intermediärstoffwechsels erfolgt. Phase-II-Reaktionen werden in der Regel durch Glucuronyl-, Acetyl-, Sulfo- und Methyltransferasen katalysiert.

Quantitative Unterschiede

Besonders umfangreich wurden bisher die Monooxygenasen der CYP450-Familie untersucht. Es handelt sich hierbei um eine sog. Supergenfamilie mit einer großen Zahl von Isoenzymen, die vielfach im Arzneimittelmetabolismus involviert sind. Die wichtigsten Vertreter sind CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, CYP1A2 und CYP2E1. Die postnatale Reifungsphase hat einen erheblichen Einfluss auf die Expression und damit auf die Aktivität dieser CYP450-Isoenzyme. Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Enzymexpression und damit auch Enzymaktivitäten in der Neonatal- und Säuglingsperiode im Vergleich zu Erwachsenen z. T. erheblich reduziert sind und niedrigere Enzymaktivitäten auch noch bei Kleinkindern bestehen. (Abb. 3). Pharmakokinetische Untersuchungen bei Früh- und Termingeborenen weisen darauf hin, dass durch die verminderte Metabolisierungskapazität eine altersentsprechende Dosisanpassung für eine Reihe von Arzneimitteln notwendig ist. So konnte dies z. B. für die Verstoffwechselung von Indomethacin durch das Isoenzym CYP2C9 gezeigt werden. Ebenfalls trifft dies für Phenobarbital als Substrat von CYP2C9 und CYP2C19, für Koffein, als Substrat für CYP1A2 und die N-Acetyltransferase 2 bzw. Morphin, als spezifisches Substrat für die UDP-Glucuronosyltransferase 2B7 zu. Dies führt bei Früh-, aber auch noch bei Reifgeborenen dazu, dass die Verweildauer von Arzneistoffen im Körper entsprechend verlängert ist. Bei Einführung des Antibiotikums Chloramphenicol lagen solche Informationen nicht vor und man verwendete deswegen eine empirisch ermittelte Dosis zur Behandlung von Neugeborenen und Säuglingen durch Anpassung der Erwachsenendosierung bezogen auf das Körpergewicht. Die so ermittelte Dosis war aufgrund der ontogenetisch erheblich verminderten UDP-Glucuronosyltransferase-2B7-Aktivität vielfach zu hoch. In der Folge trat unter Chloramphenicol-Behandlung das sog. Gray-Baby-Syndrom bei Neugeborenen auf, gekennzeichnet durch Herz-Kreislauf-Versagen mit Zusammenbruch der Mikrozirkulation („aschgraues Aussehen“) und Todesfolge.

Qualitative Unterschiede

Neben diesen quantitativen Unterschieden gibt es auch qualitative Besonderheiten im Arzneistoffmetabolismus des frühkindlichen Organismus. So entsteht bei Frühgeborenen im Theophyllin-Stoffwechsel durch die noch weitgehend fehlende oxidative N-Demethylierung sowie die bereits aktive Methyltransferase das ebenso wirksame aber länger im Körper verweilende Koffein. Durch zeitlich ähnlich verschobene Reifungsprozesse der O- und N- Demethylierung im Phase-I-Metabolismus von Tramadol entsteht im frühen Säuglingsalter bevorzugt das pharmakologisch wirksame O-Desmethyl-Tramadol. Wie bereits erwähnt, finden auch noch bei älteren Säuglingen und Kleinkindern Entwicklungsprozesse im Arzneimittelmetabolismus statt. So bewirken die noch verminderte CYP3A4- und CYP2E1-vermittelte Oxidation und das Überwiegen der Sulfatierung gegenüber der Glukuronidierung in der Phase-II-Reaktion, eine reduzierte Bildung des toxischen Intermediärproduktes von Paracetamol, N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQ1). Auf diesem besonderen Metabolitenprofil beruht offensichtlich die höhere Resistenz dieser Altersgruppe gegenüber der durch Paracetamol ausgelösten Hepatotoxizität.

Elimination

Bei der Elimination von Arzneimitteln nimmt neben der Leber die Niere eine entscheidende Stellung ein. Dies gilt vor allem für primär gut wasserlösliche Arzneimittel sowie für polare Metabolite und Konjugate. Da die Niere bei der Geburt eine reifungsbedingt deutlich reduzierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von nur 1–24 ml/min/kg KG bzw.15–40 ml/min/1,73 m² KOF aufweist, ist die renale Ausscheidungskapazität bei Neugeborenen erheblich eingeschränkt. Erst nach 3–6 Monaten werden Filtrationsraten erreicht, wie sie bei nierengesunden Erwachsenen vorliegen. Bedingt durch eine langsamere entwicklungsphysiologische Reifung der tubulären Sekretion und Rückresorption ist eine dem Erwachsenenalter quantitativ und qualitativ vergleichbare Nierenfunktion erst im 2. bzw. 3. Lebensjahr erreicht.

Die Elimination eines Arzneimittels wird durch die Eliminationshalbwertzeit (t_1/2) bestimmt. Sie ist diejenige Zeit, die notwendig ist, bis eine gegebene Plasmakonzentration auf die Hälfte abgefallen ist, d. h. von Cp_initial auf Cp_initial/2 (Abb. 2). Die eingeschränkte Nierenfunktion der Neugeborenen zeigt sich z. B. für Furosemid, das überwiegend mittels des Paraaminohippursäure(PAH)-Transportwegs unverändert ausgeschieden wird. Beträgt t_1/2 bei nierengesunden Erwachsenen für Furosemid ca. 1 Stunde, steigt diese bei Frühgeborene auf ungefähr 24 Stunden an. Auch für schwache organische Säuren, wie die häufig bei Neugeborenen angewandten Cephalosporine, verlängert sich t_1/2 erheblich, da diese Wirkstoffe fast ausschließlich über einen aktiven Transportmechanismus für organische Anionen ausgeschieden werden. Dieser erreicht seine volle Leistungsfähigkeit nicht vor dem 7. Lebensmonat. Der verzögerte Reifungsprozess der Niere kann aber auch von Vorteil sein. So tritt die aminoglykosidassoziierte Nephrotoxizität bei Neugeborenen weniger häufig auf, da Aminoglykoside aktiv in proximale Tubuluszellen aufgenommen werden müssen, um toxisch wirken zu können.

Daten zur Ontogenese der für Arzneimittel bedeutsamen Transportproteine in Leber und Niere sind bis heute sehr limitiert, basieren oft auf weniger aussagekräftigen mRNA-Messungen und stammen zum größten Teil aus Tierversuchen. Abb. 4 gibt einen Überblick über Membrantransporter, die für die Arzneimitteltherapie relevant sind und in der Leberzelle bzw. der proximalen Tubuluszelle in der Niere lokalisiert sind.

In der Entwicklung vom unreifen Frühgeborenen bis hin zum Jugendlichen verläuft der Reifungsprozess von Metabolisierung und Elimination keineswegs linear. Dies zeigt sich besonders anschaulich am sog. Toddler-Overshoot. Beim älteren Säugling und Kleinkind ist das Gewicht der Leber und Niere, bezogen auf das Gesamtkörpergewicht, höher als bei Jugendlichen und Erwachsenen. Die damit einhergehende Zunahme der Metabolisierung- und Eliminationskapazität hat direkte Auswirkungen auf die Dosierung von Arzneimitteln in dieser Altersgruppe. So ist in diesem Alter beispielsweise t_1/2 für Diazepam am kürzesten und sowohl beim Frühgeborenen als auch beim Erwachsenen 3-fach länger. Ähnlich hohe Eliminationsraten sind auch für weitere Arzneimittel bekannt, die primär hepatisch metabolisiert und/oder renal ausgeschieden werden. Erst zu Beginn der Pubertät gleichen sich die Metabolisierung- und Eliminationskapazität den Werten des Erwachsenen an (Abb. 6).

Dosisberechnung

Für die alters- und entwicklungsgerechte Dosisberechnung kann ein stark vereinfachtes pharmakokinetisches Modell herangezogen werden. Dieses Modell geht davon aus, dass ein Wirkstoff mit einer Einmalgabe (Bolus) in ein bestimmtes Kompartiment gelangt und dass die Eliminationsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus diesem Kompartiment von der noch verbliebenen Arzneimittelmenge abhängig ist. Der Eliminationsprozess folgt einer Kinetik erster Ordnung, die am besten durch eine negativ exponentielle Abbaufunktion (e-Funktion) beschrieben wird. Ausgehend von dieser Funktion ist der Eliminationsprozess nach 4–5 Halbwertszeiten faktisch beendet. Dementsprechend folgt der Anstieg des Plasmaspiegels in der Aufdosierungsphase einer positiv exponentiellen Aufbaufunktion, die nach 4–5 Halbwertszeiten mit einem Plateau abgeschlossen ist. Zu diesem Zeitpunkt halten sich die Zufuhr und die Elimination des Arzneimittels die Waage. Es besteht ein sog. Steady State (SS).

Ganzkörper-Clearance

Eine der wichtigsten Kenngrößen zur Berechnung der Dosis ist die Ganzkörper-Clearance (CL) jedes Arzneimittels. Sie setzt sich in der Regel aus der hepatischen und renalen Clearance zusammen und errechnet sich aus dem Produkt von V_d und der Eliminationskonstante (K_el). Die entsprechende Gleichung lautet:

$$ \mathrm{CL}\ \left(\mathrm{l}/\mathrm{h}\right)={\mathrm{V}}_{\mathrm{d}}\left(\mathrm{l}\right)\times {\mathrm{K}}_{\mathrm{el}} $$

V_d ist bereits mittels Gl. 1 bekannt. K_el erhält man aus der Neigung des linearen halblogarithmisch dargestellten Verlaufs des Plasmaspiegels (Abb. 2) bzw. aus dem Quotienten aus dem natürlichen Logarithmus von 2 und der Halbwertszeit t_1/2 nach folgender Gleichung:

$$ {\mathrm{K}}_{\mathrm{el}}=0,693/{\mathrm{t}}_{1/2} $$

Wenn nun die CL und die gewünschte Plasmakonzentration im C_SS gegeben sind, kann aus dem Produkt von CL und C_SS die Erhaltungsdosis (D_E) für ein vorgesehenes Dosisintervall (τ) nach folgenden Gleichungen berechnet werden:

$$ {\mathrm{D}}_{\mathrm{E}}\left(\mathrm{mg}\right)=\mathrm{CL}\ \left(\mathrm{l}/\mathrm{h}\right)\times {\mathrm{C}}_{\mathrm{SS}}\left(\mathrm{mg}/\mathrm{l}\right)\times \tau\ \left(\mathrm{h}\right) $$

Meist verteilen sich Wirkstoffe aber nicht nur in einem, sondern in mehreren Kompartimenten, d. h. in einem Mehrkompartimentsystem. Dies trifft vor allem für Arzneimittel zu, die sich im weniger gut durchbluteten Fettgewebe anreichern, wie Thiopental und Amiodaron. Bei der Ermittlung ihrer Sättigungsdosierung D_S sollte dieses tiefe Kompartiment berücksichtigt werden. Entsprechend wird die Berechnung für D_S sowie auch für D_E komplexer und umfangreicher. Die hierfür notwendigen Formelableitungen müssen einschlägiger Fachliteratur vorbehalten bleiben.

Berechnung nach Entwicklungsphase

Bei der praktischen Berechnung der Arzneimitteldosis sind das Alter und damit die Entwicklungsphase des Kindes, der gewünschte Wirkungseintritt und die Behandlungsdauer von Bedeutung. Da V_d bei Früh- und Reifgeborenen für viele Arzneimittel relativ groß ist, sollte die D_S bezogen auf das Körpergewicht ebenfalls hoch sein. Für Phenobarbital beträgt D_s z. B. 20 mg/kg KG. Für die sich anschließende Dauerbehandlung wäre die D_E wegen der niedrigen CL nur 5 mg/kg KG/Tag. Hätte man in der Akutsituation die Therapie mit der D_E begonnen, wäre bei einer 24-stündigen t_1/2 für Phenobarbital mit einem ausreichendem Wirkspiegel erst in 4–5 Tagen zu rechnen (Abb. 5). Da Erkrankungen vor allem in der Neonatalperiode eine akute und effektive Behandlung ohne Zeitverzögerung erfordern, müssen bestimmte entwicklungsphysiologische Dosierungen bei Therapiebeginn berücksichtigt werden. Für die neonatologische Arzneimitteltherapie sind dafür zahlreiche weitere Beispiele bekannt, die ein ähnliches Vorgehen wie für Phenobarbital erforderlich machen. Dazu gehören Phenytoin, Indomethacin und die beiden Methyxanthine Theophyllin und Koffein, die hepatisch metabolisiert werden bzw. die primär renal ausgeschiedenen Arzneistoffe Aminoglykoside, Furosemid und Digoxin.

Bei älteren Säuglingen, Klein- und präpubertären Schulkindern, bei denen die totale CL stark erhöht ist (Toddler-Overshoot) muss eine entsprechende Dosiserhöhung erfolgen. Dies betrifft wie bereits erwähnt sowohl Arzneimittel mit starker hepatischer Metabolisierung wie Theophyllin, Omeprazol und Midazolam als auch überwiegend durch die Niere ausgeschiedene Wirkstoffe, wie Digoxin, Sotalol und Aminoglykoside. Im Vergleich zu anderen Altersgruppen muss bei diesen Kindern die tägliche Erhaltungsdosis D_E entweder durch Anhebung der Einzeldosis oder Verkürzung des Dosisintervalls gesteigert werden. Ausgehend vom Früh- und Reifgeborenen bedeutet dies z. B. eine Verdreifachung der Dosis für Digoxin und Gentamycin und sogar eine Vervierfachung der Dosis für Theophyllin (Abb. 6).

Beim Übergang vom präpubertären Schulkind zum Jugendlichen tritt noch einmal eine kritische Phase der Dosisadjustierung ein. Bei der Langzeittherapie von bereits seit der Kindheit bestehenden Krankheiten, wie Asthma, Epilepsie oder Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis, muss bei der Festlegung der Dosis der sukzessive Abfall der totalen CL während der Pubertätsentwicklung berücksichtigt werden.

In der Phase der jugendlichen Metamorphose mit ausgeprägten hormonellen Änderungen scheint ein inverses Verhältnis zwischen den Plasmaspiegeln der Wachstums- und Geschlechtshormone einerseits und der Aktivität des Arzneimittelmetabolismus andererseits zu bestehen. So korreliert die Abnahme der CYP1A2-vermittelten Koffein-Clearance bei gesunden Jugendlichen direkt mit deren Tanner-Stadium. Auch bei der Substitution mit Wachstumshormon konnte als Ausdruck einer eingeschränkten CL eine 2-fach verlängerte t_1/2 von Amobarbital, einem Marker für den hepatischen Arzneimittelmetabolismus, beobachtet werden. Obwohl keine nennenswerte Änderung der globalen Nierenfunktion während der Geschlechtsreifung eintritt, fällt die renale Clearance z. B. von Digoxin und Methotrexat in der Pubertät ab.

Pharmakodynamik

Eine Dosisermittlung von Arzneimitteln unter Berücksichtigung der Pharmakokinetik setzt voraus, dass das pharmakologische Zielorgan keine entwicklungsbedingten Veränderungen aufweist. Untersuchungen in der Perinatalperiode zeigen allerdings, dass vor allem bei Früh- und Neugeborenen fundamentale pharmakodynamische Besonderheiten vorliegen und Informationen zur Wirkung von Arzneimitteln vom Erwachsenenalter nicht einfach übertragen werden können.

Extrazellulärraum

Zur Aufrechterhaltung der Homöostase im extrazellulären Raum sind zahlreiche Regulationsprozesse notwendig. Bereits die relativ größere Körperoberfläche des Früh- und Reifgeborenen stellt zur Aufrechterhaltung der Körpertemperatur besondere Anforderungen. Diese ist aber nicht ausschließlich von Nachteil. So ist trotz vergleichbarer Plasmaspiegel der fiebersenkende Effekt des Antipyretikums Ibuprofen bei fiebernden Säuglingen schneller einsetzend und effektiver als bei Schulkindern.

Zu den vielfältigen Adaptationsmechanismen in der Perinatalperiode gehören unter anderem die Aktivierung hormoneller Systeme, um den Glukose-, Wasser-, Elektrolyt- und Mineralhaushalt im Gleichgewicht zu halten. Arzneimittel, die in diese Regelmechanismen eingreifen, weisen daher auch entwicklungsbedingte Unterschiede in der Pharmakodynamik auf. In dieser Adaptationssituation haben sowohl die humoral-adrenokortikalen als auch die sympathisch-adrenomedullären Stressreaktionen, in deren Rahmen vermehrt Gluko- und Mineralokortikoide bzw. Katecholamine freigesetzt werden, eine besondere Bedeutung. Katecholamine haben neben ihrer Herz-Kreislauf-Wirkung wegen ihrer glykolytischen Aktivität auch eine bedeutsame Funktion bei der Aufrechterhaltung der physiologischen Glukosekonzentration im Blut. In der Postnatalperiode ist daher vor dem Einsatz von nichtkardioselektiven, die Glykolyse hemmenden Betablockern das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abzuwägen. Auch Kinder im Vorschulalter entwickeln unter Betablocker-Therapie noch verstärkt hypoglykämische Episoden.

In der Perinatalperiode ist die Aktivität der vasodilatorisch wirksamen Prostaglandine PGE₂ und PGI₂ deutlich erhöht. Zusammen mit dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) sind sie für die Etablierung und Aufrechterhaltung eines effektiven Kreislaufvolumens und der renalen Perfusion essenziell und damit auch für die Aufrechterhaltung der Wasser- und Elektrolythomöostase. Dies gilt im besonderen Maße in den Tagen nach der Geburt, wenn es beim Frühgeborenen noch nicht zum funktionellen Verschluss des Ductus arteriosus gekommen ist. Da in dieser Situation die postnatale Prostaglandinhyperaktivität sowohl an der Vasodilatation des Ductus arteriosus als auch an der Regulation der renalen Perfusion beteiligt ist, wird durch die systemische Hemmung der Prostaglandinsynthese mit einem Prostaglandinsyntheseinhibitor (PGSI), wie z. B. Indomethacin, zwangsläufig nicht nur der Ductus arteriosus verschlossen, sondern auch der Niere die Möglichkeit der Perfusionsregulation entzogen. Sollte sich ein hämodynamisch bedeutsamer Links-rechts-Shunt über den persistierenden Ductus arteriosus (PDA) entwickelt haben, ist diese Regulationsmöglichkeit der Niere umso wichtiger. Unabhängig vom der PGSI-Dosis, aber abhängig von der Aktivität des RAAS kann es zu erheblichen Wassereinlagerungen und zum oligurischen Nierenversagen kommen. Die zusätzliche Reduktion der Flüssigkeitszufuhr und der Versuch, durch Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) eine forcierte Diurese zu erzwingen, kann die renale Situation noch verschlechtern.

Eine ähnliche Situation findet man im Rahmen einer fieberhaften Durchfallerkrankung auch noch bei älteren und exsikkierten Kindern. So kann es unter der Behandlung mit einem PGSI wie Ibuprofen bei üblicher Dosierung zu einem iatrogen ausgelösten Nierenversagen kommen. Hier ist es nicht sinnvoll zur Behandlung der Oligurie und eines drohenden Nierenversagens Schleifendiuretika einzusetzen, da dies zu einer zusätzlichen Einengung des effektiven Kreislaufvolumens führt. Vor jeder Behandlung mit einem PGSI ist daher zu prüfen, ob eine ausreichende Nierenperfusion gesichert und nicht gefährdet ist.

Es besteht ebenso die Möglichkeit, dass Arzneimittel, die das RAAS blockieren, ein Nierenversagen auslösen. Zu dieser Wirkstoffgruppe gehören ACE- und Renininhibitoren sowie Angiotensinrezeptorblocker (ARB). Gleichermaßen wie PGE₂ mit seiner vasodilatorischen Wirkung auf das Vas afferens selbst bei systolischen Blutdruckwerten von 25–40 mmHg noch für eine ausreichende glomeruläre Filtration sorgt, ist die vasokonstriktorische Wirkung des Angiotensins II auf das Vas efferens essenziell, um einen ausreichenden Filtrationsdruck zu erzeugen. Aus diesem Grund sind alle diese Wirkstoffe, die in der Erwachsenenmedizin zur Standardbehandlung der Herzinsuffizienz und arteriellen Hypertonie gehören, bei Früh- und Reifgeborenen nur unter großem Vorbehalt einzusetzen. Ähnliche Vorbehalte gibt es auch noch im Vorschulalter vor einer ARB-Behandlung, z. B. bei Kindern mit nephrotischem Syndrom und renalem Eiweißverlust.

Zelluläre und molekulare Ebene

Zu den zellulären und molekularen Angriffspunkten (Targets) für Arzneimittel, die bisher unter ontogenetischen Aspekten untersucht wurden, zählen adrenerge und cholinerge Rezeptoren, Opioid- und Prostaglandinrezeptoren, Transporter, Kanäle und Enzyme. Die folgenden Beispiele hierzu beschäftigen sich insbesondere mit den frühen Entwicklungsphasen.

Das Beispiel des Ductus arteriosus, der wesentlich an der Umstellung vom fetalen zum postnatalen Kreislaufverhältnis beteiligt ist, stellt anschaulich den Einfluss der Entwicklungsphysiologie auf pharmakodynamische Prozesse dar. Der „perinatal switch“, der den Übergang von Vasodilatation auf Vasokonstriktion des duktalen Gefäßabschnitts zwischen Aorta und Pulmonalarterie beschreibt, wird erst durch spezifische Veränderungen bei der Expression von Rezeptoren, Kanälen und Enzymen ermöglicht. Nur so ist sichergestellt, dass die angrenzende Aorta und Pulmonalarterie am postnatalen Gefäßverschluss des Ductus arteriosus nicht teilnehmen. In utero wird der Ductus arteriosus durch einen niedrigen Sauerstoffpartialdruck PaO₂ und hohe Konzentrationen der vasodilatorischen Prostaglandine PGE₂ und PGI₂ zur Umgehung des Pulmonalkreislaufs offen gehalten (Abb. 7). Durch die Bindung von PGE₂ und PGI₂ an die spezifischen Prostaglandinrezeptoren EP₄ und IP₂ kommt es zu einem Anstieg des intrazellulären Second Messengers cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat), der für die anhaltende Relaxation der duktalen Gefäßmuskulatur Voraussetzung ist. Postnatal steigt der Sauerstoffpartialdruck (PaO₂) auf atmosphärische Werte an, und PGE₂ und PGI₂ werden während der Passage durch die entfaltete und belüftete Lunge so gut wie vollständig abgebaut. Beide Ereignisse führen zum funktionellen Verschluss des Ductus arteriosus. Auf molekularer Ebene lassen sich drei Schritte nachweisen:

Der PaO₂-Anstieg aktiviert auswärts gerichtete O₂-sensitive Kaliumkanäle, die den für die Vasokonstriktion notwendigen intrazellulären Ca++-Einstrom ermöglichen.

Durch den PGE₂- und PGI₂-Abbau fällt die für die duktale Vasodilatation notwendige intrazelluläre cAMP-Konzentration ab.

Dieser Abfall und damit auch der funktionelle Verschluss des Ductus arteriosus werden durch die postnatale Aktivierung einer cAMP-abbauenden Phosphodiesterase (PDE) verstärkt.

Zur Reduktion oder gar Vermeidung von schwerwiegenden UAW, wie sie durch unselektive Inhibitoren der PG-Synthese (z. B. Indomethacin und Ibuprofen) verursacht werden (Abb. 7), wird nach neuen Ductus-arteriosus-spezifischeren Wirkstoffen gesucht. Neue erfolgversprechende Targets könnten die PG-Rezeptoren, die O₂-sensitiven Kaliumkanäle oder die PDE sein.

Nicht nur die Rückentwicklung von Targets, wie z. B. nach dem abgeschlossenen Verschluss des Ductus arteriosus, sondern auch die Unreife von pharmakodynamischen Targets kann zum Ausbleiben einer Arzneimittelwirkung führen. So ist z. B. bei Frühgeborenen noch keine nennenswerte diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid nachweisbar. Gestützt wird diese These dadurch, dass der renale Salzverlust von Patienten mit einem genetischen Defekt des thiazidsensiblen Natrium-Chlor-Kotransporters (NCCT), dem sog. Gitelman-Syndrom, meist erst im Schulalter diagnostizierbar wird. Es besteht daher die berechtigte Annahme, dass bestimmte Transportprozesse, wie der NCCT im distalen Nierentubulusepithel des Frühgeborenen, nur unzureichend vorhanden sind und erst nach Ablauf der ersten Lebensjahre ausreichend exprimiert werden.

Die stark abgeschwächte zentral-analgetische Wirkung von Morphin kann als ein weiteres Beispiel für die verzögerte Rezeptorreifung angeführt werden. Die von kaudal nach rostral fortschreitende Expression von Opioidrezeptoren wird als Ursache hierfür angesehen. Da die Rezeptorexpression in der Medulla, dem Sitz des Atemzentrums, ihren Ausgang nimmt, macht sich die atemdepressive Wirkung des Morphins auch schon bei Neugeborenen und jungen Säuglingen bemerkbar. Diese zeitliche Diskrepanz der Expression der für die Analgesie und Atemdepression verantwortlichen Rezeptoren erklärt, warum in dieser Altersgruppe zur ausreichenden Schmerzstillung deutlich höhere Blutspiegel des Morphins benötigt werden (Abb. 8) und warum bei diesen Spiegeln eher mit der gefürchteten Atemdepression zu rechnen ist. Durch diese von kaudal nach rostral fortschreitende zerebrale Entwicklung lässt sich auch erklären, warum die Antihistaminika der 1. Generation (Doxylamin, Promethazin, Diphenhydramin sowie Dimenhydrinat) im Säuglingsalter deutlich stärker atemdepressiv wirken als in späteren Entwicklungsphasen und daher in dieser Altersgruppe nur streng indiziert und genau dosiert eingesetzt werden sollten.

Auf der Suche nach einer Erklärung für das schlechte Ansprechen auf inhalierte β-adrenerge Rezeptoragonisten (β-Sympathomimetika) bei älteren Säuglingen und Kleinkindern (<2 Jahren) mit obstruktiven Bronchialerkrankungen ging man ursprünglich auch von der Hypothese aus, dass dieses Therapieversagen hauptsächlich durch eine verminderte Anzahl der β-adrenergen Rezeptoren im Bronchialbaum verursacht würde. Die engen peripheren Luftwege und die infektbedingte ödematös geschwollene Bronchialschleimhaut sind für das Therapieversagen von β-Sympathomimetika allerdings wahrscheinlicher. Das Therapieversagen ist damit primär kein pharmakodynamisches, sondern eher ein pharmakokinetisches Problem.

Signalverarbeitung

Auf der Ebene der Signalverarbeitung und zellulären Reaktion können ontogenetische Unterschiede ebenfalls klinisch relevant werden. Beim Früh- und auch noch beim Reifgeborenen wird die erhöhte Krampfbereitschaft auf eine „paradoxe“ rezeptorvermittelte Signalverarbeitung zurückgeführt. In dieser Entwicklungsphase agiert γ-Aminobuttersäure (GABA) nicht als inhibitorische, sondern als exzitatorische Neurotransmittersubstanz. Erst im Säuglingsalter kommt es in den GABA-empfindlichen Neuronen zum Umschalten von depolarisierenden zu hyperpolarisierenden Chloridströmen, dem sog. „postnatal excitatory to inhibitory switch“. Dieser ebenfalls von kaudal nach rostral fortschreitende Prozess kommt durch die Rückentwicklung des einwärts gerichteten Natrium-Kalium-2Chlorid-Cotransporters (NKCC1) und einer gleichzeitig vermehrten Expression des auswärts gerichteten Kalium-2Chlorid-Cotransporters (KCC2) zustande (Abb. 9). Leider werden diese Erkenntnisse der molekularen Pathophysiologie derzeit noch nicht ausreichend in die klinische Praxis übertragen, weshalb z. B. Phenobarbital und Midazolam, beides GABAerge antikonvulsive Wirkstoffe, noch häufig in der Neonatologie eingesetzt werden, obwohl sie nur mäßig antiepileptisch wirksam sind. Der positive klinische Eindruck bezüglich ihrer Wirksamkeit mag dadurch begründet sein, dass sie im Wesentlichen die motorische Manifestation, nicht aber die kortikale Krampfaktivität bei Neugeborenen unterdrücken; sie sind antikonvulsiv, aber weniger antiepileptisch wirksam. Erst in Kombination mit dem NKCC1-Inhibitor Bumetanid sind GABAerge Antikonvulsiva wirksame Antiepileptika. Dazu kommt in der kritischen zerebralen Umbau- und Wachstumsphase des Neugeborenengehirns außerdem die Phenobarbitalneurotoxizität. Diese Neurotoxizität – tierexperimentell durch eine apoptotische Neurodegeneration nachgewiesen – steht vermutlich in kausalem Zusammenhang mit einer später im Leben auftretenden Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten sowie weiteren psychiatrischen und neurologischen Auffälligkeiten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

In die Rubrik pharmakodynamische und toxikologische Besonderheiten werden noch eine Reihe speziell bei Kindern im Säuglings- und Kleinkindalter auftretende UAW eingeordnet. Hierzu zählen die motelinomimetische Wirkung des Erythromycins auf die Funktion der glatten Muskulatur des Magenantrums, die für die Entwicklung der hypertrophen Pylorusstenose verantwortlich gemacht wird, die gesteigerte Anthracyclin-induzierte akute Kardiotoxizität und Kardiomyopathie als Spätfolge dieser zytotoxischen Behandlung, die gesteigerte Warfarin-Überempfindlichkeit, bedingt durch physiologisch niedrige Spiegel von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, und die erhöhte Hepatotoxizität von Valproat und Acetylsalicylsäure (ASS).

Zeitfenster erhöhter Vulnerabilität

Seit Längerem sind Spätfolgen von Arzneimittelbehandlungen, die in vulnerablen Zeitfenstern einer Schwangerschaft durchgeführt wurden, bekannt. Hierzu zählen

das Auftreten von schweren Dysmelien und Gliedmaßenaplasien aufgrund einer in der Frühschwangerschaft durchgeführten Behandlung mit dem Schlafmittel Thalidomid;
die erhöhte Frakturanfälligkeit und irreversible Zahnschmelzverfärbungen durch die Behandlung von Schwangeren und Stillenden mit Tetracyclinbreitbandantibiotika, die zusammen mit Kalzium in den kindlichen Zahnschmelz und die Knochen eingebaut werden;
seltene bösartige Vaginaltumoren, verursacht durch das zur Prophylaxe von Aborten eingesetzte synthetische Östrogenen Diethylstibestrol (DES), bei weiblichen Jugendlichen und jungen Frauen mit intrauteriner DES-Exposition.

Zudem lassen sich doch auch postnatal, insbesondere in den sehr dynamischen Entwicklungsphasen des Früh- und Reifgeborenen sowie des Jugendlichen, weitere vulnerable Zeitfenster für zeitlich verzögert eintretende UAW feststellen. In dieser Hinsicht wurden schon die Phenobarbitalneurotoxizität im Neugeborenenalter und ihre zerebralen Spätfolgen angesprochen.

Auch eine nicht sachgemäße Pharmakotherapie in einem vulnerablen Fenster kann eine Entwicklungsstörung zur Folge haben. So verursacht eine unzureichende analgetische Therapie bei schmerzhaften Interventionen eine übermäßige Schmerzempfindlichkeit später im Säuglingsalter. Auch die verfehlte Pharmakotherapie eines Anfallsleidens bei Neugeborenen, die sich in einer Phase des „brain growth spurt“ befinden, verhindert eine geordnet ablaufende Synapsenentwicklung und Netzwerkbildung, was später zu Verhaltensstörungen und weiteren zerebralen Beeinträchtigungen führen kann.

In der Phase des Abschlusswachstums beim Jugendlichen, der unmittelbar vor dem Erreichen der Geschlechtsreife steht, sind natürlich ganz andere Substanzgruppen für das Auftreten von Spätfolgen bedeutsam. Diese Substanzgruppen umfassen Arzneimittel, Drogen und Suchtmittel. Zu den Arzneimitteln mit hohem Missbrauchspotenzial bei Jugendlichen gehören die androgenen Steroide, welche nicht nur im Leistungssport, sondern auch in der Jugendszene als Doping sehr populär sind. Sie sind Auslöser für akute UAW, wie gewalttätiges Verhalten und rufen außerdem zahlreiche gravierende und oft irreversiblen Spätfolgen hervor, wie Wachstumsstillstand durch vorzeitigen Verschluss der Wachstumsfuge, Hodenatrophie bei Jungen, Amenorrhö bei Mädchen sowie Myokardhypertrophie und arterielle Hypertonie.

Leider wird der direkte und indirekte Einfluss des Suchtmittels Nikotin auf das „zerebrale Remodelling“ der acetylcholinergen, dopaminergen oder serotonergen Systeme bei Jugendlichen immer noch zu wenig bedacht. Diese langfristig wirkenden Funktionsänderungen im limbischen System haben negative Folgen für das spätere Suchtverhalten. Nikotin muss daher als Einstiegsdroge betrachtet werden. Ebenfalls als Einstiegsdrogen müssen möglicherweise die zentralen Stimulanzien (z. B. Amphetamin und Methylphenidat) gelten, denn neben den kardiovaskulären Risiken erhöhen sie später Straffälligkeit, Alkoholismus und Drogenkonsum. Allerdings kann letztendlich nicht mit Bestimmtheit zwischen arzneimittelbedingten Spätfolgen und dem natürlichen Krankheitsverlauf unterschieden werden. Dies mag einer der Gründe sein, warum der Versuch Spätfolgen zu erfassen oft nicht unternommen wird. Hinzu kommt, dass bei der Neuzulassung vieler Arzneimittel kein umfangreiches Datenmaterial zur Langzeitsicherheit vorliegt und später leider auch nur noch sporadisch erhoben und selten nachgereicht wird. So mussten mehrere Jahrzehnte nach der Zulassung der kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) vergehen, ehe die Datenlage gerade bei Jugendlichen und jungen Frauen so belastend war, dass erst kürzlich von den Zulassungsbehörden und der nationalen Arzneimittelkommission (AkdÄ) auf das erhöhte Risiko der venösen Thromboembolien bei drospirenonhaltigen KOK (z. B. Yasmin) hingewiesen wurde. Bisher überhaupt nicht angesprochen – geschweige denn untersucht – wurden mögliche Spätfolgen dieser weitverbreiteten Kontrazeptiva für das durch Geschlechtshormone beeinflusste „zerebrale Remodelling“ in der Adoleszenz. Die Folgen der mehrjährigen Behandlung von Jugendlichen mit dem Depotkontrazeptivum Medroxyprogesteronacetat für den Knochenmetabolismus wurden dagegen angesprochen und auch in kleineren Studien untersucht. Der durch diese Behandlung hervorgerufene Östrogenmangel in der entscheidenden Phase des Knochenzuwachses bewirkt eine Verringerung der Knochendichte und erhöht damit möglicherweise das Osteoporoserisiko im späteren Leben.

Pharmakogenomik

Neben der bereits erwähnten ontogenetischen Betrachtungsweise, die zu einer personalisierten Pharmakotherapie führt, spielen zunehmend auch pharmakogenomische Aspekte in der Arzneimitteltherapie bei Kindern und Jugendlichen eine Rolle. Mit Abschluss der vollständigen Sequenzierung des menschlichen Genoms konnten nicht nur krankheitsrelevante Gene, sondern auch relevante Gene für die Pharmakokinetik bzw. -dynamik von Arzneistoffen identifiziert werden. Veränderungen in diesen Genloki, sog. genetische Varianten oder Polymorphismen, sind in der Lage eine unterschiedliche Arzneimittelwirkung über eine veränderte Expression bzw. Funktion dieser Gene zu erklären, was sich z. B. signifikant in unterschiedlichen Plasmakonzentrationen widerspiegelt. Auch für Kinder und Jugendliche sind pharmakogenomische Veränderungen klinisch bedeutsam, so z. B. der Polymorphismus von CYP2D6 für Codein oder genetische Varianten für die der Thiopurin-S-Methyltransferase bei der Behandlung mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin. In den ersten Lebenswochen, in denen ontogenetisch arzneimittelmetabolisierende Enzyme im Vergleich zum Erwachsenenalter noch niedrig exprimiert werden, ist die klinische Relevanz von Genvarianten, die zu einer verringerten Enzymexpression führen, oftmals noch maskiert. So war der Phänotyp eines neugeborenen CYP2C19-Poor-Metabolizers (PM) in einer Studie mit Pantoprazol vor der 15. Lebenswoche nicht von den Extensiven Metabolizern (EM) zu unterscheiden. Für Neugeborene ist die genetische Ausstattung von CYP2D6 der stillenden Mutter, die mit Codein als Schmerzmedikation im Rahmen einer Episiotomie behandelt wird, klinisch relevant. Es konnte gezeigt werden, dass stillende Mütter, die sog. Ultra-Rapid-Metabolizer für CYP2D6 sind, d. h. Personen, die im Vergleich zu normalen Metabolisierern eine signifikant höhere Metabolisierungskapazität aus genetischen Ursachen (Genamplifikation) haben, Codein verstärkt zu Morphin umwandeln und dann in der Folge extrem erhöhte Morphinkonzentrationen beim Neugeborenen nach dem Stillen nachgewiesen werden können. Dies hat zu Todesfällen bei Neugeborenen geführt. Die Kenntnis funktionell wichtiger Genvarianten ist die Grundlage für das Paradigma einer personalisierten, d. h. einer für den individuellen Patienten am besten geeigneten Arzneimitteltherapie. Insgesamt spielen die pharmakogenetischen und pharmakogenomischen Aspekte im Vergleich zu den ontogenetischen Besonderheiten in der Pädiatrie derzeit noch eine untergeordnete Rolle, müssen für eine personalisierte Therapie aber zwingend Beachtung finden.

Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)

Konzept und Voraussetzungen

Ziel des TDM ist es die individuelle Dosis so anzupassen, dass die Arzneimittelwirkung optimal erreicht und unerwünschte Wirkungen möglichst vermieden werden, d. h. die damit erzielte Plasmakonzentration des Arzneimittels liegt im therapeutischen Bereich (Abb. 10). Bei diesem Konzept geht man davon aus, dass sich mit ansteigenden Konzentrationen beim Patienten zunächst erwünschte, später jedoch zunehmend unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) einstellen. Der Konzentrationsabschnitt, in dem bei den meisten Patienten der erwünschte therapeutische Erfolg beobachtet werden kann und dabei nur ein geringer prozentualer Anteil der Patienten unerwünschten oder sogar toxischen Wirkungen des Arzneimittels ausgesetzt ist, ist der therapeutische Bereich.

Für das erfolgreiche TDM müssen drei wesentliche Grundvoraussetzungen erfüllt sein:

Der Wirkstoff besitzt eine bekannte und akzeptable Konzentrations-Wirkungs-Beziehung.
Der therapeutische Bereich des Wirkstoffs ist für die entsprechende Altersgruppe bekannt und hinreichend validiert worden.
Eine schnelle und zuverlässige Nachweismethode für den Wirkstoff und seine pharmakologisch wirksamen Metabolite ist verfügbar.

Indikationen

Sind die Voraussetzungen für ein TDM gegeben, kann es für mehrere Indikationen empfohlen werden:

Für Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Bereich, wie z. B. für Antiepileptika, Antibiotika und Immunsupressiva, ist das TDM absolut notwendig.

Dies gilt insbesondere, wenn kein geeignetes pharmakodynamisches Monitoring verfügbar ist, wie es z. B. durch Messung der Körpertemperatur bei Antipyretika, des Blutdrucks bei Antihypertensiva oder des Blutzuckers bei Antidiabetika gegeben ist.

In Phasen sehr dynamisch verlaufender Entwicklungen kann eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität die Dosisfindung sehr erschweren, so z. B. beim Übergang vom Neugeborenen zum Säugling oder vom Kind zum geschlechtsreifen Jugendlichen.

Auch kann das TDM bei bestimmten Wirkstoffen sehr hilfreich sein, Unter- von Überdosierungen zu unterscheiden. So ist die Tachykardie bei mit Theophyllin behandelten Asthmatikern sowohl ein Symptom der Unter- als auch der Überdosierung. Ähnliches trifft für Krampfanfälle bei mit Phenytoin behandelten Epileptikern zu.

Bei Arzneimitteln mit einer Sättigungskinetik wie Theophyllin und Phenytoin kann schon im üblichen Dosierungsbereich die Metabolisierungsgeschwindigkeit nicht mehr ausreichend sein, um mit nur geringen Dosissteigerungen Schritt zu halten.

Unverzichtbar ist das TDM mittlerweile beim Verdacht auf Verordnungsverstöße (Non-Compliance -Probleme).

Beim Ausbleiben einer Arzneimittelwirkung kann durch das TDM zwischen einem pharmakokinetischen und einem pharmakodynamischen Problem unterschieden werden.

Im Rahmen der „Polypharmazie“ gibt es zahlreiche potenzielle pharmakokinetische Interaktionen, die Dosisanpassungen erfordern.

Auch pathophysiologische Zustände können, beispielsweise bedingt durch Erkrankungen der Leber, Niere oder des Magen-Darm-Trakts, die Pharmakokinetik eines Wirkstoffs empfindlich verändern und zu Fehldosierungen führen, die durch TDM vermeidbar sind.

10.

Letztendlich kann bei der prophylaktischen Behandlung die Wirkung und Verträglichkeit, z. B. von einem Antiepileptikum oder einem Immunsuppressivum, nicht unmittelbar überprüft werden.

Gute TDM-Praxis

Um Fallstricke und Fehlinterpretationen bei der Durchführung des TDM zu vermeiden, sollte der korrekte Zeitpunkt zur Probengewinnung im Dosisintervall τ und im Steady State SS gewählt sowie der Allgemeinzustand des Patienten mit Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels berücksichtigt werden. Auch bei der Probengewinnung selbst können leicht vermeidbare Fehler unterlaufen.

Dosisintervall

Um allzu große Fluktuationen des Plasmaspiegels zu vermeiden, wählt man üblicherweise ein Dosisintervall τ, das etwa t_1/2 entspricht. Da der angestrebte therapeutische Konzentrationsbereich für definierte Zeitpunkte in τ üblicherweise festgelegt wurde und sich die Plasmaspiegel einer Blutabnahme vor und nach einer Arzneimittelgabe erheblich unterscheiden, sollten die entsprechenden Zeitpunkte zur Vermeidung von Fehlinterpretationen auch wirklich eingehalten werden. Es empfiehlt sich, zur Minimierung der Patientenbelastung die Blutentnahmen zur Überprüfung von Plasmakonzentrationen endogener Substanzen (Elektrolyte, Kreatinin oder Bilirubin) so zu wählen, dass der Zeitpunkt passend im Dosisintervall τ des zu überprüfenden Arzneimittels gewählt wird.

Spitzen- und Talspiegel

Bei Arzneimitteln mit langem t_1/2 (>24 Stunden) wird die Probeentnahme normalerweise unmittelbar vor der Applikation der nächsten Tagesdosis durchgeführt (Beispiel: Phenobarbital). Dieser sog. Talspiegel stellt sicher, dass die Plasmakonzentration des Wirkstoffs nicht in den subtherapeutischen Bereich abfällt. Bei Arzneimitteln mit einem relativ kurzen t_1/2 (<6 Stunden) ist der Zeitpunkt des maximal zu erwartenden Spitzenspiegels repräsentativer für die systemisch wirksame Wirkstoffmenge (siehe als Beispiele Chloramphenicol, Ciclosporin und Theophyllin, Tab. 1). Dies ist umso bedeutsamer, wenn die maximal erreichte Konzentration für die Arzneimitteltoxizität verantwortlich ist. Allerdings darf der Zeitpunkt der Probennahme auch nicht zu nahe an die letzte Dosisgabe gelegt werden, da das TDM sonst aufgrund der noch nicht abgeschlossenen gastrointestinalen Absorption und Verteilung in alle verfügbaren Kompartimente verfälscht wird. Im ersten Fall kann durch verzögerte Magenentleerung der Spitzenspiegel des Ciclosporins 2 Stunden nach Gabe falsch-niedrig und im zweiten Fall der Plasmaspiegel von Digoxins in den ersten 8 Stunden nach Gabe durch die verzögerte Verteilung im Muskelgewebe falsch-hoch sein (Tab. 1).

Tab. 1

Therapeutische Konzentrationen verschiedener Arzneimittelgruppen. (Mod. nach Zhao und Jacqz-Aigrin 2011)

Gruppe	Arzneimittel	t_1/2	Abnahmezeit nach Dosis	TherapeutischerBereich
Antiepileptika	Carbamazepin^a	10–12 h	Vor der Dosis (Talspiegel)	4–12 μg/ml
	Ethosuximid	30–60 h	Vor der Dosis (Talspiegel)	40–50 μg/ml
	Phenobarbital	40–70 h (NG: 100–130 h)	>8 h	20–30 μg/ml
	Phenytoin^b	5–20 h (NG: 75–160 h)	>4 h	6–11(20) μg/ml
	Valproinsäure	5–15 h	Vor der Dosis (Talspiegel)	50–120 μg/l
Antibiotika	Amikacin	1–3 h (NG: 5–7 h)	1 h (Spitzenspiegel)	24–35 μg/l
	Amikacin	1–3 h (NG: 5–7 h)	AUC_24h	130–590 μg×h/ml
	Gentamycin	1–3 h (NG: 3–7 h)	1 h (Spitzenspiegel)	10–12 μg/ml
	Gentamycin	1–3 h (NG: 3–7 h)	Vor der Dosis (Talspiegel)	0,5–1 μg/ml
	Tobramycin	1–2 h (NG: 4–9 h)	1 h (Spitzenspiegel)	10–12 μg/ml
	Tobramycin	1–2 h (NG: 4–9 h)	Vor der Dosis (Talspiegel)	0,5–1 μg/ml
	Vancomycin	3–10 h (NG: 9–30 h)	1 h (Spitzenspiegel)	20–40 μg/ml
	Vancomycin	3–10 h (NG: 9–30 h)	Vor der Dosis (Talspiegel)	5–10 μg/ml
	Chloramphenicol	2–12 h	2 h (Spitzenspiegel)	15–25 μg/ml
	Chloramphenicol	2–12 h	Vor der Dosis (Talspiegel)	>10 μg/ml
Immunsupressiva	Ciclosporin	6–20 h		Initialtherapie (Niere)
			2 h (Spitzenspiegel)	1.300–1.800 μg/l
			Vor der Dosis	150–250 μg/l
				Erhaltungstherapie
			Vor der Dosis	100–150 μg/l
	Tacrolimus	4–41 h		Initialtherapie
			Vor der Dosis	10–20 ng/ml
				Erhaltungstherapie
			Vor der Dosis	5–15 ng/ml
	MPA (nach Gabe von Mycophenolat-Mofetil)	16–18 h	AUC_12h	30–60 mg×h/l
Verschiedenes	Digoxin	18–36 h (NG: 35–70 h)	>8 h	1–2 ng/l
	Theophyllin^a,b	2–6 h (NG: 20–40 h)	1–2 h oder	10–20 g/ml (Asthma)
	Theophyllin^a,b		Jederzeit bei i. v.-Infusion	5–10 μg/ml (Apnoe)
	Indomethacin	NG: 20–40 h	vor der Dosis (Talspiegel)	0,4–0,8 μg/ml (PDA)

^aWirkstoff mit pharmakologisch aktiven Metaboliten: Carbamazepin wird oxidiert zum aktiven Carbamazepin-10,11-Epoxid und Theophyllin wird bei Frühgeborenen zu Koffein methyliert

^bWirkstoff mit Sättigungskinetik, d. h. wegen Sättigung der enzymatischen Biotransformation steigt der Plasmaspiegel bei linearer Dosissteigerung überproportional an

AUC „area under the curve“, MPA Mycophenolsäure, NG Neugeborene (Früh- und Reifgeborene), PDA persistierender Ductus arteriosus, t_1/2 Halbwertszeit

Aber auch die kombinierte Bestimmung von Spitzen- und Talspiegel kann sinnvoll sein, wenn sowohl die Höhe des Spitzenspiegels zur Überprüfung der Wirksamkeit als auch der Talspiegel zur Vermeidung der Toxizität bedeutsam sind. Dies ist beispielsweise bei den Aminoglykosiden der Fall, bei denen ein ausreichender Spitzenspiegel für die bakterizide Wirkung und ein bestimmter Talspiegel zur Gewährleistung eines ausreichenden Konzentrationsgefälles zwischen den gefährdeten Organen (Nieren und Innenohr) und dem Blut zum Abfluten des Wirkstoffs sichergestellt werden muss. Manchmal ist für eine optimale Arzneimitteldosierung eine über mehre Messpunkte erstellte Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC, „area under the curve“), notwendig (siehe als Beispiele Amikacin und Mycophenolat-Mofetil, Tab. 1). Ein solches Vorgehen ist allerdings unter ambulanten Bedingungen nicht immer möglich.

Steady State bei Erhaltungstherapie

Beim Überwachen einer über mehrere Tage und Wochen durchgeführten Erhaltungstherapie wird vorausgesetzt, dass sich die Arzneimittelzufuhr mit der Geschwindigkeit der Arzneimittelmetabolisierung und -elimination im Gleichgewicht, dem Steady State (SS), befindet. Dies bedeutet für die Praxis, dass das TDM erst 4–5 Halbwertszeiten (t_1/2) nach Therapiebeginn bzw. nach letzter Dosisänderung durchgeführt werden kann. Ist dieser Zustand des SS noch nicht eingetreten, ergibt die Messung des Plasmaspiegels einen falsch-niedrigen Wert, der Anlass zu einer voreiligen Dosiserhöhung geben könnte. Diese kann später, wenn der Patient nicht mehr unter ärztlicher Aufsicht steht, toxische Plasmaspiegel hervorrufen.

Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit

Bei der Routineanwendung des TDM besteht weiterhin die Gefahr, dass die Einstellung eines „normalen“ Plasmaspiegels in einen vorgegebenen therapeutischen Bereich als oberstes therapeutisches Ziel betrachtet und dabei die klinische und laborchemische Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels beim Patienten vernachlässigt wird. Es kann durchaus vorkommen, dass das therapeutische Ziel, z. B. das Sistieren der Krampfanfälle, bereits erreicht wurde, bevor der aktuell gemessene Plasmaspiegel des Antikonvulsivums im therapeutischen Bereich zu liegen kommt. Dies ist vor allem dann der Fall, wenn bei einer hepatisch oder renal bedingten Hypalbuminämie das therapeutische Fenster für das stark an Plasmaeiweiß gebundene Phenytoin nach links in den unteren Konzentrationsbereich verschoben ist. Üblicherweise wird beim TDM die Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Plasma gemessen, die in diesem Fall erniedrigt ist. Für die pharmakologische Wirkung ist allerdings nur der ungebundene Wirkstoffanteil relevant, der in seiner Menge unverändert vorliegt.

Probengewinnung

Bei der Probengewinnung auf Station ist unbedingt darauf zu achten, dass die Blutprobe für TDM keinesfalls über eine liegende Verweilkanüle bzw. den Infusionsschlauch, über welche/n das zu monitorisierende Arzneimittel appliziert wurde, entnommen wird. Kontaminationen, die die Analyse erheblich stören und die Ergebnisse verfälschen können, sind allerdings so gut wie nie vollständig auszuschließen. Weiterhin sollte mit dem TDM-Labor vor der Probenentnahme Rücksprache gehalten werden, um zu klären, in welchem Gefäß die Blutprobe gesammelt, aufbewahrt und transportiert werden soll und welche Angaben zum Patient, seiner Komedikation und zur Abnahmemodalität bei der Probengewinnung erforderlich sind.

Bei all diesen Fallstricken ist es wichtig, den Grundsatz zu beherzigen: Es wird der Patient und nicht der Spiegel therapiert.

Alternativen zur Venenpunktion

Trockenblut

Die Trockenblutmethode unter Zuhilfenahme der HPLC-Tandem-Massenspektrometrie hat den Vorteil der weniger invasiven Probengewinnung. Zusätzliche Vorteile sind die sehr geringen benötigten Blutmengen (<100 μl), die technisch anspruchslosere Blutentnahme mit Lanzette sowie die erleichterte Lagerung und Versendung der Proben. Die Methode kommt allerdings an ihre Grenzen, wenn das Probenvolumen aufgrund des hohen Hämatokritwerts für die Probenaufnahme und Probendiffusion auf dem Filterpapier bei neugeborenen oder exsikkierten Patienten nicht ausreicht.

Speichel

Außer Blut- bzw. Plasmaproben scheinen auch Speichelproben für das TDM geeignet zu sein. So wurden sehr gute Korrelationen zwischen Speichel- und Plasmakonzentration über einen großen Konzentrationsbereich für Carbamazepin, Ethosuximid, Phenytoin und Theophyllin gefunden. Dieses TDM aus Speichel ist wegen der nichtinvasiven und schmerzlosen Probengewinnung für bestimmte Patienten eine durchaus geeignete Alternative. Zahlreiche Störfaktoren wie die Variabilität des Speichelflusses, des pH-Werts und der Proteinbindung sowie die Kontamination mit Speiseresten sind aber zu beachten und zu kontrollieren, da all diese Variablen das Messergebnis maßgeblich beeinflussen können.

Kindgerechte Darreichungsformen

Problemstellung

Noch bis zur Mitte des letzten Jahrhunderts wurde in den meisten Lehrbüchern der Kinderheilkunde in den Kapiteln zu Arzneimitteltherapie und Arzneimittelverordnung relativ wenig Grundlegendes zur pädiatrischen Pharmakotherapie und Arzneimittelverordnung bei Kindern abgehandelt. Wohl aber gab es detaillierte Anleitungen zum Vorgehen bei der Verabreichung von schlecht schmeckender und schlecht zu schluckender Medizin bei Säuglingen und Kleinkindern. So wurde unter anderem bei nicht kooperativen Kindern empfohlen, das Öffnen des Mundes durch Zuhalten der Nasenlöcher zu erzwingen. Auch noch in jüngster Vergangenheit sah sich die WHO veranlasst, wieder einmal auf die Gefahren der erzwungenen Verabreichung von Arzneimitteln hinzuweisen. Anlass war eine Entwurmungskampagne in Äthiopien. Im Rahmen dieser Kampagne musste auf das Breitspektrum-Anthelminthikum Albendazol zurückgegriffen werden, das nur als 200-mg-Filmtablette im Handel und nur für Kinder von 6–13 Jahren mit einer Dosis von 10 mg/kg KG zugelassen ist. 4 Kindern unter 36 Monaten (<15 kg KG) wurde dies zum Verhängnis. Um eine orale Applikation zu ermöglichen, war es erforderlich die 200-mg-Tabletten zu zerkleinern. Offensichtlich zu große Tablettenbruchstücke führten im Rahmen des erzwungenen Schluckens zu Würgattacken, Aspiration und letztendlich zum Ersticken. Auch die daraufhin erfolgte Empfehlung, die Tabletten zu zerreiben und mit Flüssigkeit vor der Verabreichung aufzunehmen, war alles andere als die ideale Lösung. Durch dieses Zermörsern werden der galenische Aufbau und die Struktur der Tablette zerstört, was die Pharmakokinetik des Arzneimittels bedeutend beeinflusst. Weiterhin wird durch diese Vorgehensweise der wenig ansprechende Geschmack dieses zerriebenen Wirk- und Hilfsstoffgemischs sicherlich nicht verbessert und belastbare Angaben über Haltbarkeit und Bioverfügbarkeit dieser oft nicht zertifizierten, extemporanen Zubereitung fehlen.

Dieses Beispiel zeigt, dass die Herstellung einer gebrauchsfertigen Darreichungsform eines für alle Kinder geeigneten Arzneimittels nach wie vor eine besondere Herausforderung für den Arzneimittelhersteller darstellt. Eine universelle Applikationsform für alle Altersgruppen wird es vermutlich nie geben. Unüberwindbare galenische Schwierigkeiten können sogar die Einstellung der gesamten Weiterentwicklung eines Kinderarzneimittels erzwingen. Zu den wesentlichen Voraussetzungen für kindgerechte Arzneimittel zählen nach Vorstellungen der pädiatrischen Pharmazeuten folgende Kriterien:

Das Fertigarzneimittel soll in einer kindgerechten Applikationsform vorliegen und gegebenenfalls eine genießbare Geschmackseigenschaft aufweisen.
Eine akzeptable Bioverfügbarkeit für die jeweils empfohlene Applikationsform ist vom Hersteller zu gewährleisten.
Das Fertigarzneimittel sollte eine genießbare Geschmackseigenschaft aufweisen.
Zur Minimierung von Medikationsfehlern und zur Maximierung der Compliance muss das Arzneimittel leicht und sicher zu verabreichen und gegebenenfalls auch zuzubereiten sein.
Die verwendeten Hilfsstoffe des in den Verkehr gebrachten Arzneimittels (Handelspräparat) sollten einer ebenso kritischen pharmakologischen und toxikologischen Prüfung unterzogen worden sein, wie sie auch für den Wirkstoff selbst gefordert wird. So sind Wirkstoffträger und Lösungsvermittler wie Polyäthylenglykol und Benzylalkohol für Neugeborene und Säuglinge wegen toxikologischer Bedenken (metabolische Azidose bzw. Neurotoxizität) nicht zulässig.

Um diese Kriterien zu erfüllen bzw. zu umgehen, sucht man in der pharmakologisch-pharmazeutischen Forschung und galenischen Entwicklung immer auch nach innovativen Alternativen zur in der Pädiatrie vorrangig verwendeten oralen Arzneimittelapplikationsform.

Orale Applikation

In fester und flüssiger Formulierung ist die orale Applikation die am weitesten verbreitete Darreichungsform. Besonders beliebt ist für Kinder (<6 Jahre) die flüssige Applikationsform, da sie wegen der geringeren Schluckprobleme leichter zu verabreichen ist und die Dosis über einen weiten Dosisbereich angepasst werden kann. Für den Hersteller ergeben sich allerdings einige Herausforderungen. So ist es notwendig geeignete Hilfs- und Konservierungsstoffe zu identifizieren, die zu schluckende Menge und der Geschmack müssen akzeptabel und ein einfaches und genaues Abmessen der Dosis, so z. B. durch eine skalierte Applikationsspritze, muss gewährleistet sein. Obsolet ist das Abmessen mit Tee- und Esslöffeln, da sie nicht standardisiert sind. Doch selbst wenn eine geeignete Dosiervorrichtung beiliegt, gibt es immer noch zahlreiche potenzielle Fehlerquellen. So wird die Dosis zum Teil noch in Messlöffeln (ML), zum größten Teil aber bereits in Millilitern (ml) angegeben, was gerne zu Verwechslungen führt. Zudem wird die flexible Dosiermöglichkeit flüssiger Arzneimittel oft durch eigenmächtige Modifikation der Einzel- oder Tagesdosis zu Hause missbraucht. Die daraus häufig resultierende Unterdosierung kann gerade im Fall einer Antibiotikatherapie ernsthafte Konsequenzen für die Gesundheit des Kindes haben und die Entstehung multiresistenter Keime fördern. Es ist also dringend erforderlich die Eltern und Patienten ausreichend über die korrekte Arzneimittelanwendung zu informieren und auch auf die Apotheke als Ansprechpartner zu verweisen.

Falls keine kindgerechte Darreichungsform verfügbar ist, ist es Aufgabe des Herstellers, eine detaillierte Anweisung für die sachgerechte Zubereitung durch einen Apotheker bereitzustellen. Durch das Zerreiben von Tabletten oder das Öffnen von Kapseln zu Hause sind eine genaue Quantifizierung des Wirkstoffs und die Sicherheit des so modifizierten Handelspräparats nicht mehr gegeben.

Durch die Herstellung von leicht teilbaren und auflösbaren multifunktionellen Tabletten oder durch die Entwicklung von Minitabletten, Granulaten und Pellets, die kurz vor der Applikation mit einem definierten Verdünnungs- bzw. Dispersionsmittel flüssig zubereitet werden, versucht man, den Bedürfnissen der Kinder besser gerecht zu werden.

Rektale Applikation

Wenn die orale Applikation trotz aller Bemühungen versagt, kann die rektale Darreichung eine sinnvolle Alternative sein. Klassische Indikationen für Zäpfchen sind die antipyretische Pharmakotherapie mit Paracetamol beim hochfiebernden Kind mit infektbedingtem Erbrechen und die antikonvulsive Akutintervention mit Diazepamrektiolen bei bewusstlosen und nicht kooperativen Patienten in der präklinischen Notfallmedizin. Ein zusätzlicher Nutzen kann bei der rektalen Applikation darin bestehen, dass durch Umgehung des Pfortadersystems die rektale Bioverfügbarkeit besser ist als nach oraler Applikation. Allerdings ist die rektale Applikation ungeeignet bei Durchfallerkrankungen, bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite und unsicherer sowie geringer rektaler Bioverfügbarkeit (z. B. Theophyllin und β-Sympathomimetika). Zudem erfährt dieser Applikationsweg gerade bei älteren Kindern und Jugendlichen nur eine geringe Akzeptanz.

Klassisch ist die rektale Applikation natürlich auch bei einer lokalwirksamen Therapie indiziert. So kommen z. B. Mikroklistiere oder Glycerin-Zäpfchen bei der Akutbehandlung einer persistierenden Obstipation zum Einsatz.

Perkutane (topische/transdermale) Applikation

Die perkutane Applikation hat sich als nichtinvasive Darreichungsform besonders bei älteren Kindern und Jugendlichen bewährt, z. B. bei der Schmerzbehandlung in der Palliativmedizin mit Fentanylpflastern, bei der Prophylaxe von Reisekrankheiten mittels perkutaner Scopulaminapplikation, bei ADHS mittels verzögerter transdermaler Freisetzung von Methylphenidat oder in besonderen Fällen bei der Empfängnisverhütung mit transdermalem Pflaster von hormonalen Kontrazeptiva.

Bei jüngeren Kindern und Säuglingen wird dieser Applikationsweg vor allem für lokal wirksame Medikamente, wie z. B. Wundsalben oder Lokalanästhetika genutzt. Bei der perkutanen Applikation ist aber nicht nur die therapeutische Darreichung pädiatrisch so bedeutsam, sondern auch die Gefahr der unbeabsichtigten Aufnahme von Xenobiotika und Arzneistoffen bei Neugeborenen, die noch keine voll funktionsfähige Epidermisbarriere besitzen. Obwohl ihre Haut bereits über ein Stratum corneum (Hornschicht) verfügt, ist sie aufgrund ihres hohen Hydrationsgrades und der guten Hautdurchblutung sehr gut permeabel für verschiedene Substanzen einschließlich Desinfektionsmittel (Hexachlorophen). Die Gefahren der unbeabsichtigten Wirkstoffaufnahme bestehen auch bei älteren Kindern, wenn die Haut durch Unfälle oder Krankheit in ihrer Schutzfunktion beeinträchtigt ist, wie es nach Verbrennung und Verbrühung oder im akuten Neurodermitisschub der Fall sein kann. So konnten systemisch wirksame Arzneimittelkonzentrationen während der antibiotischen Aminoglykosidbehandlung bzw. während der antiinflammatorischen Salbentherapie mit Glukokortikosteroiden im Blut gemessen werden.

Parenterale Applikation

Intravenöse Applikation

Auf der neonatologischen Intensivstation ist die intravenöse Applikation wegen der schnellen und sicheren Arzneimittelzufuhr die mit Abstand gebräuchlichste Darreichungsform. Oft entstehen aber durch gleichzeitige Verabreichung mehrerer Medikamente oder Arzneimittelapplikation in eine laufende Infusion Interaktionen zwischen Arzneimitteln, Lösungsmitteln und pharmazeutischen Hilfsstoffen, die zu ernsten und lebensbedrohlichen Inkompatibilitätsproblemen in Form von Agglutination und Präzipitation führen (Beispiel: Ceftriaxon und Phenytoin in kalziumhaltigen Infusionslösungen).

Neben den intravenösen gibt es noch zahlreiche andere weniger gebräuchliche parenterale Darreichungsformen für Arzneimittel wie die subkutane, intraarterielle, intrathekale, epidurale, intraossäre und intrakardiale Applikationen, die vor allem in der Intensivmedizin und Anästhesie verwendet werden.

Intramuskuläre Applikation

Die intramuskuläre hat zusätzlich zur intravenösen Applikation ebenfalls eine größere Bedeutung in der Pädiatrie, so z. B. bei der antibiotischen Behandlung mit Ceftriaxon in der Ambulanz, bei der antikonvulsiven Notfalltherapie mit Midazolam oder ganz klassisch bei den meisten Schutzimpfungen. Wenig geeignet ist die intramuskuläre Applikationsform im Schock mit unsicherer Muskeldurchblutung und bei Muskelatrophie. Für die intramuskuläre Injektion ist eine hohe Gewebeverträglichkeit der Injektionsflüssigkeit unerlässlich. Aus diesem Grund ist die wiederholt vorgenommene intramuskuläre Applikation von Penicillinen – wie früher bei Neugeborenen üblich – nicht mehr zu tolerieren. In diesem Fall ist die intravenöse Applikation aufgrund des großen Verdünnungseffektes im Blut vorzuziehen.

Nasale Applikation

Neben den gewünschten lokalen Effekten bietet die Nasenschleimhaut auch die Möglichkeit, Wirkstoffe mit dem Ziel systemischer Verfügbarkeit schnell und effektiv sowie relativ leicht anwendbar zu verabreichen, z. B. mit Fentanyl und Midazolam zur Analgosedierung in der Notfallsituation. Wie bei der rektalen und parenteralen Anwendung, wird auch bei der nasalen Applikation der First-Pass-Metabolismus weitgehend umgangen. Daher ist sie beispielsweise auch für kleine Peptide und Hormone geeignet.

Das Gonadotropin-Releasinghormon Gonadorelin ist als Nasenspray zur Behandlung des Hodenhochstands bereits für die Ein- und Zweijährigen zugelassen. Für den Jugendlichen ist zur Behandlung von Migräneanfällen der selektive 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoragonist Sumatriptan ebenfalls als Nasenspray erhältlich. Weitere nasal zu applizierende Präparate werden sicherlich noch folgen. So wird gerade ein nasales Testosterongel für die Therapie des männlichen Hypogonadismus klinisch untersucht. Dieser Weg der Darreichung ist – ähnlich wie bei der rektalen Applikation – für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite nicht gut geeignet. So kam es nach nasaler Anwendung von Desmopressin-Nasenspray bei älteren enuretischen Jungen wegen der schlechten Dosierbarkeit zur akuten Wasserretention mit Hyponatriämie und Krampfanfall. In der Folge ist dieser Wirkstoff trotz seiner schlechten enteralen Bioverfügbarkeit bei Enuresis jetzt nur noch zur oralen Verabreichung zugelassen. Solche „systemischen Überdosierungen“ können auch bei der unkontrollierten topischen Anwendung sowohl von Nasen- als auch Augentropfen (z. B. metazolinhaltige Nasentropfen oder diverse Mydriatika) in der Neonatologie auftreten.

Oromukosale Applikation

Diese Applikationsform steckt in der Pädiatrie noch nahezu in den Kinderschuhen. Seit September 2011 ist die oromukosale Lösung von Midazolam für die Anwendung bei akuten und prolongierten Krampfanfällen für Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche (zwischen 3 Monaten und <18 Jahren) im PUMA-Verfahren der Paediatric Regulation, einer Initiative der EU zur Verbesserung der Kindergesundheit durch Vereinfachung der Entwicklung und Verfügbarkeit von Arzneimitteln für Kinder, zugelassen. Für die schmerzlose, nichtinvasive Prämedikation zur Narkoseeinleitung bietet sich diese Darreichungsform ebenfalls an. Neben dem raschen Wirkeintritt ist die Vermeidung des First-Pass-Effektes auch hier ein entscheidender Vorteil.

Bronchopulmonale (inhalative) Applikation

Die inhalative Applikation von Wirkstoffen findet ihre hauptsächliche Anwendung bei bronchopulmonalen Erkrankungen. Durch diese selektiv topische Darreichungsform lassen sich bei sachgerechter Anwendung oft systemische Wirkungen weitgehend vermeiden. Die Behandlung mit inhalativen Glukokortikosteroiden ist unter weitgehender Vermeidung von Wachstumsstörungen die effektivste antiinflammatorische Asthmabehandlung. Zu beachten ist hier allerdings die Notwenigkeit einer wirksamen Entfernung des im Mund- und Rachenraum verbliebenen Dosisanteils, auch um lokale UAW (z. B. Mundsoor) zu vermeiden. Dies geschieht am besten durch anschließendes Zähneputzen mit kräftigem Mundausspülen bzw. Gurgeln und Ausspucken. Auch die inhalativ verabreichten β-Sympathomimetika sind wegen ihrer hohen pulmonalen Bioverfügbarkeit wesentlich besser bronchodilatorisch wirksam als ihre oralen und rektalen Darreichungsformen. Auch werden hierdurch kardiovaskuläre UAW am besten vermieden. Es ist aber absolut unerlässlich mit Kindern und Eltern die richtige Handhabung der Inhalatoren zu üben und diese auch regelmäßig zu überprüfen. Die korrekte Exposition des inhalierten Arzneimittels ist essenziell für die Vermeidung systemischer UAW aufgrund der Resorption des Wirkstoffes über die Mundschleimhaut oder den Gastrointestinaltrakt nach Verschlucken. Bei Dosieraerosolen ist auf die Koordination von Sprühstoß und Einatmen zu achten und falls nötig eine Inhalierhilfe einzusetzen, deren Handhabung ebenfalls eingeübt werden sollte. Die meisten Pulverinhalatoren sind nur bei ausreichendem Atemzugvolumen sicher einsetzbar. Allerdings kommt diese Applikationsform auch bei fehlender Bereitschaft und/oder Fähigkeit zur Kooperation, wie es bei Kleinkindern der Fall sein kann, an ihre Grenzen.

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