Kardiomyopathien bei Kindern und Jugendlichen

Die hypertrophe Kardiomyopathie gilt heute als genetisch determinierte Erkrankung des Sarkomers. Das pathognomonische Merkmal ist die meist asymmetrische (Abb. 1), aber auch konzentrische oder apikale ventrikuläre Hypertrophie ohne erkennbare hämodynamische Ursache. Bei Vorliegen einer konzentrischen Form sollte insbesondere im Kindesalter eine Systemerkrankung ausgeschlossen werden.

Mit einer Inzidenz von 4,7 auf 1.000.000 Kindern gehört die hypertrophe Kardiomyopathie zu den seltenen Erkrankungen. Ein deutlicher Häufigkeitsgipfel im Säuglingsalter (Inzidenz 30/1.000.000) liegt in dem hohen Anteil symptomatischer Stoffwechsel- und Systemerkrankungen, die mit einer hypertrophen Kardiomyopathie einhergehen, begründet. Für die Altersgruppe 1–18 Jahren liegt die Inzidenz mit 3,2/1.000.000 entsprechend niedriger.

Die isolierte hypertrophe Kardiomyopathie ist eine häufig familiär auftretende, in 90 % autosomal dominant vererbbare, aber genetisch heterogene Erkrankung mit unterschiedlicher Penetranz und Expressivität. Bisher konnten < 1400 krankheitsverursachende Mutationen auf 51 Genen identifiziert werden. Die 9 am häufigsten (99 %) mutierten Gene codieren kontraktile Proteine des Sarkomers u. a schwere Myosin Kette 7 (MYH7), Myosin bindendes Protein C3 (MYBPC3), Troponin T und I (TNNT2, TNNI3), Tropomyosin (TPM1), kardiales alpha-Aktin (ACTC1), leichte Myosin Kette 2 und 3 (MYL2, MYL3), Cystein- und Glycinreiches Protein 3 (CSRP3). Davon betroffene Patienten werden früher symptomatisch, haben häufiger eine positive Familienanamnese und weisen ein höheres Risiko für einen plötzlichen Herztod auf. In geringerem Maße sind Proteine der Z-Scheibe, des Zytoskeletts oder der Calcium-Signalkaskade betroffen. In 60–70 % der untersuchten Fälle lassen sich Mutationen nachweisen. Infolge neuerer Technologien dürfte dieser Anteil künftig deutlich ansteigen. Dies dürfte auch für die pädiatrische Population zutreffen, bei der neben einem hohen Anteil von Systemerkrankungen in 70 % ätiologisch ungeklärte Kardiomyopathien vorliegen, deren Ursache im Rahmen einer systematischen genetischen Abklärung geklärt werden könnte.

Makroskopisch regelhaft mit einer Myokardverdickung einhergehend, finden sich histologisch hypertrophierte Herzmuskelzellen mit chaotischem Myofibrillenmuster, abnorm verdickte intramurale Koronargefäße und fibrotische Myokardareale. Nach dem morphologischen Erscheinungsbild können Formen mit asymmetrischer Septumhypertrophie, konzentrische und die seltenen apikalen Formen unterschieden werden. Im Vordergrund steht die diastolische Compliancestörung mit einer abnormen Relaxation und verzögerten Mitralklappenöffnung. Insbesondere bei den Patienten mit asymmetrischer Septumhypertrophie findet sich in 20–50 % eine systolische dynamische Obstruktion der linksventrikulären Ausflußbahn (hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie). Die systolische Einengung des linksventrikulären Ausflußtraktes führt durch den Venturi-Effekt zu einer Vorwärtsbewegung des Mitralsegels und seiner Chordae, wodurch sich der Berührungspunkt der Mitralsegels verlagert, der Klappenschluß aufgehoben wird und als Folge eine Mitralinsuffizienz entsteht.

Die Erkrankung manifestiert sich selten bereits im Säuglingsalter, häufiger in der Adoleszenz. Bei einer Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn kann ein entsprechendes systolisches Herzgeräusch zur weiteren Diagnostik Anlass geben. Häufiger sind Palpitationen und Synkopen, zunehmende Leistungseinschränkung und Belastungsdyspnoe bei den bis dahin oft symptomlosen Patienten erste Krankheitszeichen. Sie sind Folge von Herzrhythmusstörungen oder einer Obstruktion der Ausflussbahn, die insbesondere unter Belastung zunehmen und zum plötzlichen Herztod führen können. Mit einer Todesrate von 1–6 % pro Jahr stellt die hypertrophe Kardiomyopathie die häufigste Ursache des belastungsinduzierten- plötzlichen Herztod bei älteren Kindern und jungen Erwachsenen unter 35 Jahren dar. Eine einschlägige Familienanamnese, anamnestische (Prae-)Synkopen, eine ausgeprägte Ventrikelhypertrophie, vorangegangenes Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardien und Blutdruckabfall unter Belastung gelten als Risiko-Faktoren. Seltener findet sich ein Übergang der hypertrophen Kardiomyopathie in eine dilatative Kardiomyopathie mit zunehmendem Pumpversagen oder ein thrombembolisches Ereignis.

Die klinische Untersuchung zeigt bis auf das Systolikum bei vorhandener Ausflußbahnobstruktion häufig keine Besonderheiten, wobei das Systolikum nach Belastung und beim Valsalva-Pressversuch lauter wird. Im EKG findet sich bevorzugt eine Linkshypertrophie mit spitzwinkelig negativem T. Wegweisend ist die Echokardiografie. Bei einer enddiastolischen Myokarddicke oberhalb von 2 Standardabweichungen sollte an eine hypertrophe Kardiomyopathie gedacht werden. Eine asymmetrische Septumhypertrophie liegt bei einem Septum/Hinterwandquotienten von mehr als 1,3 vor. Bei den apikalen Formen ist die Hypertrophie im Bereich der Herzspitze lokalisiert. Das Vorhandensein einer linksventrikulären Obstruktion (meist subaortal, aber auch mittventrikulär oder selten apikal lokalisiert) wird durch PW- und Farb-Doppler aufgedeckt. Mittels CW-Doppler kann der Spitzendruckgradient bestimmt werden. Die rechtsventrikuläre Wand kann ebenfalls hypertrophiert sein und sollte in der subcostalen oder parasternalen Achse gemessen werden. Die systolische Vorwärtsbewegung der Mitralklappe (SAM – systolic anterior movement) sowie eine Vorwärtsverlagerung des Mitralklappenapparates in das verkleinerte Kavum des linken Ventrikels sind weitere Charakteristika der hypertrophen Kardiomyopathie. Einen zunehmenden Stellenwert in der Diagnostik gewinnt die kardiale MRT. Sie erlaubt neben der Quantifizierung der Myokardhypertrophie und Myokardfunktion auch einen frühen Nachweis einer interstitiellen Fibrose mittels Late Gadolinium Enhancement (LGE). Dieser Nachweis kann ergänzend zur Risikostratifizierung herangezogen werden. Begrenzt hilft die kardiale MRT auch bei der Differenzialdiagnostik der konzentrischen Hypertrophie, da einige der Speichererkrankungen wie Amyloidose, Glykogenose, Gaucher, Hämochromatose oder M. Fabry, die durch interstitielle Infiltration oder intrazellulärer Akkumulation pathologischer Metabolite zur Hypertrophie führen, typische Verteilungsmuster eines LGE zeigen. Bei unklarem klinischem Phänotyp hilft oft jedoch nur eine Herzkatheteruntersuchung mit Endomyokardbiopsie weiter.

Wegen der Gefahr belastungsinduzierter Rhythmusstörungen dürfen Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie keinen Leistungssport betreiben und insbesondere keine isometrischen Muskelanstrengungen durchführen. Mittels ß-Blocker können bei 1/3 der Patienten die Druckgradienten reduziert und die Symptome gemildert werden. Empfohlen wird eine Tagesdosierung von 2 mg/kg Propranolol. Zur vollständigen Unterdrückung der sympathischen Stimulation wurden einschleichend Dosierungen von 5–23 mg/kg/d verabreicht.

Die HCM ist eine progressive Erkrankung mit fortschreitender Verschlechterung und zunehmender Symptomatik, wobei die systolische Funktion lange Zeit erhalten bleibt. Da sich die malignen Genotypen früh manifestieren, haben Kinder eine stärker ausgeprägte Myokardhypertrophie und sie werden früher symptomatisch. Die jährliche Mortalitätsrate wird mit 1–6 % angegeben. Trotz der sich abzeichnenden, kontinuierlichen Besserung infolge der zunehmend standardisierten Behandlung und Prophylaxe, verbleibt ein nennenswertes Risiko, da der plötzliche Herztod das erste Krankheitszeichen überhaupt sein kann.

Die dilatative Kardiomyopathie (Abb. 2) ist durch eine Vergrößerung des linken Ventrikels oberhalb der doppelten Standardabweichung des zu erwartenden Mittelwertes der Altersnorm (LVEDD z-Score > 2) mit Einschränkung der systolischen Pumpfunktion (LV-Ejektionsfraktion < 45 %) gekennzeichnet, die nicht in einer koronaren Herzerkrankung, Hypertonie oder Herzklappenerkrankung begründet liegt.

Die dilatative Kardiomyopathie ist die häufigste Herzmuskelerkrankung im Kindesalter. Sie geht mit einer erheblichen Mortalität einher und stellt die häufigste Indikation zur Herztransplantation im Kindesalter dar. Aus epidemiologischer Sicht ist sie dennoch mit einer Prävalenz von 2,6 auf 100.000 Einwohner selten.

Die häufigste Ursache der dilatativen Kardiomyopathie im Kindesalter ist eine abgelaufene Myokarditis. Etwa 30 % der dilatativen Kardiomyopathien dürften jedoch monogenetisch bedingt sein und betreffen Proteine des Zytoskeletts, des Sarkomers, des Zellkernes oder der Mitochondrien. Es wurden z. B. Mutationen im LMNA-Gen, das für Strukturproteine der inneren Zellkernmembran codiert, Veränderungen in verschiedenen Sarkomer-Proteinen, wie z. B. Mutationen in den Genen der schweren Kette des ß-Myosins (MYH7), des Myosinbindeproteins-C (MYBPC3) und des Troponins T (TNNT2) und Titin (TTN) im Zusammenhang mit der DCM identifiziert. Meist wird die familiäre DCM autosomal dominant vererbt, selten autosomal rezessiv. Das klinisch bedeutendste Krankheitsgen ist das Gen für Lamin A/C, ein Protein, das an der inneren Zellmembran lokalisiert ist. Da dieses Protein ubiquitär in allen Zellen vorkommt, besteht neben der Kardiomyopathie häufig eine Mitbeteiligung der Skelettmuskulatur.

Der pathogenetische Ablauf ist bei allen Formen relativ uniform. Zunächst kommt es zu einer Zytolyse der Myofibrillen, die dann von mononukleären Zellen resorbiert werden, sodass sich eine interstitielle Fibrose ausbildet. Benachbarte Myozyten hypertrophieren kompensatorisch, das zelluläre Infiltrat bildet sich zurück Die Histologie zeigt lichtmikroskopisch unspezifische Befunde. Die Myofibrillen weisen ein unterschiedliches Kaliber auf, man findet eine interstitielle Fibrose sowie eine geringe mononukleäre Infiltration. Diese zellulären Infiltrate können immunhistochemisch als Makrophagen oder T-Lymphozyten charakterisiert werden und weisen bei stärkerer Ausprägung (≥ 14 Lymphozyten/mm²) und/oder Virusnachweis auf einen entzündlichen Prozeß hin. Ein Virusnachweis gelingt molekularbiologisch durch Polymerase-Kettenreaktion und in situ-Hybridisierung bei 20 % der Patienten.

Im EKG finden sich unspezifische Zeichen der Linksherzbelastung mit Erregungsrückbildungstörungen, gelegentlich Arrhythmien. Bei anhaltenden tachykarden Rhythmusstörungen muss differenzialdiagnostisch an eine Tachykardiomyopathie (energetisches Herzversagen infolge der Tachykardie, in der Regel reversibel) gedacht werden. Wie bei den hypertrophen Kardiomyopathien ist die Echokardiografie wegweisend. Hier stellt sich der dilatierte linke Ventrikel mit herabgesetzter Verkürzungsfraktion und der farbdopplerechokardiografisch nachweisbaren Mitralklappeninsuffizienz dar. Sorgfältig muss in allen Schnittebenen nach intrakavitären Thromben gesucht werden. Durch die Darstellung regelhafter Koronararterienabgänge aus der Aortenwurzel, können Koronaranomalien insbesondere der Fehlabgang einer Koronararterie aus der Arteria pulmonalis ausgeschlossen werden.

Die Therapie der primären dilatativen Kardiomyopathie ist symptomatisch. Sie besteht in der Behandlung der Herzinsuffizienz, die entsprechend den Regeln der Herzinsuffizienztherapie durchgeführt wird. Eine Antikoagulation soll thrombembolischen Ereignissen vorbeugen. Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie Synkopen, linksventrikuläres LGE, vorangegangenes Kammerflimmern, nicht anhaltende Kammertachykardien und einer Ejektionsfraktion unter 30 % ist eine ICD-Implantation zu erwägen. Die Erfahrungen mit einer kardialen Resynchronisationstherapie (CRT-Therapie) sind für das Kindesalter noch beschränkt. Bei Kindern unter 2 Jahren und erhaltener rechtsventrikulärer Funktion sowie einer Klinik entsprechend einem NYHA Stadium III-IV und/oder einem stark vergrößerten LVEDD kann ein pulmonalarterielles Banding individuell als Alternative zu einer Herztransplantation eingesetzt werden. Bei rascher Progredienz oder Therapieversagen ist eine Herztransplantation, wenn nötig mit vorübergehendem Einsatz eines mechanischen Herzunterstützungssystems als Überbückungsmaßnahme, indiziert.

Eine populationsbasierte Studie aus Australien zeigt für die Altersgruppe von 0–10 Jahren, dass 72 % das 1. Jahr nach Diagnosestellung ohne Transplantation überleben, nach 5 Jahren trifft dies nur noch für 63 % der Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie zu. Als Risikofaktoren gelten ein Alter unter 5 Jahren sowie die familiäre dilatative Kardiomyopathie. Das Risiko steigt mit dem Ausmaß der pathologisch eingeschränkten Verkürzungsfraktion bei Diagnosestellung und bei ausbleibender oder nur geringer Verbesserung der Verkürzungsfraktion im Verlauf. Einen weiteren Risikofaktor stellen anhaltend erhöhte NT-proBNP-Werte da.

Die restriktive Kardiomyopathie (Abb. 3) ist eine äußerst seltene Erkrankung mit herabgesetzter Dehnbarkeit des Myokards infolge bindegewebigen Umbaus. Bei normaler Myokarddicke, normaler oder reduzierter Ventrikelgröße ist die Ventrikelfüllung behindert, die systolische Funktion annähernd normal.

Bei den familiären Formen scheint eine gesteigerte Calciumsensitivität für die erhöhte Myokardsteifigkeit verantwortlich zu sein. Die daraus resultierende Behinderung der Ventrikelfüllung führt zu einem vermindertem diastolischen Ventrikelvolumen und einer deutlichen Vergrößerung der Vorhöfe infolge der stark erhöhten Füllungsdrücke. Histologisch sieht man allenfalls eine leichte interstitielle Fibrose, keine Entzündungszeichen.

Das klinische Bild ist uncharakteristisch und durch eine chronische Herzinsuffizienz bestimmt. Die pulmonalvenöse Stauung führt zu (belastungsabhängiger) Tachy-Dyspnoe, die systemvenöse Stauung zur Hepatomegalie mit Ödemen und Stauungsergüssen.

Das EKG zeigt ein P-dextroatriale oder P-biatriale als Zeichen der Vorhofbelastung und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien Erregungsrückbildungsstörungen.

Eine kausale Therapie existiert nicht, die Behandlung bleibt symptomatisch (Herzinsuffizienztherapie, antiarrhythmische Therapie). Im Einzelfall ist eine ICD-Therapie zu erwägen. Vor Auftreten einer fixierten pulmonalen Hypertonie sollten die Patienten einer Herztransplantation zugeführt werden.

Die Prognose ist äußerst schlecht und variiert je nach zugrunde liegender Ursache. Aufgrund der Heterogenität des Krankheitsbildes sind keine konkreten Angaben zum Langzeitverlauf vorhanden. Als Risikofaktoren für ein schlechteres Outcome wurden Zeichen der Herzinsuffizienz, eine reduzierte Ventrikelfunktion, das Ausmaß der myokardialen Hypertrophie, sowie ein frühzeitig fixierter pulmonaler Hypertonus beschrieben.

Meistens besteht eine autosomal-dominante Vererbung mit inkompletter Penetranz. 30 bis 70 % der ARVC-Fälle sind auf Varianten in einem der Gene desmosomaler Proteine (PKP2, JUP, DSG2 und DSC2) zurückzuführen, wobei das PKP2-Gen (kodiert Plakophilin-2) mit 25 bis 40 % das meist betroffene Gen darstellt. Darüber hinaus existiert eine kleine Anzahl nicht-desmosomaler Gene (TMEM43, PLN und DES). Seltener sind arrhythmogene linksventrikuläre Kardiomyopathien mit nachgewiesenen Varianten im DSP- und im FLNC-Gen. Insbesondere bei FLNC-Varianten-Trägern besteht ein hohes Risiko für lebensbedrohliche Rhythmusstörungen, auch ohne wesentliche linksventrikuläre Dysfunktion

Die Erkrankung ist charakterisiert durch einen zunehmenden Zerfall von Myozyten mit Ersatz durch (fibröses) Fettgewebe vor allem an der freien rechtsventrikulären Wand. Die früh einsetzende elektromechanische Entkopplung bildet das Substrat für ventrikuläre Tachyarrhythmien. Der zunehmende Gewebeumbau führt mit fortschreitender Erkrankung zu einer Vergrößerung der rechten Herzkammer mit Einschränkung der rechtsventrikulären Funktion. Seltener ist der linke Ventrikel betroffen.

Als sich erst langsam entwickelnde Erkrankung sind die Befunde im Kindesalter eher subtil. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung typischerweise im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter. Leitsymptom der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie ist das plötzliche Auftreten maligner ventrikulärer Arrhythmien unter Belastung. Selten bestehen klinische Symptome einer rechts- oder biventrikulären Herzinsuffizienz. Synkopen oder Palpitationen unter Belastung können ein anamnestischer Hinweis sein.

Die Diagnose einer ARVC ist aufgrund der unspezifischen klinischen Symptome, der unterschiedlichen klinischen Manifestation und der beschränkten Aussagekraft einzelner diagnostischer Test schwierig und erst in Kombination der verschiedenen Untersuchungsmethoden zu sichern. EKG-Kriterien sind: QRS-Verbreiterung > 110 msec, Rechtsschenkelblock, Epsilon-Welle, ST-Hebungen und T-Welleninversion (bei Jugendlichen älter als 14 Jahre beinahe pathognomonisch) in den rechtspräkordialen Ableitungen V₁–V₃, bei Beteiligung des linken Ventrikels auch in V₄–V₆. Typisch sind ventrikuläre Extrasystolen und Tachyarrhythmien. Echokardiografisch können ein vergrößerter rechter Ventrikel und die dünne rechtsventrikuläre Wand mit eingeschränkter Pumpfunktion darstellbar sein. Das Kardio-MRT kann den Ersatz der Muskulatur der rechten Herzkammer durch Fettgewebe zeigen. Wichtiger ist der Nachweis regionaler Wandbewegungstörungen mit typischen, multiplen Ausstülpungen während der Kontraktion („accordeon sign“), die im Kindesalter einziges Zeichen der Erkrankung sein können. Im Einzelfall kann eine rechtsventrikuläre Myokardbiopsie den Nachweis pathognomonischer fibrolipomatöser Veränderungen erbringen. Eine genetische Diagnostik kann zur Sicherung der Diagnose durchgeführt werden. Familienmitglieder symptomatischer Patienten sollten regelmäßig untersucht werden.

Nach kleineren, retrospektiven Studien liegt die jährliche Letalität bei etwa 2,3 %. Patienten mit milden Symptomen und nicht anhalternder ventrikulärer Tachykardie haben eine bessere Prognose als Patienten mit Herzinsuffizienz und anhaltenden ventrikulären Tachykardien.

Die isolierte Non-compaction Kardiomyopathie (Abb. 5) ist eine seltene Herzmuskelerkrankung, die meist den linken Ventrikel betrifft und vor allem an der Herzspitze ein zweischichtiges, endoluminal stark aufgelockertes Myokard mit tiefen intertrabekulären Recessus aufweist. In den ESC-Guidelines wird die NCCM nicht mehr als eine Kardiomyopathie im allgemeinen Sinne angesehen. Stattdessen wird sie als ein phänotypisches Merkmal betrachtet, das entweder isoliert oder in Verbindung mit anderen Entwicklungsanomalien, ventrikulärer Hypertrophie, Dilatation und/oder systolischer Dysfunktion auftreten kann. In Anbetracht des Mangels an morphometrischen Nachweisen für eine ventrikuläre Verdichtung wie sie nachstehend beschrieben ist, wird der Begriff „Hypertrabekulierung“ anstelle von Non-compaction empfohlen, insbesondere wenn das Phänomen vorübergehend ist oder eindeutig bei Erwachsenen auftritt.

Die Unterbrechung der normalen Embryogenese des Myokards führt zu einer Persistenz des losen, endokardialen Myofibrillenmaschenwerkes, die sich nicht verdichten und keinen Anschluß an die Koronarzirkulation gewinnen. Sie verbleiben als ungewöhnlich starke Trabekel, die mit tiefen dazwischenliegenden Rezessus in das Ventrikellumen vorspringen, was dem Myokard eine „schwammige“ Struktur verleiht. Bei den familiären Formen sind Mutationen in mehr als 100 Genen beschrieben, die Proteine des Sarkomers, des Zytoskeletts aber auch des Mitochondriums kodieren. Eine X-chromosomal gebundene Form kann beim Barth-Syndrom gefunden werden. Nichtisolierte Formen sind in Assoziation mit komplexen angeborenen Herzfehlern beschrieben.

Neben der vorbeschriebenen Texturstörung findet sich histologisch eine subendokardiale Fibrose. Diese ist Folge der mikrozirkulatorischen Dysfunktion und führt zur systolischen und diastolischen Funktionseinschränkung.

Aufgrund einer uneinheitlichen Beschreibung des klinischen Phänotypes wird der klinische Verlauf divergierend beurteilt mit hoher Inzidenz schwerwiegender Ereignisse oder eher benignem Verlauf. Leitsymptome der NCCM können die Zeichen der Herzinsuffizienz, das Auftreten maligner Arrhythmien oder thrombembolische Ereignisse sein.

Im EKG können unspezische ST-Strecken und T-Wellenveränderungen sowie Schenkelblockbilder nachweisbar sein, im Langzeit-EKG supra- und ventrikuläre Tachykardien. Die Diagnose der isolierten non-compaction Kardiomyopathie wird echokardiografisch oder MR-tomografisch gestellt und gilt als gesichert bei einem endsystolischen Verhältnis > 2 zwischen nichtkompakter subendokardialer Schicht und kompakter subepikardialer Schicht.

Die Therapie ist symptomatisch (Herzinsuffizienztherapie, antiarrhythmische Therapie). Eine Thrombembolieprophylaxe sollte bei einer verminderten LV-Funktion (LV-EF ≤ 35 % für Erwachsene) durchgeführt werden. In Analogie zur DCM muss bei rasch fortschreitender Symptomatik eine Herztransplantation erwogen werden.

Obgleich im Kindesalter lediglich bei einem Drittel der Patienten Symptome bestehen, entwickeln 90 % der Patienten nach 10 Jahren eine Herzinsuffizienz oder werden durch ventrikuläre Arrhythmien symptomatisch. Nach eher pessimistischer Einschätzung überleben nur 58 % der Patienten 5 Jahre nach Diagnosestellung ohne Transplantation. Verlaufsbestimmend ist das Ausmaß der Ventrikeldilatation, weitere Risikofaktoren sind die NYHA – Klassen III-IV und ein chronisches Vorhofflimmern.