HIV-Infektion und AIDS bei Kindern und Jugendlichen

Von einer HIV-Infektion sprechen wir, wenn bei einem Kind eine Infektion mit HIV-1 oder HIV-2 sicher nachgewiesen wurde. AIDS (acquired immune deficiency syndrome) liegt dann vor, wenn bei nachgewiesener HIV-Infektion als Folge des durch HIV induzierten, schweren Immundefekts bestimmte AIDS-definierende Sekundärerkrankungen auftreten (u. a. opportunistische Infektionen, maligne Tumoren). HIV-exponierte Kinder sind Kinder HIV-positiver Mütter. Bei Kindern HIV-infizierter Mütter können in der Regel bis zum 18. Lebensmonat, oder sogar noch länger, mütterliche HIV-Antikörper im Blut nachgewiesen werden.

Die vertikale Infektionsübertragung von der Mutter auf das Kind spielt die zentrale Rolle. Besonders häufig sind Kinder aus Regionen der Subsahara und Südostasiens betroffen. Ein Zuwachs an HIV-Infektionen findet sich in Osteuropa. In Westeuropa und den USA dagegen ist die Zahl der vertikal HIV-infizierten Kinder dank präventiver Maßnahmen in den letzten Jahren rückläufig. Unter den HIV-infizierten Müttern dominieren Frauen aus Endemiegebieten.

Bei Jugendlichen kommt es selten zu Übertragungen auf sexuellem Wege oder über intravenösen Drogengebrauch.

HIV gehört zur Gruppe der Retroviren, verfügt also über eine reverse Transkriptase, mit deren Hilfe virale RNA in das menschliche Genom einbaufähige, provirale DNA umkopiert und mittels HIV-Integrase in das menschliche Genom eingebaut wird (Abb. 1). In Mitteleuropa und den USA findet sich fast ausschließlich HIV-1, während in Westafrika in nennenswertem Umfang auch HIV-2 gefunden wird. Es scheint, dass für HIV-2 die Inkubationszeit länger und das pathogene Potenzial geringer ist als für HIV-1. Unter den molekularbiologisch definierten HIV-1-Subtypen dominiert in Europa der Typ B, während in anderen Regionen der Welt auch die Subtypen A, C, D, E, F, G, H und O gefunden werden.

HIV ist ausgesprochen polymorph, bedingt durch die hohe Neigung zu Spontanmutationen im infizierten Organismus. Dabei entstehen Virusvarianten, die eine veränderte Zytopathogenität und Replikationsfähigkeit aufweisen. Beim selben Patienten können gleichzeitig mehrere HIV-Varianten vorkommen. Häufig werden Mutationen durch die antiretrovirale Therapie induziert (Tab. 3). Diese Mutationen können die Wirksamkeit der Therapie einschränken oder zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber einzelnen Substanzen führen. Die unter Therapie auftretenden resistenten Viren haben teilweise eine geringere Pathogenität (sog. Fitness) als der Wildtyp.

Die vertikale Infektion erfolgt in erster Linie um den Zeitpunkt der Geburt herum, also perinatal, ähnlich wie bei der Hepatitis B. Übertragung über die Muttermilch spielt in unseren Breiten kaum eine Rolle, da in den Industrieländern bei HIV-infizierten Müttern vom Stillen abgeraten wird. Die vertikale Transmissionsrate lag vor der Verfügbarkeit einer effektiven Intervention weltweit bei bis zu 40 %, in Westeuropa bei ca. 20 %. Die übrigen 60–80 % aller in utero HIV-exponierten Kinder stellen sich nach Ablauf von wenigen Jahren als gesund heraus. Mit entsprechender Intervention (siehe unten, Prophylaktische Maßnahmen) kann die Transmissionsrate inzwischen auf <1 % gesenkt werden, ein grandioser Erfolg primärpräventiver Maßnahmen.

Zielzellen der HIV-Infektion sind in erster Linie Zellen, die das CD4-Molekül auf der Oberfläche tragen (sog. Helfer-T-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Langerhans-Zellen, Glia-Zellen u. a.). HIV benutzt dieses Molekül als Rezeptor. Zum Eindringen in T-Zellen bedarf es zusätzlich eines Chemokinrezeptors (Korezeptor für das Chemokin SDF-1 [stromal cell derived factor 1]), der auch als Fusin (CXCR-4) bezeichnet wird. Die Viren werden entsprechend diesem utilisierten Korezeptor als R4-Viren bezeichnet. Zum Eindringen in Makrophagen wird der Chemokinrezeptor CCR-5 benötigt (genutzt von den Chemokinen RANTES [regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted]), MIP-1α [macrophage inflammatory protein] und MIP-1β). Entsprechende Viren werden als X5-Viren bezeichnet (Abb. 2).

Bestimmte Polymorphismen des Korezeptors CCR-5, z. B. das Allel mit einer Deletion von 32 Basenpaaren, scheinen einen relativen Schutz gegenüber der HIV-Infektion zu bieten. Ihre geschätzte Häufigkeit ist in der weißen Bevölkerung 18 %, in asiatischer oder schwarzer Bevölkerung nahe Null. Probanden mit homozygoter Deletion sind bisher nur in ganz wenigen Fällen mit HIV infiziert worden. Durch Transplantation von Stammzellen mit homozygoter Deletion im CCR5-Rezeptor ist beim sog. Berlin-Patienten eine Heilung von HIV postuliert worden (Transplantation war für eine bei dem Patienten aufgetretene Leukämie notwendig geworden). Heterozygote Träger sind nicht geschützt, werden aber seltener mit HIV infiziert als normale Probanden. Auch der Verlauf der Krankheit wird durch entsprechende Heterozygotie modifiziert: So fanden sich in einer Studie bei den sog. Slow-Progressors 24 % Heterozygote, bei den sog. Fast-Progressors 3 %.

Das nach reverser Transkription als DNA vorliegende, retrovirale Genom wird mittels des spezifischen Enzyms Integrase in die humane DNA integriert (Abb. 3). Damit ist das Stadium einer latenten Infektion erreicht. Durch Faktoren, die im Einzelnen noch unbekannt sind (Koinfektionen?), kommt es zur Transkription und Bildung neuer Virionen, die nach einem Knospungsvorgang die Zelle verlassen. Umschreibungsfehler innerhalb dieses Replikationsprozesses erklären die relativ häufigen Mutationen von HIV. Inzwischen können viele der Schritte des Replikationszyklus durch sog. antiretrovirale Medikamente inhibiert werden.

Durch die Immunabwehr kann die HIV-Replikation nur temporär, aber nicht dauerhaft unterbunden werden, humorale und zelluläre Abwehrmechanismen reichen nicht aus. Zentral in der AIDS-Pathogenese ist die extreme Aktivierung des Immunsystems mit Verlust von CD4-Zellen. Die Abnahme dieser CD4-Zellen ist entscheidende Voraussetzung für die Entwicklung der meisten AIDS-definierenden Erkrankungen (Tab. 2). Quantitativ zeigen sich dabei erhebliche Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern: Während bei Erwachsenen AIDS-definierende Infektionen kaum bei CD4-Zellzahlen >200/μl zu erwarten sind, kann etwa eine Pneumocystis-Pneumonie bei Säuglingen und Kleinkindern bereits bei CD4-Zellzahlen <1000/μl auftreten.

Während die Mehrzahl der Krankheitserscheinungen bei AIDS als Folge des erworbenen Immundefekts angesehen werden kann, ist bei der HIV-Enzephalopathie wahrscheinlich HIV selbst für den progredienten Zerebralabbau verantwortlich.

Bei Geburt sind fast alle HIV-infizierten Kinder asymptomatisch. Auch labormäßig ergibt der Vergleich definitiv infizierter Kinder mit nichtinfizierten Kindern nur geringfügige immunologische Unterschiede. Die postnatale Entwicklung infizierter Kinder variiert außerordentlich. Ca. 25 % der infizierten Kinder entwickeln bereits innerhalb des 1. Lebensjahres AIDS, bei den anderen wird auch ohne spezifische Therapiemaßnahmen ein protrahierter Verlauf bis z. T. weit über das 10. Lebensjahr hinaus beobachtet. Früh einsetzende massive HIV-Replikation mit starkem Anstieg der Viruslast gilt als prognostisch ungünstig, ebenso eine schnelle Abnahme der CD4-Zellen. Aufgrund der peripartalen HIV-Prophylaxe kommt es heute nur noch selten zu Infektionen von Neugeborenen. Ist der HIV-Status der Mutter unbekannt, können jedoch HIV-infizierte Kinder geboren werden, die klinisch oft durch eine Pneumonie mit Pneumocystis jirovecii mit hoher Letalität auffallen (Abb. 4).

Um die internationale Kommunikation zu erleichtern, wurde 1994 von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA eine klinische und immunologische Klassifikation entwickelt. Diese Klassifikation wurde 2014 überarbeitet (Tab. 1, siehe folgende Übersichten, Tab. 2) Die Klassifikation mag im Einzelfall nicht immer hilfreich sein, erleichtert aber epidemiologische und andere Studien.

Wie andere IgG-Antikörper werden auch Anti-HIV-IgG-Antikörper diaplazentar von der Mutter auf das Kind übertragen. Eine Differenzierung maternaler und kindlicher Antikörper ist in den ersten 1–2 Lebensjahren nicht möglich, daher ist der Antikörpernachweis für die Diagnose nicht hilfreich und es muss der direkte Erregernachweis mittels PCR erfolgen. Innerhalb der ersten 48 Stunden nach Geburt gelingt dies nur bei 62 % aller infizierten Kinder, auch nach der 4. Lebenswoche sind immer noch 11 % aller HIV-infizierten Säuglinge in der PCR negativ. Daher ist die HIV-Testung per PCR erst nach ca. 14 Tagen sinnvoll. Eine positive HIV-PCR sollte unverzüglich in einer 2. Blutprobe bestätigt werden. Ansonsten ist die erneute Testung nach 1–2 Monaten und 3–4 Monaten sinnvoll.

Zum Ausschluss einer HIV-Infektion sollten 2 Tests mit negativem Resultat von 2 unabhängigen Proben 2 und 6 Wochen nach Abschluss der Postexpositionsprophylaxe vorliegen. In der Vergangenheit wurden weniger prävalente HIV-Subtypen in der konventionellen PCR nicht erfasst, bei geeigneter Wahl der Primer werden inzwischen jedoch nahezu alle Subtypen zuverlässig erfasst. In Zweifelsfall ist es sinnvoll Mutter und Kind parallel mit dem gleichen Test zu untersuchen, um falsch-negative Befunde beim Säugling auszuschließen.

Nabelschnurblut ist für die Diagnostik wenig geeignet, da mütterliche Zellen ein falsch-positives Ergebnis ergeben können. Kinder im Alter von >18 Monaten können mittels HIV-Serologie getestet werden, allerdings schließt eine negative HIV-Serologie eine Infektion nicht aus. Immunologische Veränderungen wie CD4-Lymphopenie, CD4/CD8-Inversion oder Hyperimmunglobulinämie können hingegen nur indirekt auf eine HIV-Infektion hinweisen.

Die HIV-Replikation findet vorwiegend im lymphatischen Gewebe statt, jedoch spiegelt die HIV- Viruslast gemessen im Blut die Replikation im lymphatischen Gewebe recht gut wider. Die Verfügbarkeit von Viruslastmessungen hat wesentlich zum Erfolg der antiretroviralen Therapie beigetragen.

In Einzelfällen müssen konnatale Infektionen oder angeborene Immundefekte abgegrenzt werden. Praktisch wird sich dies aber selten als ein Problem darstellen.

Aufgrund der Komplexität der Therapie, der Vielzahl an neuen Medikamenten und der Besonderheiten der Therapie im Kindesalter sollte die antiretrovirale Behandlung in Zusammenarbeit mit einem in der HIV-Therapie von Kindern erfahrenen Zentrum erfolgen.

Für die Therapie stehen nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI), nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), Protease-Inhibitoren (PI), Integrase-Inhibitoren (INSTI) und Fusionsinhibitoren zur Verfügung (Tab. 3). Die initiale Therapie besteht in der Regel aus einem „Backbone“ aus zwei Nukleosidanaloga (NRTI) in Kombination mit einem Ritonavir-geboosterten Protease-Inhibitor (PI/r), einem nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Integraseinhibitor (INSTI, Integrase-Strand-Transfer-Inhibitor). Zum Einsatz von INSTI gibt es bei Kindern noch wenig Daten.

Die aktuellen Therapieempfehlungen und die Zulassung sollte berücksichtigt werden, wenn man auch im Einzelfall auf individuelle Heilversuche angewiesen sein wird.

Kombinationen von 3 Medikamenten (cART, combined active antiretroviral therapy) haben sich in der Initialtherapie als klar überlegen erwiesen (Tab. 4). Als Orientierungshilfe für das praktische Vorgehen können Empfehlungen der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft AIDS, PAAD (http://www.kinder-aids.de), europäische (http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/guidelin.pdf) oder US-Empfehlungen (http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines) verwendet werden, die sich nicht mehr wesentlich unterscheiden.

Bis vor kurzem erfolgte die Indikationsstellung zur Therapie nach virologischen, immunologischen und klinischen Kriterien. Aufgrund einer Studie bei Erwachsenen (START Studie), die gezeigt hat, dass das Risiko an AIDS-abhängigen und -unabhängigen Erkrankungen zu erkranken sowie die Sterblichkeit bei einem frühen Therapiebeginn signifikant geringer ist, empfehlen aktualisierte Leitlinien (europäische und US-Guidelines) bei Kindern und Erwachsenen mit gesicherter HIV-1-Infektion unabhängig von der CD4-Zahl und der Viruslast eine antiretrovirale Therapie zu beginnen. Anders als bei Erwachsenen ist die Evidenz für eine solche Empfehlung im Kindesalter nicht eindeutig. Nur bei Kindern unter 1 Jahr ist der Nutzen der sofortigen cART eindeutig belegt worden.

Therapieziel ist eine dauerhafte Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze (derzeit bei den meisten Tests 20 bzw. 50 Kopien/ml). Die bisherigen Erfahrungen zeigen allerdings, dass dieser optimale Therapieerfolg nur bei einem Teil der Kinder erreicht werden kann. Bei gutem virologischem Response kommt es in der Regel zu einer weitgehenden Immunrekonstitution. Damit werden andere Maßnahmen wie i.v.-Immunglobuline oder PcP-Prophylaxe (PcP, Pneumocystis carinii) überflüssig.

Als Langzeitfolgen einer antiretroviralen Therapie treten u. a. Veränderungen im Stoffwechsel auf, die an klinischen Merkmalen (Lipodystrophie) oder an Laboruntersuchungen (Dyslipidämie, Insulinresistenz) erkennbar werden. Die langfristigen Folgen dieser Veränderungen können derzeit noch nicht abgeschätzt werden.

Die vertikale Transmissionsrate ohne jegliche Intervention liegt bei 20–40 %. Durch eine kombinierte Intervention kann die vertikale Transmissionsrate von der Mutter auf das Kind auf <1 % vermindert werden kann. Die Strategie besteht aus 5 Bestandteilen:

Die wesentliche Voraussetzung, damit überhaupt eine Transmissionsprophylaxe erfolgen kann, ist die Testung der Mutter auf HIV in der Schwangerschaft. In Risikogruppen kann es sinnvoll sein, die werdende Mutter mehrfach zu testen. Die Behandlung der HIV-Infektion in der Schwangerschaft ist indiziert und zwar unabhängig von Viruslast, CD4-Zellzahl und klinischem Zustand (Abb. 5). Ziel ist die Senkung der Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Besteht bereits eine antiretrovirale Therapie bei Feststellung der Schwangerschaft, wird diese fortgeführt (Abb. 6), allerdings sollte bei der Auswahl der Medikamente die Toxizität für das Ungeborene berücksichtigt werden (Leitlinie der HIV-Therapie in der Schwangerschaft unter http://www.awmf.org/leitlinien/detail/II/055-002.html). Bei einer erst in der Schwangerschaft neu diagnostizierten HIV-Infektion kann, falls vertretbar, eine Behandlung zu Beginn des 2. Trimenons (frühestens 13+0 SSW, nach Abschluss der Organogenese), begonnen werden.

Nach neueren Untersuchungen wird davon ausgegangen, dass der protektive Effekt der primären Kaiserschnittentbindung bei Frauen, die eine effektive cART erhalten, mit einer sehr niedrigen Viruslast minimal ist. Da die Sectio im Allgemeinen ein höheres Komplikationsrisiko birgt, ist in solchen Situationen eine vaginale Entbindung eine sinnvolle Alternative.

Bei Viruslastwerten >50 Kopien/ml wird 3 Stunden vor einer geplanten Sectio intrapartal Zidovudin i.v. verabreicht.

Das Neugeborene ist direkt nach der Geburt im Kreißsaal von potenziell HIV-infiziertem Fruchtwasser zu säubern, indem mütterliches Blut aus den Körperöffnungen des Kindes vorsichtig ausgestrichen wird. Dazu benutzt werden in NaCl 0,9 % getränkte Tupfer.

Das Transmissionsrisiko ist unterschiedlich hoch. Risiken für eine erhöhte HIV-Transmission sind:

Davon abhängig wird die Postexpositionsprophylaxe des Neugeborenen eskaliert oder deeskaliert (www.awmf.org). Als Postexpositionsprophylaxe beim Neugeborenen werden orale bzw. i.v.-Gaben von Zidovudin 2–4 Wochen lang verabreicht. In Risikosituationen wird eine 3-fach-Prophylaxe mit Zidovudin (6 Wochen) und Lamivudin (2 Wochen) und eine Kurzprophylaxe mit 3 Gaben Nevirapin gegeben.

Schließlich ist das Stillen ein signifikanter Risikofaktor für die Übertragung von HIV, daher wird in den westlichen Industrienationen, wo eine zuverlässige Alternative zum Stillen mit adaptierter Säuglingsnahrung vorhanden ist, der Stillverzicht empfohlen.

Gegen einige Infektionserreger können prophylaktisch Medikamente eingesetzt werden, vor allem bei stark eingeschränkter Immunfunktion vor Einsetzen der Immunrekonstitution unter cART, z. B. beim mit HIV infizierten Säugling. Die früher häufigste opportunistische Infektion, die Pneumocystis-jirovecii(carinii)-Pneumonie, lässt sich durch Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol [SMZ] + Trimethoprim [TMP]; 150 mg TMP-Anteil/m² KO an 3 aufeinander folgenden Tagen/Woche) zu fast 100 % vermeiden. Bei guter Überwachung, rechtzeitigem Einsatz der cART und damit erreichter Immunrekonstitution kann ab dem 2. Lebensjahr darauf verzichtet werden.

Durch die Einführung der antiretroviralen Therapie konnte die Morbidität und Mortalität der HIV-infizierten Kinder deutlich gesenkt werden Die HIV-Infektion stellt damit auch im Kindesalter eine chronische Erkrankung dar. Todesfälle als Folge der HIV-Infektion sind in den westlichen Industrienationen selten geworden.