Intrauterines Wachstum, Wachstumsstörungen und Postmaturität

Anhand der Ursachen werden 3 Formen der intrauterinen Wachstumsretardierung unterschieden. Hierbei wird differenziert in mütterliche, fetale und exogene Ursachen.

In den entwickelten Ländern zählen die Plazentainsuffizienz und die schwangerschaftsinduzierte Hypertension zu den häufigsten Ursachen der intrauterinen Wachstumsstörung. Die verminderte uterine Perfusion führt zu einem reduzierten plazentaren Blutfluss und bedingt damit eine verminderte Bereitstellung von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen bis hin zur Hypoxie. Die fetale Wachstumsaktivität, reguliert über insulinartige Wachstumsfaktoren (insulin-like growth factors, IGF), wird infolge des verminderten Glukoseangebots reduziert und stellt somit die endokrine Adaptation bei intrauteriner Mangelversorgung dar. Ähnliche Phänomene treten auch bei Schwangerschaften in Höhenlagen auf, bedingt durch eine fetale Hypoxie mit daraus resultierender Erhöhung der Erythropoietin-Ausschüttung und konsekutiver Polyglobulie. Da Erythrozyten Glukose verbrauchen, steigt der Glukosebedarf. Demgegenüber resultiert der intrauterine Nährstoffmangel u. a. in einer verminderten Ausbildung der hepatischen Glykogenspeicher und führt somit zu einem erhöhten Risiko postnatal auftretender Hypoglykämien sowie, aufgrund der reduzierten Fettmasse, einer Hypothermie. Besonders bei sehr unreifen Frühgeborenen, d. h. Kindern mit einem Gestationsalter <32. SSW, können sich neben den genannten Risikofaktoren weitere schwerwiegende Konsequenzen der intrauterinen Wachstumsretardierung ergeben. Pränatal besteht ein erhöhtes Risiko des intrauterinen Fruchttodes. Postnatal ist die Häufigkeit der Entwicklung einer Folgeerkrankung des Atemnotsyndroms, der bronchopulmonalen Dysplasie wie auch das Mortalitätsrisiko, um das 3-Fache im Vergleich zu eutrophen Frühgeborenen erhöht. Die erhöhte Mortalität resultiert aus der für das Gestationsalter eingeschränkten Lungenentwicklung sowie einer erhöhten Rate von Infektionen. Ursachen hierfür sind sowohl eine gegenüber dem Gestationsalter verzögerte anatomische Lungenreifung als auch die unzureichende Maturation des Surfactant-Systems.

Schwangerschaften mit Hinweisen auf intrauterine Wachstumsverzögerung müssen deshalb pränatal und perinatal besonders intensiv überwacht werden. Die postnatale Betreuung wachstumsretardierter, extrem unreifer Frühgeborener sollte aufgrund der geschilderten Zusammenhänge in ausgewiesenen perinatologischen Zentren erfolgen und unter dem Aspekt des erhöhten Risikos einer bronchopulmonalen Dysplasie eine gezielte Beatmungs- und Surfactant-Therapie nach pränataler Kortikoidapplikation beinhalten.

Bei weniger unreifen Frühgeborenen und reifen Neugeborenen sind die genannten pathophysiologischen Konsequenzen diagnostisch zu berücksichtigen: Kontrollen der Blutzuckerwerte sowie der Kalziumkonzentrationen bei Zeichen der Hyperexzitabilität sind neben der Vermeidung einer Hypothermie obligat.

Die Glukoseapplikation in Form einer Frühfütterung und – bei Bedarf – einer Infusionstherapie mit konsekutiven Laborkontrollen zur Diagnostik weiterer Hypoglykämien sind essenziell, um zentralnervöse Schädigungen durch Hypoglykämien zu vermeiden.

Da das Gehirnwachstum meist erhalten bleibt, resultiert bei der durch Plazentainsuffizienz bedingten intrauterinen Wachstumsretardierung typischerweise eine asymmetrische Wachstumsretardierung mit Untergewicht bei weitgehend erhaltener Längenentwicklung sowie Schädelwachstum. Bei einer ungestörten postnatalen Adaptation ist die Prognose gut. Eine Sonderform stellt die Problematik des HELLP-Syndroms (hemolysis elevated liver enzymes, low platelets) dar. Hier kommt es bei der Mutter zu einer akuten Lebererkrankung, begleitet von einem Abfall der mütterlichen Thrombozytenzahl, häufig bei einer vorbestehenden Gestose und fetaler Wachstumsretardierung. Bei Wachstumsretardierung kann die Thrombozytenzahl beim Neugeborenen im Zusammenhang mit mütterlichem HELLP-Syndrom oder auch im Sinne einer Verdrängungsthrombopenie bei erhöhter Erythropoiese erniedrigt sein.

Daneben werden mütterliche Erkrankungen aus dem thrombophilen Formenkreis, u. a. durch Polymorphismen des Faktor-V-Leidens der Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR-Polymorphismus) sowie Antiphospholipidsyndrome in der Ätiopathogenese der intrauterinen Wachstumsretardierung diskutiert. Klinische Studien an Schwangeren mit thrombophilen Risiken und Feten mit gestörtem intrauterinem Wachstum konnten protektive, marginale Effekte von Heparin und Acetylsalicylsäure hinsichtlich der peri- und neonatalen Behandlungsresultate erbringen.

Bei globaler Betrachtung der mütterlichen Ursachen der intrauterinen Wachstumsretardierung dominiert die Fehl- und Mangelernährung während der Schwangerschaft, gefolgt von Infektionen.

Eine weitere wichtige Ursache der intrauterinen Wachstumsretardierung mit unterschiedlicher Prävalenz in verschiedenen Populationen sind konnatale Infektionen (TORCH; Kap. „Pränatale Infektionen“).

Fetale Ursachen für eine intrauterine Wachstumsretardierung sind u. a. chromosomale Aberrationen wie die Trisomie 13, 18 und 21 (Kap. „Genetische Beratung und Pränataldiagnostik“ und Kap. „Pränatale Medizin“). Darüber hinaus findet sich eine intrauterine Wachstumsstörung beim Ullrich-Turner-Syndrom sowie bei weiteren seltenen syndromalen Erkrankungen mit bekannter genetischer Ursache, wie Seckel-Syndrom, Stickler-Syndrom und anderen.

Die intrauterine Wachstumsstörung durch Genussmittelabusus, z. B. Alkohol- oder Nikotinabusus als exogene Ursache, ist von den vorherigen Formen abzugrenzen. Hier führen einerseits Nikotin und andere Bestandteile des Tabakrauchs zu plazentaren Gefäßveränderungen, die überwiegend im 3. Trimenon die Wachstumsfunktion einschränken. Beim Alkoholmissbrauch während der Schwangerschaft liegen der Wachstumsstörung Interferenzen des Äthylalkohols mit der Synthese und Regulation verschiedener Wachstumsfaktoren zugrunde. Letztere Form führt zu dem klinischen Bild des fetalen Alkoholsyndroms (fetal alcohol spectrum disorder, FASD; Kap. „Medikamente und toxische Substanzen mit Rückwirkung auf den Feten“).

Klinisch fallen Kinder mit intrauteriner Wachstumsretardierung nach Plazentainsuffizienz durch eine deutliche Verminderung des subkutanen Fettgewebes auf. Daher imponieren selbst Frühgeborene mit hochgradiger Unreife und ansonsten glasig durchscheinender Haut „greisenhaft“ und dehydriert, mit nur langsam verstreichenden Hautfalten.

Die klinischen Kardinalsymptome bei intrauteriner Wachstumsretardierung sind – mit der oben genannten Einschränkung – meist ein unter der 10. Perzentile liegendes Geburtsgewicht, postnatale Hyperexzitabilität sowie Hypothermie.

Hypoglykämien können trotz adäquater Glukosezufuhr (siehe unten) noch mehrere Tage nach der Geburt klinisch manifest werden, daher sind Blutzuckermessungen auch jenseits der ersten 48 Lebensstunden neben Serumkalzium-Messungen bei Zeichen der Hyperexzitabilität erforderlich.

Die primäre Diagnostik liegt postnatal in der Messung des Blutzuckerspiegels sowie der Kalziumwerte und der Körpertemperatur. Zur Klärung der Ursache der intrauterinen Wachstumsretardierung ist eine makroskopische und mikroskopische Untersuchung der Plazenta neben einer umfassenden mütterlichen Anamnese obligat, um die jeweiligen Ursachen der Wachstumsstörung zu diagnostizieren und gegebenenfalls spezifische Therapiekonsequenzen treffen zu können.

Bei einer konnatalen Virusinfektion als Ursache der intrauterinen Wachstumsretardierung sind entsprechende serologische Untersuchungen und gegebenenfalls eine molekularbiologische Diagnostik zur Quantifizierung der Viruslast angezeigt. Neben der Hyperexzitabilität imponieren beim Vorliegen konnataler Infektionen häufig zentralnervöse Symptome mit Mikrozephalie oder Hydrozephalie. Beim Verdacht auf konnatale Infektionen als Ursache der intrauterinen Wachstumsstörung ist eine entsprechende Therapie zu erwägen, z. B. bei konnataler Zytomegalie mit Ganciclovir oder bei Toxoplasmose-Infektion mit Sulfonamiden und Pyrimethamin.

Die Therapie bei intrauteriner Wachstumsretardierung plazentarer Ursachen ergibt sich aus den vorangehenden Ausführungen. Eine Zufuhr von Glukose, in Abhängigkeit vom Gestationsalter und dem Ausmaß der Wachstumsretardierung enteral oder parenteral mit einem mittleren Glukosebedarf zwischen 6 und 12 g/kg KG und Tag innerhalb der ersten 48–72 Stunden, ist besonders bei schwerer Wachstumsretardierung und hochgradiger Unreife erforderlich. Die parenterale Glukosezufuhr wird bei stabilen Blutzuckerwerten schrittweise gesenkt. Die postnatale Blutgasanalytik, z. B. aus dem umbilikal-arteriellen Blut, zeigt im Rahmen einer schweren Wachstumsretardierung sehr unreifer Kinder häufig eine ausgeprägte metabolische Azidose mit erhöhtem Serumlaktat. Eine spezifische Therapie ist im Regelfall nicht erforderlich. Hingegen ist beim Nachweis einer Hypokalzämie eine parenterale Applikation von Kalzium zur Vermeidung von hypokalzämischen Krampfanfällen wichtig. Auf eine adäquate Wärmezufuhr zur Vermeidung von Hypothermien sollte auch deshalb geachtet werden, weil die Temperaturanhebung beim Säugling mit erhöhtem Glukosemetabolismus verbunden ist und somit bei Hypothermie das Hypoglykämierisiko steigt.

Eine wirkungsvolle Prävention der intrauterinen Wachstumsretardierung bei nachgewiesener uteroplazentarer Dysfunktion ist bislang nicht etabliert. In Metaanalysen konnte durch die niedrigdosierte Zufuhr von Acetylsalicylsäure ein geringgradig erhöhtes Körpergewicht Früh- bzw. Neugeborener erreicht werden, insgesamt war die Mortalität und neonatale Morbidität nicht ausschlaggebend verändert. Ebenso kontrovers hinsichtlich einer Verbesserung der neonatalen Behandlungsresultate bei Plazentainsuffizienz sind Untersuchungen zur Heparingabe an die Schwangere. Eine Therapiestratifizierung, besonders bei Schwangeren mit nachgewiesenen thrombophilen Faktoren, kann ein Weg für weitere klinisch-kontrollierte Studien sein, um den Stellenwert dieser Therapieoption zu evaluieren.

Schwangerschaften mit nachgewiesener früher intrauteriner Wachstumsretardierung sollen engmaschig in dafür ausgewiesenen Zentren überwacht werden, um intrauterine Todesfälle im Rahmen der Wachstumsretardierung durch eine fetale Hypoxie zu vermeiden.

Die intrauterine Wachstumsstörung in Kombination mit postnatalem Aufholwachstum ist als Risikofaktor für das metabolische Syndrom und eine arterielle Hypertonie im Erwachsenenalter anzusehen. Dieser Zusammenhang fand unter der Bezeichnung Barker-Hypothese Eingang in die Literatur. Diese Hypothese bildet die Grundlage der Konzepte zur fetalen Programmierung. Barker hatte beobachtet, dass intrauterin schlecht versorgte Neugeborene (sog. small for gestational age) im Alter häufiger Bluthochdruck oder einen Apoplex entwickeln als adäquat intrauterin versorgte Feten. Eine epigenetische Prägung als Ursache für diese Risikokonstellation ist beschrieben.

Liegt das Geburtsgewicht über der 90. Perzentile des Gestationsalters, ist das Kriterium einer Makrosomie (large for gestational age, LGA) erfüllt (Abb. 1). Dies wird – wie von der Definition her zu erwarten – bei rund 10 % aller Neugeborener beobachtet. Auch hier muss zwischen konstitutiv großen Neugeborenen und solchen mit einem pathologisch verstärkten Wachstum differenziert werden. Auf letztere Gruppe wird im Folgenden eingegangen werden.

Kernpunkt in der Pathogenese ist die mütterliche Hyperglykämie, die mittels einer fetalen Hyperglykämie zu einer anabolen Stoffwechsellage des Feten führt. In der1. Hälfte der Schwangerschaft kommt es nicht selten zu einer Reduktion des fetalen Wachstums, da der Inselzellapparat des Feten noch unreif ist und der Embryo bzw. Fetus der maternal bedingten Hyperglykämie areaktiv ausgesetzt ist. Erst ab der 2. Schwangerschaftshälfte führt der Reiz der maternal induzierten fetalen Hyperglykämie zu einer entsprechenden Hypertrophie des Inselzellapparats im Pankreas mit konsekutiv erhöhter Insulinproduktion. Aufgrund der anabolen Effekte des Insulins und der insulinartigen Wachstumsfaktoren (IGF) wird eine vermehrte Anlage von Speicherfett und von Glykogenspeichern ausgelöst. Klinisch resultiert hieraus eine Makrosomie mit Hepatosplenomegalie und Kardiomegalie mit erhöhtem Durchmesser des Kammerseptums. Die kurzfristigen, d. h. während der Schwangerschaft und Perinatalperiode beobachteten Konsequenzen der fetalen Hyperglykämie, werden zusammenfassend auch unter der Pedersen-Hypothese beschrieben.

Das Ausmaß der Makrosomie hängt von der Qualität der Stoffwechseleinstellung der Schwangeren ab. Eine annähernd normale Stoffwechselführung bedingt in der Regel ein ungestörtes fetales Wachstum und eine verminderte Häufigkeit von postnatalen Komplikationen (Kap. „Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels“).

Die Makrosomie ist ein bedeutsamer Risikofaktor für geburtsmechanische Komplikationen. Hierzu gehören u. a. die Schulterdystokie, die vermehrt mit einem protrahierten Geburtsverlauf sowie Klavikulafrakturen und Läsionen des Plexus brachialis einhergeht. Die pränatale Diagnostik sollte Kinder mit Makrosomie identifizieren, um die genannten Komplikationen zu vermeiden und bei vorliegendem zephalopelvinem Missverhältnis eine abdominelle Schnittentbindung zu indizieren.

Makrosome Kinder bei diabetischer Fetopathie zeigen eine typische vermehrte Ausbildung des subkutanen Fettgewebes mit Büffelnacken und hochroten Wangen. Das Geburtsgewicht betroffener Kinder liegt häufig über der 90. Perzentile, zum Teil bis zu 6 kg. Weitere klinische Zeichen bei betroffenen Kindern sind die Störungen der Glukoseregulation mit Zeichen der Hyperexzitabilität bei Hypoglykämie, Atemstörungen aufgrund einer verminderten Surfactant-Bildung und Hyperviskosität bei Polyglobulie und pulmonaler Zirkulationsstörung sowie Kreislaufstörungen bei reversibler Hypertrophie des Ventrikelseptums. Die Hyperviskosität ist das Resultat einer fetalen Hypoxie mit konsekutiv gesteigerter Erythropoese bei erhöhter Konzentration hämatogener Wachstumsfaktoren. Die Septumhypertrophie kann bei ausgeprägter Symptomatik bis zum kardiogenen Schock aufgrund der behinderten diastolischen Füllung reichen.

Die typische Diagnostik bei Makrosomie umfasst die Messung des Blutzuckerspiegels, Überwachung und Sicherung des Gasaustauschs sowie die klinische und echokardiografische Überwachung der Hämodynamik.

Eine sorgfältige klinisch-neurologische Diagnostik sollte bei spontan entwickelten Kindern eine gegebenenfalls vorliegende Plexusläsion ausreichend früh diagnostizieren, um die erforderliche Physiotherapie zeitnah einzuleiten. Bei ausbleibender Besserung während der ersten 3 Lebensmonate und Vorliegen einer schweren, nicht regredienten, oberen Plexusläsion muss eine operative Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Differenzialdiagnostisch ist bei der Makrosomie auch an das Vorliegen von genetisch bedingten Ursachen zu denken: hier sind beispielhaft das Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom sowie Sotos-Syndrom zu nennen (Kap. „Dysmorphogenetische Syndrome“).

Bei manifesten Zeichen der Herzinsuffizienz sollte die Gabe von Betarezeptorenblockern zur Verbesserung der diastolischen Füllung der Ventrikel erfolgen.

Bei Hyperviskosität mit klinischer Symptomatik ist ab einem Hämatokrit von 65 % eine Hämodilution mittels partieller Austauschtransfusion indiziert, bei asymptomatischen Neugeborenen bei einem Hämatokrit von >70 %. Liegt zudem eine respiratorische Insuffizienz vor, ist die symptomatische Therapie wie Sauerstoffgabe, Atemhilfe gegebenenfalls mittels nasalem CPAP (continuous positive airway pressure) bzw. Intubation und maschinelle Beatmung indiziert.

Die Überwachung der Blutzuckerwerte sowie die Therapie bei Hypoglykämie entsprechen dem Vorgehen bei Kindern mit intrauteriner Wachstumsretardierung.

Langfristige Konsequenzen des pathologisch erhöhten intrauterinen Wachstums schließen ein erhöhtes Risiko des metabolischen Syndroms ein und stellen somit Parallelen zu den Störungen mit vermindertem intrauterinem Wachstum und postnatalem Aufholwachstum dar. Der Zusammenhang von Geburtsgewicht und dem Risiko des metabolischen Syndroms kann somit als U-förmige Kurve beschrieben werden. Als ein Optimum für das Geburtsgewicht europäischer Termingeborener wird der Bereich von 3000–4000 g angegeben, um langfristige Konsequenzen der Wachstumsstörung in Form des Risikos eines metabolischen Syndroms zu vermeiden bzw. zu vermindern.

Die diabetische Embryopathie ist definiert als Störung der Entwicklung, bedingt durch inadäquat hohe Blutzuckerspiegel während der Embryonalperiode mit charakteristischem Fehlbildungsmuster.

Es besteht ein komplexes Muster von äußerlich erkennbaren Skelettdysplasien bis hin zum kaudalen Regressionssyndrom, Herzfehlern, gastrointestinalen Fehlbildungen mit anorektalen Atresien. Darüber hinaus sind Duodenalatresien, Fehlbildungen der Urogenitalregion – häufig im Rahmen eines kaudalen Regressionssyndroms – sowie zentralnervöse Anomalien wie Anenzephalie, Mikrozephalie, Störungen der Bildung des Neuralrohrs u. a. Fehlbildungen beschrieben.

Aufgrund der Häufigkeit von Fehlbildungen innerer Organe ist bei einem Feten einer diabetischen Schwangeren mit schlechter Einstellung in der Frühschwangerschaft eine umfassende Diagnostik der oben genannten Organsysteme mittels Ultraschall und anderer bildgebender Medien indiziert.

Die Prävention der diabetischen Embryopathie besteht in einer präkonzeptionell bzw. in der Frühschwangerschaft durchgeführten nah-normalen Stoffwechseleinstellung.

Die Therapie entsprechender Fehlbildungen ist in den einzelnen Organkapiteln abgehandelt.

Ein postmatures („übertragenes“) Neugeborenes hat per definitionem ein Gestationsalter von >42 vollendeten Wochen. Eine Postmaturität liegt bei rund 10 % aller Schwangerschaften vor, wobei die Inzidenz insgesamt eine rückläufige Tendenz aufweist, wahrscheinlich infolge einer zunehmenden Frequenz abdomineller Schnittentbindungen bei Terminüberschreitung.

Die Ätiopathogenese der Übertragung ist bislang unklar. Da die Aktivierung der adrenokortikotropen Achse als wichtiger endokriner Auslöser der Wehentätigkeit beschrieben ist, werden Regulationsstörungen der genannten endokrinen Achse postuliert. Dieser Mechanismus konnte jedoch bislang nicht eindeutig bei allen untersuchten Schwangerschaften mit Übertragung nachgewiesen werden.

Übertragene Neugeborene fallen durch eine verminderte bzw. gänzlich fehlende Käseschmiere bei einer erhöhten Epitheldesquamation auf. Klinisch imponiert weiterhin das Auftreten von sog. Waschfrauenhänden bzw. Winzerfüßen sowie von über die Finger- und Zehenkuppen herausragenden Nägeln.

Relevante Komplikationen sind eine erhöhte neonatale Morbidität und Mortalität in direkter Abhängigkeit zur Übertragungsdauer. Führende klinische Probleme sind Asphyxie, Mekoniumaspiration, nicht selten im Zusammenhang mit Plazentalösungen. Als Mortalitätsursachen gelten neben Todesfällen unter der Geburt die durch die Asphyxie ausgelösten postnatalen Komplikationen. Der verantwortliche Mechanismus ist jeweils die fetale Hypoxie, resultierend aus einem Missverhältnis von fetalem Sauerstoffbedarf und dem plazentaren Angebot.

Die Therapie ist bei der postnatalen Asphyxie und dem Mekoniumaspirationssyndrom ausgeführt (Kap. „Perinatale Asphyxie und hypoxisch-ischämische Enzephalopathie“ und Kap. „Lungenkrankheiten bei Früh- und Neugeborenen“). Die perinatale Sterblichkeit postmaturer Neugeborener ist im Vergleich zu reifen Neugeborenen um ein Mehrfaches erhöht.

Die Prävention der Sekundärstörungen bei Postmaturität beinhaltet eine engmaschige Überwachung derartiger Schwangerschaften mit der Möglichkeit jederzeit durchführbarer abdomineller Schnittentbindungen bei ersten Anzeichen fetaler Komplikationen.