Komplementsystem und Komplementdefekte

Der klassische Weg wird überwiegend durch Bindung von C1q an Antigen-Antikörper-Komplexe, die IgG oder IgM enthalten, aktiviert. Nach Antigenbindung kommt es zu einer Konformationsänderung in den Fc-Regionen der Immunglobuline, wodurch die komplementbindenden Bereiche für C1q zugänglich werden. Über mehrere enzymatische Reaktionen, an denen C1r und C1s beteiligt sind, wird die C3-Konvertase aus der 4. und 2. Komponente (C4b2a) gebildet, die bis zu 1000 C3-Moleküle in C3a und C3b spalten kann. Eine Aktivierung des klassischen Weges ist antikörperunabhängig auch über CRP, gramnegative Bakterien, apoptotische Zellen und bestimmte virale Glykoproteine möglich.

Der alternative Weg wird bevorzugt von Mikroorganismen initiiert, kann aber auch durch ischämisch geschädigtes Gewebe und Fremdoberflächen, wie Membranen von Dialysegeräten oder während der extrakorporalen Oxygenierung aktiviert werden. Ausgangssituation ist die auf niedrigem Niveau ständig ablaufende spontane Hydrolyse der inneren Thioester-Bindung von C3 zu C3(H₂O), welche auch als sog. Tickover-Mechanismus bezeichnet wird. Das C3b-ähnliche C3(H₂O) bindet an Faktor B, der daraufhin von Faktor D zu Bb gespalten wird. Die nun gebildete Flüssigphasen-C3-Konvertase, C3(H₂O)Bb, wird durch das Regulatorprotein Properdin stabilisiert. Properdin ist aber als „pattern recognition molecule“ auch selbst in der Lage, pathogene oder apoptotische Zellen zu erkennen und über die Bindung von C3 die C3-Konvertase zu generieren. Das durch diese Konvertase frisch gespaltene C3b ist für kurze Zeit für Bakterien, Pilze, Viren oder Tumorzellen und auch für körpereigene Zellen bindungsfähig, wird dann jedoch zum großen Teil schnell inaktiviert. An das oberflächengebundene C3b lagert sich Faktor B an, der dann von Faktor D gespalten wird. Die Reaktion resultiert in der Bildung einer nun membranständigen C3-Konvertase (C3bBb).

Der zuletzt entdeckte Lektin-Weg hat als Ausgangspunkt die Bindung des Mannose-bindenden Lektins (MBL) an terminale Zuckergruppen auf der Bakterienoberfläche. Diese Kohlenhydratgruppen werden als bakterienspezifische Muster, sog. pathogen associated molecular patterns (PAMPs), erkannt. MBL-assoziierte Serinproteasen (MASP) führen über die Spaltung von C2 und C4 zur Bildung der C3-Konvertase C4b2b. Wie beim alternativen Aktivierungsweg ist der Lektin-Weg unabhängig von einer vorhergehenden Antikörperantwort und gehört somit zu den frühesten Abwehrmechanismen bei einer Infektion. Im Rahmen eines Ischämie-Reperfusions-Schadens wird der Aktivierung des Lektin-Wegs durch Glykosamine, mitochondriale Proteine und Phospholipide eine besondere Rolle zugesprochen. Ansonsten werden Defekte des Lektin-Wegs zumeist erst bei weiteren Immundysfunktionen klinisch auffällig.

Alle 3 Komplementaktivierungswege haben nach der C3-Aktivierung eine gemeinsame Endstrecke, die mit der Bildung des lytischen Membranangriffskomplexes (MAC) abschließt. Dieser setzt sich zusammen aus je einem Molekül C5b, C6, C7, C8 und bis zu 18 Molekülen C9 und hat die Form eines Kanals, der sich in die Lipiddoppelschicht der Zellmembran einlagert. Durch nachfolgende Ionenströme wird die Zellfunktion eingeschränkt und bei genügend hohem Kalziumeinfluss erlischt schließlich die Funktion der Mitochondrien. Wenn eine ausreichende Anzahl an Poren an der Zellmembran gebildet wird, geht die Zelle durch Lyse zugrunde. Für Erythrozyten ist die Bildung von nur einer Pore schon ausreichend, um die Zellintegrität zu zerstören, was sich u. a. in Erkrankungen wie der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) widerspiegelt (Abschn. 5.3).

Die nach Spaltung der dritten bzw. fünften Komponente freigesetzten Anaphylatoxine C3a und C5a zählen zu den stärksten Entzündungsmediatoren. Sie erhöhen die Permeabilität der Blutgefäße, induzieren die Kontraktion glatter Muskulatur und führen zur Produktion von Sauerstoffradikalen durch Makrophagen, neutrophilen und eosinophilen Granulozyten. Basophile Granulozyten und Mastzellen reagieren mit der Freisetzung von Histamin (pseudoallergische Reaktion). Diese Anaphylatoxine modulieren zudem die Synthese von IL-6, TNF-α und anderer Zytokine durch B-Lymphozyten und Monozyten und führen zur Rekrutierung verschiedener Abwehrzellen an den Infektionsort. Anaphylatoxine spielen durch ihre Wirkung auf inflammatorische Zellen in der Infektabwehr eine zentrale Rolle, sind aber auch wesentlich an der Pathogenese verschiedener Erkrankungen beteiligt (siehe unten). Interessanterweise wurden Anaphylatoxinrezeptoren auch auf Zellen parenchymatöser Organe wie Leber, Niere oder ZNS entdeckt, sodass eine systemübergreifende Wirkung dieser Peptide angenommen werden muss.

C3b opsonisiert Pathogene und Immunkomplexe für eine effiziente, durch Komplementrezeptor 1 (CR1, CD35) vermittelte Phagozytose und beteiligt sich durch Anlagerung an eine bereits bestehende C3-Konvertase an der Bildung der C5-Konvertasen C4b2a3b oder C3b₂Bb. Das nach C3b-Bindung an Antigen durch enzymatischen Abbau verbleibende C3dg/C3d führt durch Bindung an den Komplementrezeptor 2 (CR2, CD21) zur Herabsetzung der Aktivierungsschwelle von B-Zellen. Der zu den β2-Integrinen zählende Komplementrezeptor 3 (CR3, CD11b/CD18) ist während der Leukozytenadhäsion und -transmigration sowie bei der Eliminierung von mit iC3b, einem weiteren C3-Metaboliten, opsonisierten Partikeln von Bedeutung. In ähnlicher Weise stimuliert CR4 (CD11c/CD18) die Phagozytose.

Interessanterweise sind Defekte von Komponenten der klassischen Aktivierungssequenz (C1, C4, C2) oftmals mit Autoimmunprozessen assoziiert (vor allem dem systemischen Lupus erythematodes [SLE] und lupusähnlichen Krankheitsbildern). Es gibt, je nach betroffener Komponente, eine starke Assoziation von teilweise über 90 % zwischen Defekten im klassischen Aktivierungsweg und der Entwicklung eines SLE. Besonders schwerwiegend verläuft diese Krankheit bei C1q-Defekten. Bemerkenswert in diesem Zusammenhang ist die Beobachtung, dass auch ein Mangel an C1-Inhibitor, der zu einer Aktivierung des klassischen Aktivierungswegs führt, die Wahrscheinlichkeit erhöht, an SLE zu erkranken. Hierfür scheint die Entwicklung einer erworbenen C4- und C2-Defizienz verantwortlich zu sein. Sowohl die mangelnde Entsorgung apoptotischen Zellmaterials als auch die starke Beeinträchtigung der Elimination von Immunkomplexen durch Opsonisierung bilden dafür die molekulare Grundlage. Autoantikörper gegen C1q, die bei ca. 1/3 der Patienten nachweisbar sind, sind von prognostischer Bedeutung.

Der weitaus häufigste, klinisch relevante Defekt eines Komplementregulators betrifft den C1-INH. Der Mangel dieses multifunktionellen Regulators führt zeitweise zu vaskulären Permeabilitätsstörungen mit der Symptomatik eines Angioödems (Quincke-Ödems). Von der genetischen Form des C1-INH-Mangels, dem hereditären Angioödem durch C1-INH-Mangel (HAE-C1-INH), sind andere Formen der bradykininvermittelten Angioödeme abzugrenzen, wie das hereditäre Angioödem mit normalem C1-INH (HAE nC1-INH, bei einem Teil der Patienten genetisch verursacht durch Mutationen im FXII-Gen, in anderen Fällen durch eine Mutation im Plasminogen-Gen oder im Angiopoietin-1-Gen), das Angioödem durch ACE-Hemmer und das seltene erworbene Angioödem durch C1-INH-Mangel (AAE-C1-INH) sowie die histaminvermittelten Haut- und Schleimhautschwellungen infolge von Allergien oder bei idiopathischer Urtikaria. Das HAE-C1-INH ist durch akute, anfallsweise auftretende Schwellungen an Händen, Füßen und im Gesicht, im Gastrointestinaltrakt (Koliken) und – besonders gefährlich – an Larynx und Pharynx charakterisiert. Die 2–5 Tage dauernden rezidivierenden Schwellungen beginnen zumeist im 1. oder 2. Lebensjahrzehnt.

Beim HAE-C1-INH Typ I (HAE-1; ca. 85 % der Fälle) findet man verminderte Plasmaspiegel des C1-INH wie auch des C4. Die Synthese eines dysfunktionellen Inhibitors führt zum HAE Typ II (HAE-2), bei dem der C1-INH-Plasmaspiegel normal oder erhöht, die Funktion jedoch deutlich reduziert ist.

Die Therapie des HAE-C1-INH unterscheidet sich grundlegend von der allergischer Angioödeme oder gar einer Urtikaria durch die fehlende Wirksamkeit von Kortikosteroiden und Antihistaminika.

Für die Behandlung akuter Angioödemattacken des HAE-C1-INH sind in Deutschland zurzeit 4 Medikamente (die C1-INH-Konzentrate Berinert® und Cinryze®; der rekombinante humane C1-INH Ruconest® und der Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist Firazyr®) zugelassen. Für Kinder und Jugendliche stehen gegenwärtig Berinert® sowie für Kindern ab 2 Jahren Cinryze® und Firazyr® zur Verfügung. Das aus humanem Plasma gewonnene C1-Inhibitor-Konzentrat (Berinert®) wird seit über 30 Jahren erfolgreich in der Akuttherapie eingesetzt. Eine wirksame Therapie bildet auch der Einsatz von Icatibant (Firazyr®), das akute Attacken eines HAE-C1-INH rasch zum Abklingen bringt. Berinert®, Cinryze® und Firazyr® sind EU-weit auch zur Selbstanwendung bei der Behandlung akuter Attacken zugelassen.

Darüber hinaus ist in schweren Fällen eines HAE-C1-INH auch eine Langzeitprophylaxe möglich. Diese erfolgt am häufigsten mit regelmäßigen Injektionen von C1-INH-Konzentrat. Zugelassen für diese Indikation ist Cinryze®. Einige Patienten erhalten auch abgeschwächte synthetische Androgene (z. B. Danazol, Oxandrolon). Diese führen zu einer Synthesesteigerung des C1-Inhibitors, sodass in der Regel genügend Schutz gegen Angioödemanfälle erreicht wird. Unter Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen (z. B. Thrombosen) kann im pädiatrischen Bereich die Anwendung des Antifibrinolytikums Tranexamsäure in Erwägung gezogen werden.

Beim AAE-C1-INH zeigen sich eine verminderte Konzentration und Funktion des C1-INH und ein vermindertes C4. Bei einem Teil dieser Patienten ist zusätzlich noch C1q im Plasma vermindert. Autoantikörper gegen C1-INH können vorhanden sein. Besonders wichtig bei dieser erworbenen Krankheit ist, dass bei einigen Patienten ein malignes Lymphom oder eine andere B-Zell-Störung der Symptomatik zugrunde liegt. Bei positiver Familienanamnese sollten selbst asymptomatische Neugeborene (Nabelschnurblut) und Kinder baldmöglichst auf Plasmaspiegel von C1-INH (Protein und Funktion) sowie von C4 getestet werden, gegebenenfalls ergänzt durch eine molekulargenetische Abklärung.

Die paroxysmal nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine erworbene klonale Erkrankung der Hämatopoese, bei der eine oder mehrere pluripotente Stammzellen einen charakteristischen Defekt Glycosylphosphatidylinositol(GPI)-verankerter Oberflächenmoleküle aufweisen. Besonders betroffen davon sind Erythrozyten, deren fehlende Komplementregulation zu einer erhöhten Empfindlichkeit für die lytische Zerstörung durch Komplement führt. Das Fehlen der Regulatoren CD55 und CD59 beruht auf einer Mutation des Gens für Phosphatidyl-Isonitol-Glykan-A (PIGA) in den multipotenten hämatopoietischen Stammzellen im Knochenmark. Die Diagnose wird mittels zytofluorometrischem Nachweis der fehlenden Regulatoren auf Erythrozyten, wichtiger noch auf neutrophilen Granulozyten gestellt. Mithilfe des Fluorochroms FLAER (fluorescent aerolysin) kann auf Granulozyten und Monozyten direkt das Fehlen des GPI-Ankers dargestellt werden. Komplikationen der PNH sind Thrombosen und Niereninsuffizienz. Eine wirkungsvolle Therapie ist die Erythrozytentransfusion, zunehmend auch die Behandlung mit einem die Komplementlyse unterbindenden Anti-C5-Antikörper (Eculizumab, Soliris®). Voraussetzung für die Behandlung mit Eculizumab ist die vorherige Schutzimpfung gegen Meningokokken mit einem tetravalenten Konjugatimpfstoff gegen die Serogruppen A, C, W-135, Y und Serogruppe B. Steht die aplastische Anämie im Vordergrund wird mit Immunsuppressiva (z. B. CsA, ATG), gegebenenfalls auch mittels allogener Stammzelltransplantation behandelt.

Isolierte CD55-Defekte sind mit dem Krankheitsbild der Early-Onset Protein Loss Enterophathy verbunden, wogegen isolierte CD59-Defekte neben der Hämolyse schwere neurologische Erscheinungen (Polyradikuloneuropathie, Schlaganfälle) nach sich ziehen.

Das zu den thrombotischen Mikroangiopathien zählende atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS, D(−)-HUS) wird charakterisiert durch die Trias mikroangiopathische, Coombs-negative hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und akutes Nierenversagen bei Ausschluss eines ADAMTS13-Defekts („A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1-like domains“-verminderten Aktivität von ADAMTS-13 kommt es zu hohen vWF-Spiegeln im Blutplasma und damit zu einer spontanen Thrombozytenaktivierung). Ca. 50 % dieser Fälle sind mit zumeist heterozygoten Mutationen in Genen der Komplementregulatoren fH, fI, MCP/CD46 und Thrombomodulin, seltener mit sog. Gain-of-function-Mutationen der Gene für C3 und Faktor B assoziert. Dabei ist fH zwar serologisch oftmals unverändert, seine Bindungsfähigkeit an Nierenzellen und glomeruläre Basalmembran aufgrund von Mutationen in den für die Membranbindung wichtigen SCR19/20-Bereichen des fH-Moleküls jedoch gestört. Daneben werden, meist in Assoziation mit Defekten sog. fH-verwandter Moleküle (z. B. FHR1, FHR3), bei ca. 10 % der aHUS-Patienten Autoantikörper gegen fH (seltener gegen andere Komplementproteine) nachgewiesen, die die Bindungsfähigkeit des Regulators an Zellen verhindern können. Meist sind bei aHUS, aber auch bei der weitaus häufigeren infektiösen Form dieses Krankheitsbildes (D(+)HUS, STEC-HUS, EHEC-HUS), neben C3 die Komplementgesamtfunktionen (CH50, AH50) vermindert sowie die Spiegel der Komplementaktivierungsprodukte C3a/C3d und sC5b-9 erhöht. Neben der Untersuchung auf Autoantikörper gegen Faktor H ist, auch zur Abgrenzung zu anderen Formen der mikroangiopathischen Thrombopenien (z. B. TTP), die gleichzeitige molekulargenetische Analyse der Komplementregulatoren fH, fI, CD46/MCP, von C3 und Faktor B, aber auch von Thrombomodulin und Diacyl-Glycerol Kinase-ε (DGKE) unabdingbar. Viele der bisher nachgewiesenen Mutationen führen zur lokalen Dysregulation des Komplementsystems in der Niere. Da die inhibitorische Funktion des fH in der flüssigen Phase aber meist erhalten ist, werden diese Mutationen durch die serologische Diagnostik alleine nicht erfasst.

Neben der Substitution von fH durch Plasmaaustausch wird seit vielen Jahren ein Anti-C5-Antiköper (Eculizumab) erfolgreich eingesetzt. Seine Wirksamkeit sollte aber durch eine begleitende Komplementanalytik auch biochemisch kontrolliert werden (empfohlene Parameter: CH50, C3, C3a oder C3d, sC5b-9). Als kurativer Ansatz und Ultima Ratio wurde die kombinierte Leber-Nieren-Transplantation beschrieben.

Als weitere mit Störungen des Komplementregulation assoziierte Nierenerkrankungen müssen C3-Glomerulopathien (C3G) erwähnt werden, bei denen, wenn auch in weitaus geringerem Maß, ebenfalls Mutationen in Genen für Faktor H, FHR und C3, wie auch Antikörper gegen Faktor H gefunden werden. Insbesondere bei der histologisch definierten dense deposit disease (DDD, früher MPGN Typ 2) steht eine Dysregulation des Komplementsystems im Plasma durch den die C3-Konvertase stabilisierenden Autoantikörper C3-Nephritisfaktor im Vordergrund. Dieser Autoantikörper sowie ein stark verminderter C3-Spiegel wird auch bei Patienten mit erworbener partieller Lipodystrophie beobachtet, von denen ca. 25 % später eine C3G entwickeln.

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) als genetisch komplexe, multifaktorielle Erkrankung der Netzhaut und angrenzender Strukturen ist hierzulande die führende Ursache der Blindheit im höheren Alter. Die Bildung von sog. Drusen führt zu einem ausgeprägten zentralen Visusverlust. Vor allem Austausch von Thymin (T) durch ein Cytosin (C) im fH-Gen (Y402H-Polymorphismus) ist bereits im heterozygoten, mehr noch im homozygoten Zustand, mit einem deutlich erhöhten Erkrankungsrisiko vergesellschaftet. Weitere krankheitsrelevante Polymorphismen betreffen die Gene von C2, C3, Faktor B und FHR-1.

Komplementrezeptoren befinden sich auf einer Vielzahl von Körperzellen. Defekte von CR1 sind oft mit dem Bild eines SLE assoziiert. Sind die zu den Adhäsionsmolekülen (β₂-Integrine) zählenden Komplementrezeptoren CR3 und CR4 betroffen, so äußert sich diese Defizienz als Leukozyten-Adhäsionsdefekt 1 (LAD-I) mit kaum beherrschbaren bakteriellen Infektionen. Dieser Defekt stellt eine lebensbedrohliche Beeinträchtigung der Leukozytenfunktion dar. Ein früher Hinweis auf diese Störung ist häufig eine verzögerte Abstoßung und Entzündung des Nabelschnurstumpfs des Neugeborenen. Aufgrund eines Defekts von Adhäsionsmolekülen können die Leukozyten nicht an die Gefäßwand binden, um ins Gewebe zu wandern. Ursache ist das Fehlen der gemeinsamen CD18-Untereinheit von CR3 (CD11b/CD18) und CR4 (CD11c/CD18). Eine Diagnosestellung kann mittels zytofluorometrischer Analyse des CD18-Moleküls erfolgen. Als Therapie ist vor allem in schweren Verlaufsformen eine Stammzelltransplantation indiziert.