Hämorrhagische Diathesen bei Kindern und Jugendlichen

Bei den hämorrhagischen Vasopathien besteht eine Blutungsneigung aufgrund eines angeborenen oder erworbenen Defekts der Gefäßintegrität.

Angeborene Vasopathien finden sich als isolierte Erkrankung oder als Bestandteil eines komplexen Krankheitsbilds. Dazu gehören die Bindegewebsdefekte, wie z. B. das Ehlers-Danlos-Syndrom, das Marfan-Syndrom und die Osteogenesis imperfecta (Kap. „Hereditäre Bindegewebskrankheiten bei Kindern und Jugendlichen“). Eine isolierte Vasopathie findet man bei der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie, dem Morbus Osler-Rendu-Weber. Es handelt sich um eine autosomal-dominant vererbte Vasopathie auf dem Boden einer vaskulären Dysplasie mit Bildung von Teleangiektasien und arteriovenösen Malformationen im Bereich von Haut, Schleimhäuten, Lunge, Koronarien, Leber, Gastrointestinaltrakt und ZNS. Entsprechend vielfältig können die Symptome sein. Neben Schleimhautblutungen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt und Hämaturie tragen arteriovenöse Fisteln, z. B. im Bereich der Lunge zu erheblicher Morbidität und zur Mortalität bei. Intrahepatische Shunts können zur Leberzirrhose führen. Die Krankheit verläuft progredient. Das mittlere Alter bei Manifestation, häufig durch eine rezidivierende Epistaxis gekennzeichnet, liegt bei 12 Jahren.

Die Krankheit scheint genetisch heterogen zu sein. Das Gen für die häufigste Form ist auf dem langen Arm von Chromosom 9 lokalisiert (9q33–q34.1). Es werden 3 Kandidatengene aus dieser Region favorisiert.

Eine kausale Therapie existiert nicht. Bei rezidivierendem Nasenbluten kommt neben einer konsequenten Nasenpflege als lokale Behandlung eine Verödung des Locus Kieselbachii – lat. in Betracht. Hämodynamisch bedeutsame arteriovenöse Shunts können evtl. über eine Katheterisierung verschlossen werden. Auch kann die langfristige Einnahme von Tranexamsäure eine Symptombesserung bewirken.

Als klassische Form der erworbenen Vasopathie ist die Purpura Schoenlein-Henoch zu nennen.

Die Festlegung der Normwerte für Thrombozytenzahlen im Kindesalter ist umstritten. Im Allgemeinen gelten Werte zwischen 150–450G/l als normal. Insbesondere höhere Werte stellen bei Kindern nur in Ausnahmefällen einen pathologischen Befund dar, da es sich überwiegend um ein reaktives Phänomen handelt (Abschn. 1.3). Eine Thrombozytenzahl <100G/l ist per Definition eine Thrombozytopenie.

Diskutiert wird, ab welcher Untergrenze mit einer gefährlichen Blutung zu rechnen ist. Das Blutungsrisiko ist in Abhängigkeit von der Genese der Thrombozytopenie zu bewerten. Die Größe der Thrombozyten und damit die Thrombozytenmasse sind für die Funktion wichtiger als die absolute Zahl, denn junge, große Thrombozyten sind funktionsfähiger.

Zur Thrombozytenphysiologie, Tab. 1, Abb. 1. Bei den Ursachen für eine Thrombozytopenie lassen sich zwei große Gruppen unterscheiden:

Die für den Pädiater wichtigsten Krankheitsbilder, die mit diesen Mechanismen assoziiert sind, sind in Tab. 2 dargestellt.

Die Glykoproteine der Thrombozytenmembran verfügen über antigene Eigenschaften. Die bekannten humanen Thrombozytenalloantigene konnten auf bestimmten Glykoproteinen identifiziert werden. Da sich in der Vergangenheit die Nomenklatur geändert hat, sind in Tab. 3 auch die, in der älteren Literatur verwendeten Synonyme aufgeführt. Bei einer Sensibilisierung gegen diese Alloantigene entstehen 2 wichtige klinische Krankheitsbilder mit Umsatzsteigerung der Thrombozyten:

Zusätzlich konnten Autoantigene auf den Glykoproteinen lokalisiert werden. Antikörper gegen diese Autoantigene spielen bei der Genese der erworbenen Thrombozytopenie – Autoimmunthrombozytopenie – eine bedeutende Rolle.

Die Blutungssymptome bei Thromboztopenie entsprechen den bereits beschriebenen Symptomen der primären Hämostasestörung. Bei Neugeborenen kann sie sich auch in Form einer Nabel- und Hirnblutung manifestieren.

Aufgrund der Vielzahl von möglichen Ursachen ist bei diagnostischen Unsicherheiten eine Beurteilung des Knochenmarks indiziert, insbesondere vor einer Behandlung mit Steroiden.

Unabhängig von der Thrombozytenzahl muss die Abklärung jeder symptomatischen Thrombozytopenie erfolgen, um die Behandlung festzulegen. Eine artifizielle Thrombozytopenie, z. B. durch eine angeronnene Probe bei einer erschwerten Blutentnahme, sollte ausgeschlossen sein. Die heutzutage eingesetzten automatischen Zählgeräte können Aggregate oder insbesondere Riesenthrombozyten nicht erkennen, d. h. nicht zählen. Die im Kindesalter extrem seltene EDTA-induzierten Pseudothrombozytopenie (durch das Antikoagulans EDTA kommt es zur Bildung von Thrombozytenaggregaten, die durch die Blutbildautomaten nicht sicher erkannt werden) kann durch parallele Zählung der Thrombozyten im EDTA- und Zitratblut, oder im mittels Spezialmonovette (Thromboexact®, Fa. Sarstedt) antikoaguliertem Blut bzw. durch Anfertigung eines Blutausstrichs aus Kapillarblut, ausgeschlossen werden. Für jede Thrombozytopenie gilt, dass immer eine Beurteilung des peripheren Blutausstrichs zu erfolgen hat.

Bei Thrombozytenzahlen >450G/l liegt eine Thrombozytose vor.

Unterschieden wird zwischen primärer oder essenzieller Thrombozytose bzw. Thrombozythämie (ET) aus dem myeloproliferativen Formenkreis durch Proliferation von Megakaryozyten und sekundärer, d. h. reaktiver Thrombozytose im Rahmen einer anderen Grundkrankheit (Tab. 4). Die meisten Thrombozytosen im Kindesalter sind reaktiv infolge eines Eisenmangels, akuter Infektionen oder chronisch-entzündlicher Erkrankungen. Daher kann die Thrombozytenzahl häufig als ein Verlaufsparameter für die Aktivität der Krankheit dienen (z. B. beim Kawasaki-Syndrom). Die Gesamtthrombozytenmasse wird durch Thrombopoetin geregelt und physiologischerweise sind ca. ein Drittel der Gesamtthrombozyten in der Milz gespeichert. Bei einer Asplenie stellt die erhöhte Thrombozytenzahl somit keine absolute Erhöhung der Gesamtthrombozytenzahl dar.

Die Genese der Thrombozytose infolge von Eisenmangel ist weiterhin ungeklärt. Es wird angenommen, dass Erythropoetin ebenfalls ein Wachstumsfaktor für Megakaryozyten sein könnte. Dagegen spricht allerdings, dass der Einfluss des Höhentrainings bei Sportlern oder die Erythropoetingabe bei Niereninsuffizienz nicht zu einem parallelen Anstieg der Thrombozytenzahl führt.

Die reaktiven Formen sind zumeist asymptomatisch. Eine primäre Thrombozytose bzw. Thrombozythämie infolge einer angeborenen oder erworbenen somatischen Mutation (Januskinase-2(JAK2)- oder Calretikulin-Gen (CALR) im Kindesalter ist eine Rarität. Von Patienten mit myeloproliferativem Syndrom ist bekannt, dass in ca. 25  % der Fälle, zumeist in Abhängigkeit von der absoluten Thrombozytenzahl, eine Thrombose- oder Blutungsneigung auftreten kann. Bei Werten von 500–1000G/l überwiegt die Thromboseneigung. Ob dies auch für Kinder gilt, ist nicht sicher belegt. Die Blutungsneigung ist durch ein erworbenes VWS (Abschn. 1.5) und/oder eine Thrombozytenfunktionsstörung bedingt).

Ist eine reaktive Thrombozytose ausgeschlossen, so ist zunächst eine genetische Diagnostik mit der Suche nach Mutationen im JAK2-, CALR- und MPL-Gen sowie anschließend eine hämatologische Abklärung mit Beurteilung des Knochenmarks zu fordern. Ein erworbenes VWS sollte ausgeschlossen werden (Analyse des VWF-Antigens, der VWF-Aktivität, Kollagenbindungsaktivität und, gegebenenfalls zur Bestätigung, die Analyse der VWF-Multimere). Um insbesondere das Risiko der Blutungsneigung vor einer medikamentösen Behandlung abschätzen zu können, ist auch eine Untersuchung der Thrombozytenfunktion sinnvoll, denn dabei zeigt sich häufig eine Thrombozytopathie (Speicherstörung der delta-Granula).

Eine Behandlung der reaktiven Formen mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure (ASS) ist nicht indiziert. Eine medikamentöse Reduktion der Thrombozytenzahl ist in diesen Fällen nicht angezeigt. Vitamin- oder Eisenmangelzustände sind auszugleichen.

Die Behandlung der Thrombozythämie richtet sich nach der Ursache (Tab. 4). Mit Auftreten von Symptomen wird im Allgemeinen eine myelosuppressive Behandlung mit Hydroxyurea, Interferon oder Anagrelide eingeleitet. Bei einer Thromboseneigung ist zusätzlich eine Antikoagulation indiziert. Zur Behandlung arterieller Durchblutungsstörungen wäre ASS das Mittel der Wahl, gegebenenfalls besteht eine Indikation zur langfristigen s.c.-Gabe von niedermolekularem Heparin oder zur oralen Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten.

Die Prognose der reaktiven Thrombozytosen ist abhängig von der Grundkrankheit und als günstig zu beurteilen. Die essenzielle Thrombozythämie stellt unter Umständen die Vorstufe einer malignen Erkrankung dar.

Wesentlich seltener als quantitative Störungen finden sich im Kindesalter qualitative Störungen der Thrombozyten. Differenziert wird zwischen angeborenen und erworbenen Thrombozytenfunktionsstörungen (Tab. 5). Eine Thrombozytenfunktionsstörung besteht bei Fehlen, Dysfunktion oder Antikörperblockade von Thrombozytenmembranrezeptoren oder kann durch eine Störung des Thrombozytenstoffwechsels bedingt sein. Der klinische Schweregrad der Blutungsneigung ist variabel.

Der Verdacht auf eine thrombozytäre Störung besteht, wenn eine auffällige Blutungsnanamnese vorliegt, keine gerinnungshemmenden Medikamente eingenommen werden und die häufig vorkommenden Gerinnungsstörungen, wie die Hämophilie beim Jungen und das geschlechtsunabhängig vererbte Von-Willebrand-Syndrom ausgeschlossen wurden. Die thrombozytäre Diagnostik beginnt mit der Blutbildbestimmung, einschließlich der Bestimmung des Diffenzialblutbildes, des Thrombozytenvolumens, der Thrombozytenverteilung und der mikroskopischen Ausstrichbeurteilung (AWMF-Leitlinie Registernr. 086-003 Diagnose von Thrombozytenfunktionsstörungen). Zu beachten ist, dass eine Thrombozytopenie das Vorliegen einer Thrombozytopathie nicht ausschließt. Bei Verdacht auf eine Thrombozytenfunktionsstörung sollten direkt sensitive Methoden zur sicheren Diagnosestellung eingesetzt werden. An erster Stelle steht die Untersuchung der Thrombozytenaggregation im plättchenreichen Plasma mit unterschiedlichen Agonisten. Diese Methode ist allerdings nicht für die Untersuchungen von Proben thrombozytopenischer Patienten geeignet. Üblicherweise werden 4 verschiedene Agonisten – Kollagen, Adenosindiphosphat (ADP), Ristocetin, Adrenalin oder Arachidonsäure – eingesetzt. Auf diese Weise können die häufigsten hereditären und erworbenen Störungen erkannt werden. Eine Verarbeitung des Materials vor Ort innerhalb von 2–4 Stunden muss gewährleistet sein. Zusätzlich kann die Beurteilung der Sekretionsleistung der thrombozytären α- und δ-Granula für die Diagnose (z. B. Storage-pool-Syndrom, MDS) hilfreich sein. Diese und weitere Techniken zur Untersuchung der Thrombozytenfunktion sind erfahrenen Gerinnungslaboratorien vorbehalten.

Die Sicherung der Diagnose einer hereditären Thrombozytopathie erfolgt neben Aggregationsuntersuchung auch durch die Immunphänotypisierung von Thrombozyten mithilfe der Durchflusszytometrie (FACS). Mittels fluoreszierender, monoklonaler Antikörper können die Membranrezeptoren quantitativ im EDTA-Blut oder in einer Thrombozytensuspension untersucht werden. Der PFA®-Test, der auch als in-vitro-Blutungszeit bezeichnet wird, ist nur für die Diagnostik der sehr selten auftretenden schweren Thrombozytopathien geeignet, jedoch nicht für die häufiger vorkommenden leichten thrombozytären Störungen. Auch die in-vivo-Blutungszeit stellt für die thrombozytäre Diagnostik keine geeignete Methode dar.

Erstbeschreiber ist der finnische Arzt von Willebrand, der 1926 bei einer großen Familie auf den Åaland-Inseln die Ursache ihrer Blutungsneigung als hereditäre Pseudohämophilie beschrieb. Das Von-Willebrand-Syndrom (VWS) ist eine autosomal-dominant oder -rezessiv vererbte Störung der primären Hämostase, in schweren Fällen sowie bei Sonderformen auch der sekundären Hämostase auf der Grundlage quantitativer und/oder qualitativer Defizienzen des Von-Willebrand-Faktors (VWF). Leichte quantitative Verminderungen werden als VWS Typ 1, Defekte mit vollständigem Fehlen des VWF als Typ 3 bezeichnet. Qualitative Defekte werden unter VWS Typ 2 zusammengefasst. Das VWS ist die häufigste hereditäre hämorrhagische Diathese mit einer Prävalenz von 1:(1000–)3000–5000. Die unterschiedlichen Literaturangaben beruhen auf dem Problem, dass ca. 1 % der Normalbevölkerung grenzwertige VWF-Werte hat, aber die Definitionskriterien des VWS nicht erfüllen (sog. Labor-Willebränder).

Eine behandlungsbedürftige Symptomatik findet sich nur bei ca. 1:10.000 Personen. Neben diesen hereditären Formen ist auch das erworbene VWS zu berücksichtigen.

Der schwere, jedoch seltene Typ 3 des VWS mit einer Prävalenz von ca. 2–5/1.000.000 wird autosomal-rezessiv vererbt. In den meisten anderen Fällen ist der Erbgang dominant. Das Gen ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 12 (12p13.3) lokalisiert. Es ist ca. 178 kb groß und besteht aus 52 Exons, von denen das erste nicht kodierend ist. Die Größe der kodierenden DNA beträgt 8439 bp (base pairs). Nach primärer Translation zum aus 2813 Aminosäuren bestehenden Prä-Pro-Peptid erfährt der VWF eine erhebliche sekundäre Modifikation und polymerisiert zu sog. Multimeren.

Der VWF ist ein riesiges adhäsives Protein mit Bindungsstellen für zirkulierende Proteine (Faktor VIII), unlösliche Strukturen des Subendotheliums (Kollagen) sowie zelluläre Oberflächenstrukturen (Thrombozytenoberflächen-Glykoproteine GP-Ib, GP-IIb/IIIa). Hierauf beruht seine Schlüsselstellung in der primären Hämostase als Mediator der Thrombozytenadhäsion an das verletzte Subendothel. Er besteht aus einer Vielzahl von identischen Monomeren, die in unterschiedlich großen Multimeren kovalent miteinander verbunden sind. Seine Funktion in der primären Hämostase ist an die besonders großen VWF-Multimere gebunden, welche sich an Kollagen im verletzten Subendothel binden und sich unter Scherstress in der Zirkulation entfalten. Hierdurch kommt es zunächst zur reversiblen Thrombozytenadhäsion, in der Folge aber durch Thrombozytenaktivierung zur irreversiblen Thrombozytenaggregation an der Gefäßläsion. Eine Regulation dieser Reaktion erfolgt durch die VWF-Protease ADAMTS13. An dem initialen Thrombozytenaggregat spielt sich daraufhin die sekundäre Hämostase mit quervernetztem Fibrin als Endprodukt ab.

Die zweite wichtige Funktion des VWF ist die Bindung von Faktor VIII (FVIII), der hierdurch vor einem vorzeitigen Abbau, z. B. durch aktiviertes Protein C geschützt ist (Abb. 4).

Beim schweren VWS (Typ 3) sind alle Funktionen des VWFs beeinträchtigt. So ist neben der defekten primären Hämostase über eine ausgeprägte FVIII-Verminderung (<5  %) auch die sekundäre Hämostase gestört. Dies ist für eine adäquate Therapie zu berücksichtigen.

Bei der leichten Form des VWS (Typ 1) ist die sekundäre Hämostase nicht beeinträchtigt.

Bei den verschiedenen übrigen Varianten des VWS (Typ 2) können auch nur einzelne Teilfunktionen des VWF reduziert sein. In diesem Zusammenhang ist vor allem das VWS Typ Normandie (VWS 2N) von Interesse, da dieses durch einen erniedrigten FVIII infolge einer gestörten FVIII-Bindung des Patienten-VWF auffällig wird und somit eine milde Hämophilie A (Pseudohämophilie) bzw. bei Frauen V. a. einen Konduktorinnenstatus vortäuscht. Das VWS Typ 2A ist durch ein Fehlen der besonders großen VWF-Multimere charakterisiert und der damit verbundenen Störung der thrombozytenabhängigen Hämostase. Das VWS Typ 2B zeichnet sich durch eine gesteigerte Affinität des VWF an den Plättchenrezeptor GP-Ib der Thrombozyten aus und ist daher oft mit einer Thrombozytopenie assoziiert.

Ein erworbenes VWS kann durch Auftreten von spezifischen VWF-Autoantikörpern bedingt sein und mit erheblicher Blutungsneigung einhergehen. Diese Autoantikörper sind jedoch im Kindesalter sehr selten. Häufiger sind kardiale Vitien Ursache eines klinisch bedeutsamen, erworbenen VWS. Dabei kommt es bedingt durch Klappenfehler, Shunts oder Stenosen zu unphysiologisch hohen Scherkräften in der Zirkulation, mit der Folge verstärkter Aktivierung und gleichzeitig verstärktem proteolytischen Abbau des VWF durch dessen Protease ADAMTS13.

Leitsymptom des VWS als Ausdruck einer Störung der primären Hämostase ist die profuse Schleimhautblutung, insbesondere im Nasen-Rachen-Raum. Nasenbluten ist das häufigste Symptom, aber unspezifisch. Im Gegensatz zur Hämophilie findet man lang anhaltende Blutungen auch aus kleinsten Schnitt- und Schürfwunden. Beinahe regelhaft kommt es zu andauernden Blutungen nach Zahnwechsel, Zahnextraktion, Einriss des Zungenbändchens, Verletzungen der Mundschleimhaut, Tonsillektomie und seltener bei Adeno- und Tonsillotomie. Diese Blutungen werden bezüglich der Quantität oft unterschätzt, da das Blut verschluckt wird. Starke Blutungen anlässlich operativer Eingriffe im Schleimhautbereich können das Erstsymptom bei vorher unauffälligen Kindern sein. Die Hypermenorrhö ist ebenfalls ein typisches Blutungssymptom dieser Erkrankung. Für die quantitative Erfassung des Blutverlustes bei der Menstruationsblutung ist die Verwendung eines Blutungs-Scores (z. B. Pictorial Blood Assessment Chart) zu empfehlen und die laborchemische Untersuchung des Eisenhaushalts.

Beim VWS vom Typ 3 ist als Ausdruck des begleitenden schweren FVIII-Mangels auch die sekundäre Hämostase betroffen. Neben Schleimhautblutungen werden bei diesen Patienten auch hämophilieartige Blutungen, wie Gelenk- und Muskelblutungen, beobachtet. Von besonderer Bedeutung sind bei weiblichen Jugendlichen schwere und lang anhaltende Regelblutungen.

Bei positiver Eigen- und Familienanamnese sollten die quantitativen (VWF:Ag) und funktionellen Parameter (VWF:RCo und VWF:CB) des VWF bestimmt werden, seit einiger Zeit steht ein zusätzlicher Test für die VWF-Aktivität (VWF:GP-Ib) zur Verfügung. Das entsprechende Untersuchungsprogramm findet sich in Tab. 6 dargestellt. Die in-vivo-Blutungszeit wird heute nicht mehr empfohlen. Der bereits erwähnte PFA®-Test, mit dem die Verschlusszeit einer unter hohem Fluss mit der Blutprobe durchströmten Apertur in einer Membran gemessen wird, ist besser standardisiert, führt aber auch zu falsch-positiven Befunden, und eine normale Verschlusszeit schließt ein mildes VWS nicht sicher aus.

Der VWF wird quantitativ als VWF:Ag (früher: Faktor-VIII-assoziiertes-Ag) durch immunologischen Nachweis bestimmt. Einen gewissen Hinweis auf die biologische Aktivität erhält man über die Bestimmung der VWF-Aktivität, der die Bindungsaktivität des VWF an Thrombozyten-GP-Ib direkt, ohne Zusatz von Ristocetin misst. Auch die Kollagenbindungsaktivität des VWF (VWF:CB) ist für die Diagnose hilfreich.

Schwierig und nur Speziallaboratorien vorbehalten ist die Differenzierung des VWS in die verschiedenen Typen und Subtypen, die jedoch wegen der typspezifischen Therapieoptionen einmalig notwendig ist. Die wichtigste Methode zur Unterscheidung der VWS-Typ-2-Subtypen ist die VWF-Multimeranalyse. Diese beruht auf einer SDS-Agarosegel-Elektrophorese zur Auftrennung der unterschiedlich großen Polymere des VWF (Multimere) mit anschließendem immunologischem Nachweis. Diagnostisch aussagekräftig sind dabei das Fehlen der biologisch besonders aktiven hochmolekularen, großen oder auch der mittelgroßen Multimere und/oder von der normalen Struktur abweichende, aberrante Elektrophoresebanden. Mittels der Ristocetin-induzierten Plättchenagglutination (VWF:RIPA) im plättchenreichen Plasma des Patienten bei niedrigen Ristocetinkonzentrationen lässt sich eine verstärkte Affinität des VWF zum Plättchenrezeptor GP-Ib und damit ein VWS Typ 2B diagnostizieren. Obwohl sich dieser Subtyp durch einen Funktionsgewinn des VWF auszeichnet, führt die hierdurch in vivo ausgelöste spontane Aggregation der Thrombozyten (auch im Blutausstrich zu sehen) nicht zu Gefäßverschlüssen, sondern über den Verbrauch der großen Multimere und eine evtl. zusätzlich auftretende, teilweise fluktuierende Thrombozytopenie zu einer hämorrhagischen Diathese. Dieser Mechanismus ist therapeutisch von Bedeutung (siehe unten).

Das VWS Typ 2B wird gelegentlich als Immunthrombozytopenie fehldiagnostiziert mit der Folge einer inadäquaten Behandlung, gegebenenfalls bis zur Splenektomie. Anders als bei der ITP bessert eine Splenektomie die Thrombozytopenie allerdings nicht und ist daher nicht indiziert.

Mittels Bestimmung der FVIII-Bindungsaktivität des VWF (VWF:FVIIIB) kann das VWS Typ 2N diagnostiziert werden, das sich bei homozygotem Defekt nur durch einen erniedrigten FVIII:C auszeichnet (wichtigste Differenzialdiagnose bei Verdacht auf (Sub-)Hämophilie A).

Problematisch ist die unzureichende Standardisierbarkeit vieler der genannten Untersuchungen, insbesondere der Multimeranalyse. Diese sollte daher nur in einem Referenzlabor durchgeführt werden. Mit der konventionellen Diagnostik nicht eindeutig klassifizierbare VWS-Typen können durch eine molekulargenetische Untersuchung näher charakterisiert werden.

Zur Therapie der Epistaxis ist neben den bereits beschriebenen lokalen Maßnahmen auch die systemische oder lokale Gabe von Tranexamsäure (in Form einer durch die Apotheke herzustellenden Tranexamsäure-enthaltenden Salbe bzw. eines solchen Sprays). Ein großes Problem sind Meno- und Metrorrhagien. Hier ist zur Behandlung frühzeitig ein Kontrazeptivum zu verordnen, sollte die alleinige Einnahme von Tranexamsäure nicht ausreichen. Zusätzlich kann die Gabe von DDAVP (siehe unten) in Form des dafür zugelassenen Nasenspays OCTOSTIM® eingesetzt werden (Cave! Nicht mit den Präparaten zur Behandlung des Diabetes insipidus [oder Nykturie] zu verwechseln, diese sind um den Faktor 10 niedriger dosiert und nicht effektiv).

Neben der Möglichkeit der Substitution des VWF durch VWF-haltige Konzentrate kann in Fällen eines leichten VWS auch endogen gespeicherter VWF durch Gabe des synthetischen ADH-Analogons Desmopressin (DDAVP) in einer Dosis von 0,3 (bis maximal 0,4)μg/kg KG freigesetzt und für die Hämostase verfügbar gemacht werden. Die sog. Weibel-Palade-Bodies in Endothelzellen speichern VWF in hoher Konzentration, sodass dessen Freisetzung zu einem Anstieg auf das 2- bis 3-Fache des Ausgangswerts führen kann. Dies ist bei Patienten mit leichtem VWS ausreichend und daher – nach erfolgreicher Testung – Mittel der 1. Wahl.

Diese Option ist für Patienten mit VWS Typ 3 nicht vorhanden, da bei ihnen kein VWF nachweisbar ist und somit auch keine VWF-Speicher vorliegen. Auch beim Subtyp 2A ist die Therapie mit DDAVP zumindest problematisch; mit verstärkter Freisetzung eines qualitativ defekten VWF aus den Speicherorganellen geht theoretisch keine wesentliche Verbesserung der Funktion einher. Dennoch kann in manchen Fällen, nach vorheriger Testung, DDAVP mit ausreichendem Erfolg eingesetzt werden, wobei dies in Abhängigkeit vom Ausmaß des jeweiligen invasiven Eingriffs zu entscheiden ist. Bei größeren operativen Eingriffen sollten diese Patienten mit einem VWF-haltigen Konzentrat behandelt werden. Beim Subtyp 2B ist mit einer durch DDAVP ausgelösten Thrombozytopenie zu rechnen, die zur Verschlechterung der Hämostase führen kann. Bei den leichteren Formen des VWS Typ 2N mit einer Restbindungsaktivität des VWF für FVIII kann mit einer Verbesserung der Hämostase durch DDAVP gerechnet werden.

Letztlich lässt sich das Ansprechen nur mithilfe eines DDAVP-Tests ermitteln, der außer bei Patienten mit VWS Typ 3 bei allen anderen VWS-Patienten ohne Kontraindikationen durchgeführt werden sollte.

Bei Patienten mit einer Neigung zu zerebralen Krampfanfällen ist die Gabe von DDAVP zur Kontrolle der Hämostase problematisch, da über die antidiuretischen Nebeneffekte oder direkt durch zentralnervöse Nebenwirkungen Anfälle ausgelöst werden können. Auch sollte DDAVP wegen der Gefahr der Entgleisung des Wasser- und Elektrolythaushalts Kindern <3 Jahren nicht gegeben werden. Generell sollte nach dem Einsatz von DDAVP für mindestens 12 Stunden eine Flüssigkeitsrestriktion auf 2/3 des Halbtagesbedarfs eingehalten werden.

Bei wiederholtem Einsatz von DDAVP ist das Problem der Tachyphylaxie zu berücksichtigen (entleerte Speicher bei mehrfachen Gaben nach ca. 3–5 Tagen).

Die Substitution des VWF durch FVIII/VWF-haltige Konzentrate ist vor allem beim VWS Typ 3 indiziert. Operative Eingriffe lassen sich bei diesen Patienten nur unter Substitution mit geeigneten Konzentraten durchführen. Gelegentlich ist auch dies nicht ausreichend. Hierbei mag das Fehlen des VWF auch in den Thrombozyten eine Rolle spielen. Es ist daher gegebenenfalls die zusätzliche Bereitstellung von Thrombozytenkonzentraten bei blutungskritischen operativen Eingriffen angezeigt, die bei nicht ausreichender Blutstillung transfundiert werden sollten.

Patienten mit VWS Typ 2 sollten bei größeren Eingriffen und bei nachgewiesener Unwirksamkeit von DDAVP mit VWF substituiert werden. Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen DDAVP (siehe oben) sollten auch Patienten mit VWS Typ 1 mit einem Konzentrat behandelt werden.

Zu beachten ist, dass nur für die Therapie des Von-Willebrand-Syndroms zugelassene FVIII-Konzentrate, welche einen hohen Anteil des VWF enthalten oder reine VWF-haltige Konzentrate eingesetzt werden. Lediglich den FVIII-enthaltende plasmatische und rekombinante FVIII-Konzentrate sind dafür nicht geeignet. Die erforderlichen Dosen für die Substitution sind in Tab. 7 aufgeführt.

In Deutschland geht man von ca. 6000 Blutern aus (Hämophilie A und B).

Die erste schriftliche Erwähnung von Blutern stammt aus dem Talmud des 5. Jahrhunderts n. Chr. und bezieht sich auf die Erlaubnis, die Beschneidung weiterer Söhne aus Familien, in denen bereits Knaben anlässlich einer Beschneidung verblutet sind, zu unterlassen. Auch der große arabische Arzt Khalaf Ibn Abbas, genannt Albucasis, erwähnt in seinen Abhandlungen aus dem 10. Jahrhundert ein Dorf mit einer auffälligen Anzahl von Männern, die nach trivialen Wunden verbluteten. Die wissenschaftliche Erstbeschreibung der Hämophilie mit ihren typischen klinischen und hereditären Aspekten als hemorrhagic disposition stammt von dem Amerikaner Otto (1803). Der Begriff Hämophilie wurde von dem sprachlich korrekteren Ausdruck Hämorrhagophilie abgeleitet und stammt von dem deutschen Arzt Schoenlein (1839). Die klassische Hämophilie wurde einer breiteren Bevölkerungsschicht vor allem durch ihr Auftreten in den europäischen Fürstenhäusern bekannt. Als Stammmutter vieler hämophiler männlicher Nachkommen und weiblicher Konduktorinnen gilt Königin Victoria von England. Der bekannteste Hämophilie-Patient war der junge Zarewitsch Alexander. In Deutschland waren die beiden Söhne des Prinzen Heinrich von Preußen betroffen, die mütterlicherseits Cousins des Zarewitsches Alexander waren. Mittels verbesserter molekulargenetischer Methoden wurde die Diagnose Hämophilie B in dieser Adelsfamilie gestellt.

Aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbganges sind meist nur Jungen von einer klinisch bedeutsamen Hämophilie A betroffen. Frauen mit einem F8-Gendefekt sind entsprechend einem Heterozygotenstatus primär als Konduktorinnen zu betrachten und selten klinisch symptomatisch, z. B. bei einer ungleichmäßigen Inaktivierung der X-Chromosomen oder bei Homozygotie bzw. Compound-Heterozygotie für einen F8-Gendefekt. Töchter eines hämophilen Vaters sind obligate Konduktorinnen, seine Söhne sind nie betroffen (Ausnahme, die Mutter ist Konduktorin). Andere Ursachen für einen klinisch bedeutsamen FVIII-Mangel bei Frauen und auch bei Männern können Defekte des VWF-Gens (Abschn. 1.5) und des LMAN1-Gens sowie des MCFD2-Gens (Abschn. 2.6) sein sowie ein erworbener Antikörper gegen FVIII.

Das F8-Gen ist ca. 186 kb groß und auf dem langen Arm von Chromosom X in der Region Xq 28 lokalisiert. Es besteht aus 26 Exons. Die Genstruktur und die abgeleitete Proteinsequenz sind homolog zum F5-Gen bzw. zum FV-Protein. Das größte Intron (Intron 22) enthält 2 weitere transkribierte Gene (F8A- und F8B-Gen) mit unbekannter Funktion. Das F8A-Gen findet sich in 2 weiteren Kopien ca. 500 kb telomerwärts gelegen. Es ist insofern von großer Bedeutung, als intrachromosomale Rekombination zwischen diesen homologen Sequenzen mit der Folge einer partiellen Geninversion für ca. 30–40 % der Fälle schwerer Hämophilie A verantwortlich ist. Mindestens 1/3 aller Hämophilie-A-Patienten hat keine positive Familienanamnese, es treten häufig Spontanmutationen auf.

Der FVIII ist ein großes Glykoprotein, das im Plasma durch nichtkovalente Bindung an den VWF stabilisiert wird. Er hat ein Molekulargewicht von ca. 265 kDa und besteht aus einer Reihe sich wiederholender funktioneller Domänen. Er wird durch thrombinvermittelte begrenzte Proteolyse zu FVIIIa aktiviert und dient dann als Kofaktor für die Aktivierung von FX durch IXa. Als Inhibitor fungiert der aktivierte Protein-C-Komplex mittels proteolytischer Inaktivierung des FVIIIa.

Hämophilie-Patienten unterscheidet man nach Schweregraden in Abhängigkeit von gerinnungsspezifischen Laborparametern, die anders als bei anderen Faktorenmangelzuständen gut mit der klinischen Symptomatik korrelieren. Klinisch relevant sind die schwere Hämophilie (Restaktivität von FVIII bzw. FIX <1 %), die mittelschwere Hämophilie (Restaktivität >1 % bis <5 %) und die leichte Hämophilie (Restaktivität >5 % bis <25 %). Die sog. Subhämophilie (>25 % bis <unterer Normwert) kann durch Nachblutungen im Intervall bei blutungskritischen Operationen auffallen, in Abhängigkeit von der Faktorenempfindlichkeit kann die aPTT sogar noch normal sein. Eine normale aPTT schließt eine Subhämophilie nicht aus!

Die Manifestation einer schweren Hämophilie bereits bei der Geburt ist eher selten. Bei schwieriger Entwicklung des Kindes können jedoch ausgeprägte Druckstellenhämatome und Kephalhämatome Anlass für eine Gerinnungsuntersuchung sein. Sehr selten werden Weichteilblutungen und zerebrale Blutungen beobachtet. Iatrogene Blutungen durch Punktionen, Injektionen und chirurgische Eingriffe können bereits in der Säuglingszeit auffällig sein. Meist manifestiert sich die Hämophilie selbst im schweren Fall jedoch erst jenseits der ersten 6 Lebensmonate im Zuge verstärkter Aktivität und Selbstständigkeit des Kindes.

Eine kritische Zeit ist die des Laufenlernens. Auffallende Hämatome sind dann oft der Grund für die Diagnosestellung. Ab diesem Lebensalter beobachtet man auch die klassischen Blutungstypen der Hämophilie, z. B. schmerzhafte Muskel- und Gelenkblutungen, die unbehandelt zur Gelenkzerstörung führen. Obwohl in der Neonatalzeit ca. 20 % der Kinder bereits signifikante Blutungen erleiden, wird die Diagnose in diesem Alter nur bei 10 % der Hämophilie-Patienten gestellt. Neben der Gefahr der schweren Anämie können akute Begleitkomplikationen auftreten, z. B. Verlegung der Atemwege nach Zungenbisshämatom (Abb. 6), Kompartmentsyndrom und Kompression peripherer Nerven mit nachfolgender Parese. Die häufigste akut auftretende Todesursache ist jedoch die Hirnblutung. Eine schwere Blutungsanämie als Folge einer akuten Blutung wird meist wahrgenommen, da sich diese auch durch zusätzliche Symptome, wie einen Volumenmangelschock manifestiert. Trotzdem kann eine schwere Anämie bei versteckter Blutungslokalisation, z. B. bei abdomineller Blutung nach inadäquatem Trauma, zunächst übersehen werden.

Die klassischen Blutungstypen der schweren Hämophilie sind die Gelenkblutung (Abb. 7) und die Muskelblutung, die extrem schmerzhaft sein können und akut zu Schwellung, Bewegungseinschränkung und Schonhaltung führen. Unter den Muskelblutungen ist die M.-psoas-Blutung erwähnenswert, da die Symptome einer Hüftgelenkblutung bzw. einer Koxitis ähneln können, sie aber gelegentlich auch als Appendizitis fehldiagnostiziert werden kann. Abgesehen von der schweren akuten Beeinträchtigung der Patienten durch Muskel- und Gelenkblutungen sind es vor allem die chronischen Spätfolgen, wie Muskelkontraktur, neurologische Schäden und die hämophile Arthropathie (Abb. 8), die die Morbidität der Patienten ausmachen. Charakteristisch für die Hämophilie ist außerdem das Fehlen exzessiver Blutungen aus kleinsten Schnitt- und Schürfwunden, da die primäre Hämostase nicht beeinträchtigt ist.

Wegweisend ist die verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bei normaler Thromboplastinzeit (TPZ, Quick) und normaler Thrombinzeit (TZ). Die Diagnose wird durch den Nachweis einer erniedrigten oder fehlenden FVIII-Gerinnungsaktivität (FVIII:C) gesichert. Differenzialdiagnostisch sind bei isolierter aPTT-Verlängerung eine Hämophilie B, ein VWS und ein FXI-Mangel auszuschließen. Die auffälligsten aPTT-Verlängerungen werden bei einem FXII-Mangel und bei HMW(high molecular weight)-Kininogen- sowie Präkallikreinmangel beobachtet. Der schwere FXII-Mangel geht jedoch nicht mit einer Blutungsneigung einher. Eine molekulargenetische Diagnostik bei der Hämophilie ist heute möglich und sinnvoll, da sie Aussagen über Schweregrad und Verlauf der Krankheit erlaubt und die Ergebnisse Voraussetzung für eine genetische Beratung und pränatale Diagnostik sind.

Im Jahre 1952 beschrieben mehrere Arbeitsgruppen ein von der Hämophilie klinisch nicht unterscheidbares Krankheitsbild, das jedoch mit normalen FVIII-Werten einherging. Verantwortlich war das Fehlen eines bis dahin nicht beschriebenen Faktors, der heute als FIX bezeichnet wird. Im Folgenden wurde dann zwischen Hämophilie A für den FVIII-Mangel und Hämophilie B für den FIX-Mangel unterschieden. Die Bezeichnung Christmas disease ist auf den erstbeschriebenen Patienten mit Hämophilie B namens Christmas zurückzuführen.

Das F9-Gen ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq26–27.3) lokalisiert, mit 32 kb deutlich kleiner als das F8-Gen und mit nur 7 Exons weniger komplex, was die molekulargenetische Diagnostik erleichtert. Die cDNA besteht aus einem 2,8 kb großen offenen Leseraster und kodiert für ein 461 Aminosäuren großes Vorläuferprotein von ca. 56.000 kDa. Wie viele andere Gerinnungsfaktoren mit enzymatischer Aktivität ist der aktivierte FIX eine Serinprotease. Voraussetzung ist eine proteolytische Spaltung mittels FXIa und/oder FVIIa. FIXa entfaltet seine Aktivität – zusammen mit FVIIIa als Kofaktor – bei der Aktivierung von FX. Inhibitor von FIXa ist Antithrombin.

Das klinische Bild ist praktisch mit der Hämophilie A vergleichbar, wobei die Blutungsneigung erfahrungsgemäß nicht ganz so ausgeprägt ist.

Wie bei der Hämophilie A ist eine verlängerte aPTT bei normaler TPZ und TZ wegweisend für die Diagnostik (Abb. 5). Ein erniedrigter oder fehlender FIX bei normalem FVIII bestätigt die Diagnose einer Hämophilie B. Insbesondere zum Zwecke der genetischen Beratung ist auch hier eine molekulargenetische Diagnostik angezeigt.

Grundsätzlich sollten Patienten mit Gerinnungsstörungen keine Präparate einnehmen, die Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) enthalten. Eine Ausnahme stellt die blutungsbedingte Synovitis bei Hämophilie dar (S2k-Leitlinie der AWMF, Registernummer 086-005). Die Indikation für intramuskuläre Injektionen ist sehr streng zu stellen und erfordert neben der zeitnahen Faktorgabe auch eine gute lokale Kompression.

Lokalen Maßnahmen zugängliche Blutungen können durch Kompression, lokale Hämostyptika und Ruhigstellung erstversorgt werden.

Bei beginnenden Gelenkblutungen ist oftmals noch kein eindeutiger klinischer Befund zu erheben. Die Patienten sind jedoch meist sehr gut in der Lage, den Beginn einer Gelenkblutung zu erkennen. Dieses Gefühl einer beginnenden Spannung im Gelenk, auch hämophile Aura genannt, ist immer ernst zu nehmen. Bei kleinen Kindern beobachtet man häufig als ersten Hinweis eine Schonhaltung. Eine sofortige Substitution mit dem Faktorkonzentrat kann die Blutung stoppen und ein starkes Anschwellen des Gelenks verhindern.

Bei fortgeschrittener Gelenkblutung ist nach primärer Substitution meist eine Klinikeinweisung notwendig. Hier sollte nach anfänglicher Ruhigstellung, Hochlagerung, Kühlung und der Gabe eines NSAR, wie z. B. Naproxen, unter ausreichender Faktorsubstitution bereits frühzeitig eine krankengymnastische Mobilisierung mittels isometrischer Übungen beginnen.

Auch Muskelblutungen müssen rasch durch Substitution behandelt werden, um ein Kompartmentsyndrom zu verhindern und spätere Kontrakturen sowie neurologische Schäden zu vermeiden. Eine besondere Gefährdung in dieser Hinsicht ergibt sich bei Blutungen in den M. iliopsoas mit Schädigung des N. femoralis, in den M. gastrocnemius mit der Folge einer Spitzfußstellung und in die Unterarmmuskulatur mit Schädigung des N. ulnaris und des N. medianus.

Plötzliche, unerklärliche Kopfschmerzen, evtl. nach einer Schädelprellung, sollten immer an eine zerebrale Blutung denken lassen und zu einer entsprechenden bildgebenden Diagnostik (Schnittbildgebung wie MRT oder CT) Anlass geben. Vor einem Transport in eine Klinik muss eine Faktorsubstitution erfolgen.

Ähnlich wie beim VWS lassen sich Blutungen bei leichter oder Sub-Hämophilie A bei Fehlen von Kontraindikationen und nach vorheriger erfolgreicher Testung unter Umständen mit DDAVP ausreichend behandeln.

Bei der schweren und in der Regel auch bei der mittelschweren Hämophilie ist in vielen Fällen eine regelmäßig prophylaktische Substitution mit Gerinnungsfaktoren indiziert, was nach dem entsprechenden Erlernen der Injektionstechnik durch die Eltern und später durch die Patienten selbst im Rahmen einer Heimselbstbehandlung erfolgt. Insbesondere die chronisch-rezidivierenden Gelenkblutungen im Kindesalter können die Entwicklung des wachsenden Organismus schwer beeinträchtigen. Darüber hinaus möchte man diesen Kindern ein einigermaßen normales Leben ermöglichen, um auch psychische Traumatisierungen zu vermeiden und die psychosozialen Auswirkungen der chronischen Krankheit wie Sonderstatus und Isolation möglichst zu mildern.

Ziel der Prophylaxe mit einem Faktorenkonzentrat ist es, einen Gerinnungsfaktorspiegel über 2 % zu halten. Dies kann im Allgemeinen mit einer 3-mal wöchentlichen Gabe eines FVIII-Konzentrats bzw. mit einer 2-mal wöchentlichen Gabe eines FIX-Konzentrats erreicht werden. Durch die Entwicklung von gentechnisch hergestellten Faktorenkonzentraten mit einer verlängerten Halbwertzeit, konnte die Frequenz für Hämophilie-B-Patienten deutlich reduziert werden. Für die prophylaktische Behandlung der schweren Hämophilie A steht auch ein FVIII-mimetischer Antikörper (Emicizumab), welcher s.c. appliziert wird, zur Verfügung. Die erforderlichen Dosen für die Substitution sind differenziert nach Art und Schwere der Blutung in Tab. 7 aufgelistet.

Eine schwere Komplikation der Substitutionstherapie war früher die Transmission von Virusinfektionen wie Hepatitiden- oder HIV-Infektionen. Diesem Problem wird heute durch sorgfältige Spenderauswahl und Virusinaktivierungsverfahren oder der Nutzung rekombinanter Präparate Rechnung getragen. Daher sind auch die aus Humanplasma hergestellten Faktorenkonzentrate als sicher zu bezeichnen.

Inhibitoren im Sinne von Alloantikörpern gegen transfundierten FVIII oder sehr selten gegen FIX sowie anaphylaktische Reaktionen, insbesondere bei der Hämophilie B, können als Folge der Substitution mit einem vom Immunsystem als „fremd“ erkannten Protein auftreten. Charakteristischerweise treten Inhibitoren vorwiegend bei Patienten mit schwerer Hämophilie A auf, in der Regel bis zum 30. Expositionstag, nach dem 50. Expositionstag nur noch selten. Begünstigend für die Entwicklung eines Inhibitors sind bestimmte Mutationen, die Behandlung nur bei Bedarf (z. B. bei Blutungen oder invasiven Eingriffen) und Infektionen. Im Gegensatz dazu soll eine frühe Prophylaxe mit Beginn im späten Säuglingsalter vor dem Auftreten von schweren Blutungen zu einer Immuntoleranz führen mit einer deutlich reduzierten Inibitorinzidenz. Ob die Art des Präparates, plasmatisch oder rekombinant, einen Einfluss auf die Inhibitorentwicklung hat, wird unverändert kontrovers diskutiert. Neben schweren Gelenk- und Muskelblutungen steigt beim Vorliegen insbesondere hochtitriger Inhibitoren auch das Risiko für lebensbedrohliche Hirnblutungen deutlich an. Ein hochtitriger Inhibitor ist als schwere Komplikation der Substitutionstherapie anzusehen und erfordert eine entsprechende Inhibitoreliminationstherapie. Letztere besteht aus der hochdosierten Gabe von FVIII-Konzentrat (2-mal 100 IE/kg KG und Tag) über einen Zeitraum von bis zu mehreren Jahren. Bei Versagen dieser Therapie oder einer deutlichen Blutungsneigung unter dieser Behandlung lassen sich, bei Vorliegen eines FVIII-Inhibitors, der FVIII-mimetische Antikörper Emicizumab oder aktivierte Faktoren des Prothrombinkomplexes oder rekombinanter aktivierter FVII einsetzen. Die Therapie eines Patienten mit Vorliegen eines Inhibitors ist mit sehr hohen Kosten verbunden.

Im Gegensatz zum FVIII-Inhibitor sind beim Vorliegen eines FIX-Inhibitors die Chancen der Elimination durch eine hochdosierte Faktorgabe sehr gering. Dies kann nur in Kombination mit einer immunmodulatorischen Behandlung (Kortikoid, Immunglobulin G und Immunsuppressivum) gelingen.

Differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden müssen von einander Hämophilie A, Hämophilie B und Von-Willebrand-Syndrom.

Gemeinsames Kennzeichen der Hämophilien A und B istdie verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). FVIII und FIX gehen in die aPTT-Messung ein (Abb. 5). Die Vergleichbarkeit der klinischen Symptomatik erklärt sich auch durch die Co-Faktorfunktion von FVIII für die Serinprotease FIX bei der Aktivierung von FX. Mit dem korrekten Nachweis eines isolierten FIX-Mangels ist die Diagnose Hämophilie B gesichert. Ein nachgewiesener FVIII-Mangel hingegen erfordert eine weiterführende Diagnostik zum Ausschluss eines VWS. Dabei schließen auch sehr niedrige FVIII:C-Werte ein VWS nicht aus. Zur Unterscheidung zwischen Hämophilie A und VWS ist zumindest die Bestimmung des VWF als VWF:Aktivität (VWF:AC; VWF:RCo) und als VWF:Antigen (VWF:Ag) notwendig. Eine Ergänzung der Labordiagnostik durch Bestimmung der FVIII-Bindungsfähigkeit des VWF ist in allen Fällen eines Verdachts auf Hämophilie A bei unklarem oder widersprüchlichem Erbgang und „weiblicher Hämophilie A“ indiziert (Abschn. 2.1).

Mit den üblichen Partialtests (aPTT, Quick, Thrombinzeit) lässt sich ein FXIII-Mangel nicht erfassen, da die Wirkung des FXIII erst nach der Fibrinbildung einsetzt, wohl aber zumindest bei der schweren Form mittels Thrombelastografie. Die Bestimmung erfordert z. B. die Messung der Transglutaminaseaktivität des FXIII an einem geeigneten synthetischen Substrat über die Freisetzung von Ammoniak oder immunologische Methoden. Für die Differenzierung des FXIII-Mangels können weiterführende, immunologische Methoden zur Quantifizierung der betroffenen α- oder β-Untereinheiten herangezogen werden.

Therapeutisch ist die Substitution von FXIII-Konzentrat das Mittel der Wahl, gegebenenfalls auch die Gabe von gefrorenem Frischplasma. Zur Behandlung von Blutungen sollten FXIII-Werte >30 % angestrebt werden. Der minimale notwendige Wirkspiegel ist jedoch mit 5–10 % sehr niedrig und die Halbwertszeit des FXIII mit 5–7 Tagen sehr lang. Es genügen daher meist Substitutionsabstände von mehreren Tagen bis Wochen (erforderliche Dosierungen, Tab. 7).