Infantile neuroaxonale Dystrophie Seitelberger und Cockayne-Syndrom

Bei den typischen Verläufen entwickeln sich die betroffenen Kinder während der ersten 6–24 Lebensmonate unauffällig. Kurz vor dem Erreichen des freien Gehens tritt ein Entwicklungsstillstand ein, bald gefolgt von motorischer und mentaler Regression sowie frühem Visusverfall. Der Muskeltonus ist reduziert, vor allem im Bereich der Beine. Die Sehnenreflexe sind meist abgeschwächt, selten aber auch gesteigert. Die Pyramidenbahnzeichen sind auch bei fehlenden Sehnenreflexen positiv. Die Optikusatrophie führt nach 10–24 Monaten zur Erblindung. Die Kinder erlernen fast nie eine verständliche Sprache. Epileptische Anfälle und extrapyramidale Symptome gehören allenfalls zu den Spätsymptomen. Unter zunehmender Schwere der Behinderung mit zunehmender Spastizität versterben die Patienten meist vor dem 10. Geburtstag.

Abweichend von diesem klassischen klinischen Verlauf weisen wenige Patienten eine atypische Symptomatik, auch mit juvenilem Beginn auf (Synonym: Karak-Syndrom). Hier können die Optikusatrophie, eine Ataxie oder auch spastische Paresen für längere Zeit ganz im Vordergrund stehen, sodass die korrekte Diagnose lange verschleiert wird.

Die Verdachtsdiagnose der INAD ist aus der Kombination typischer, wenn auch unspezifischer klinischer, neurophysiologischer und neuroradiologischer Befunde zu stellen, nachdem vor allem die lysosomalen Krankheiten mit Untergang von Myelin ausgeschlossen wurden. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt molekulargenetisch.

Die zu erhebenden Zusatzbefunde sind unspezifisch, in ihrer Kombination aber typisch. Im EEG manifestiert sich mit zunehmendem Alter eine rasche hochamplitudige β-Aktivität, die visuell evozierten Potenziale lassen eine zunehmende Leitungsstörung bei Optikusatrophie erkennen. Die motorische Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) ist normal, die Elektromyografie (EMG) zeigt jedoch zumindest in fortgeschritteneren Fällen Zeichen einer chronischen wie auch frischeren Denervierung. Die zerebrale Bildgebung lässt eine leicht bis mäßig ausgeprägte supratentorielle, vor allem aber infratentorielle Hirnatrophie erkennen. Im MRT zeigt die Kleinhirnrinde eine auffallende Signalanhebung. Es finden sich keine Hinweise auf eine Demyelinisierung. Die Eiweißkonzentration im Liquor cerebrospinalis ist normal.

Differenzialdiagnostisch sind bei typischem klinischem Verlauf vor allem die ebenfalls mit einer kombinierten Schädigung des 1. und 2. motorischen Neurons einhergehenden metabolisch definierten Leukodystrophien (Morbus Krabbe, metachromatische Leukodystrophie) abzugrenzen. In der hypotonen Phase kann das Krankheitsbild auch mit neuromuskulären Krankheiten verwechselt werden.

Die Behandlung ist symptomatisch. Behandlungsversuche mit eisenbindenden Substanzen sind bisher nicht erfolgreich gewesen. Von außerordentlicher Bedeutung sind eine adäquate genetische Beratung und die ärztliche Begleitung des Patienten und seiner Familie.

Die Symptomatik entwickelt sich meist am Ende des 1. Lebensjahres mit nachlassender Gewichts-, Längen- und Kopfumfangsentwicklung. Die Haut zeigt eine erhöhte Lichtempfindlichkeit mit Fotodermatose und Atrophie. Schwund des Unterhautfettgewebes führt zu einem präsenilen Aspekt mit tief liegenden Augen und spitzer Nase (sog. kachektischer Zwergwuchs). Progressive Beugekontrakturen der großen Gelenke führen zu einer abnormen Haltung im Stand und beim Gehen. Die psychomotorische Entwicklung verläuft verzögert, und bald tritt ein progressiver demenzieller Abbau hinzu. Eine progrediente Retinopathie und sensorineurale Schwerhörigkeit tragen zur Behinderung bei. Die mittlere Lebenserwartung wird mit 12,5 Jahren angegeben (CS Typ I).

Es gibt aber auch leichtere Verläufe mit Überleben bis in die späte Adoleszenz und das Erwachsenenalter (CS Typ III). Ein besonders schwer verlaufender kongenitaler Typ manifestiert sich unter Umständen bereits pränatal und führt sehr früh zum Tode (CS Typ II). Im Unterschied zum XP zeigen die Patienten keine erhöhte Tumorrate.

Im Bereich der Stammganglien finden sich schon früh im Krankheitsverlauf diffuse Verkalkungen, die am besten und frühesten im CCT nachweisbar sind. Neurografisch und myografisch kann eine gemischt axonale/demyelinisierende Neuropathie nachgewiesen werden, die aber klinisch nicht im Vordergrund steht. Augenärztliche und HNO-ärztliche Befunde ergeben die oben genannten Auffälligkeiten. Evozierte Potenziale können zur Aufdeckung der neuralen Funktionsstörungen beitragen. Der gestörte DNA-Reparaturmechanismus ist in Fibroblastenkulturen aus einer Hautbiopsie nachweisbar.

Die Diagnose beruht auf dem charakteristischen klinischen Verlauf, insbesondere dem „Knick“ in der Wachstumskurve für alle 3 Wachstumsmaße bei einem retardierten Kleinkind. Relativ spezifisch erscheint in dieser Situation der Nachweis diffuser Stammganglienverkalkungen. Der Nachweis der gestörten DNA-Reparatur tritt heute gegenüber dem Nachweis einer Mutation in einem der beiden ursächlichen Gene zurück. 65 % der Patienten zeigen Mutationen im ERCC6- und 35 % im ERCC8-Gen, die durch Gensequenzierung, zum Teil aber auch nur durch Deletions-/Duplikationsanalyse nachgewiesen werden können.

Andere Erkrankungen mit Gedeihstörung (Zöliakie, zystische Fibrose), Fotodermatose (XP, Dubowitz-Syndrom, Nijmegen-Breakage-Syndrom), Progerie (Hutchinson-Gilford-Syndrom) oder progredienter „Leukodystrophie“ und Stammganglienverkalkungen (Hypoparathyreoidismus und Pseudo- Hypoparathyreoidismus, Fahr-Syndrom).

Die Behandlung ist symptomatisch mit Physiotherapie, heilpädagogischer Förderung, orthopädischer Behandlung der Kontrakturen. Eine Lichtschutzsalbe zum Schutz der Haut ist notwendig. Einzelne Autoren gaben anekdotisch eine Verminderung der Progression bei Behandlung mit L-DOPA + Carbidopa oder 5-OH-Tryptophan an. Bedeutsam sind die adäquate genetische Beratung und die ärztliche Begleitung der Familie.