Sekundäre Immundefekte bei Kindern und Jugendlichen

Persistierende Viren infizieren häufig Zellen des Immunsystems. Das zur Elimination des eingedrungenen Virus benötigte Immunkompartiment wird unterdrückt. Die infizierten Lymphozyten können funktionell und durch Lyse oder Apoptose numerisch beeinträchtigt werden. Betroffen sind dabei wie bei Masern alle oder wie bei der Epstein-Barr-Virus-induzierten infektiösen Mononukleose selektiv nur einzelne Lymphozyten-Populationen (z. B. die B-Zellen). Die Anzahl der im Rahmen der Virus-Abwehr spezifisch oder unspezifisch aktivierten und nachfolgend durch Apoptose sterbenden Immunzellen ist weit größer als jene der virusinfizierten Zellen.

Virusinfizierte Immunzellen können Immundysfunktion verursachende lösliche Faktoren humanen oder viralen Ursprungs sezernieren. Humane Faktoren sind z. B. Interferone (IFN), virale Faktoren sind u. a. Zytokinhomologe mit immunmodulatorischer Wirkung.

Im Verlauf der Infektion sind Viren sowohl Induktoren als auch Angriffspunkt für IFN. Hochvirulente Viren hemmen jedoch rasch die Synthese von IFN. Viele DNA-Viren sind sogar resistent gegenüber der Wirkung von IFN, da sie Proteine kodieren, welche die durch IFN aktivierten Hauptsignaltransduktionswege hemmen. Am besten studiert ist dies für das Adenovirus, das durch IFN-α/β- und -γ-induzierte Aktivierungssignale hemmen kann. Zur Umgehung der zytokin- oder chemokinvermittelten Abwehr haben bestimmte Viren Gene für Zytokine, Chemokine oder deren Rezeptoren aus Wirtszellen erworben. Damit neutralisieren Viren entweder selbst die Zytokine bzw. Chemokine oder bilden Proteine zu deren Hemmung.

Ein weiterer Mechanismus spielt sich über Infektion und Schädigung von an Phagozytose, Antigenpräsentation sowie unspezifischer zellvermittelter Immunität beteiligter Zellen ab. Da Makrophagen Virusantigene verarbeiten und präsentieren sowie immunregulatorische Zyto- und Chemokine sezernieren, trifft die Dysfunktion dieser Zellen die gesamte Immunabwehr empfindlich. Je nach genetischem Hintergrund, Alter und Entwicklungsstadium sind Makrophagen für Virusinfektionen unterschiedlich empfänglich. Monozyten von Neugeborenen sind beispielsweise für eine Infektion mit Herpes-simplex-Virus (HSV) empfänglicher als Monozyten von adulten Personen. Neben Chemotaxis können Phagozytose (vor allem bei Alveolarmakrophagen) und weitere Funktionen geschädigt werden. Diesen Mechanismus nutzen vor allem Makrophagen und Granulozyten infizierende Viren, wie Influenza- und Herpesviren, aber auch Polioviren. Influenza- und Zytomegalievirus (CMV) können zudem die Funktion der Granulozyten stören. Häufige klinische Komplikation ist eine sekundäre Bakterieninfektion.

Die Immunantwort auf ein Antigen wird durch die Interaktion verschiedener Zellen und Mediatoren gesteuert und kontrolliert. Bestimmte Viren sind in der Lage eine Überaktivität immunregulatorischer T-Zellen und somit konsekutiv eine Immundysregulation zu verursachen. Die Unterdrückung der Immunantwort kann selektiv und damit antigenspezifisch oder unspezifisch, sogar mit Anergie einhergehen.

Virus-Infektion des Thymus und Beeinflussung von Thymozyten vor der Reifung zu T-Zellen kann zur Entwicklung spezifischer Immuntoleranz beitragen. Beispiele sind die Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) bzw. die konnatale Röteln- oder CMV-Infektion. Es erfolgt eine klonale Deletion reifender virusspezifischer T-Zellen. Virusspezifische T-Zell- und Antikörperantworten können nicht aufgebaut werden. Die resultierende Immunsuppression ist spezifisch für das infizierende Virus. Bei unvollständiger negativer Selektion gelangen einzelne T-Zellen in periphere lymphatische Organe. In diesem Fall entsteht gelegentlich nur eine spezifische Antikörper-, jedoch keine spezifisch antivirale zytotoxische T-Zell-Antwort.

Obwohl HSV alle stimulierten Subpopulationen der T-Zellen infizieren und einzelne Immunfunktionen, wie die Inaktivierung von CD8⁺-T-Zellen, beeinflussen kann, ist die Auslösung einer klinisch relevanten Immundysfunktion nicht gesichert.

Die akute CMV-Infektion verursacht im Verlauf von Wochen bis Monaten eine vorübergehende Immunsuppression mit erhöhter Empfänglichkeit für Infektionen mit Bakterien, Pilzen und Protozoen. Humorale und zellvermittelte Immunität sind betroffen. Die Zahl der CD4⁺-T-Zellen nimmt ab und das Verhältnis von CD4⁺- zu CD8⁺-T-Zellen wird invers. Lymphozyten proliferieren nicht mehr auf Recall-Antigene. Dies scheint durch eine generalisierte metabolische Hemmung der Zellaktivität bedingt zu sein. Monozyten unterstützen kaum die Stimulation von T-Zellen. Auch die Aktivität anderer mononukleärer Zellen, wie natürliche Killer(NK)-Zellen, ist gehemmt. Die Produktion und/oder Wirkung von IL-1 und IL-2 sind eingeschränkt. Mononukleäre Blutzellen zeigen vermehrt Apoptose. Ein wichtiger Mediator der CMV-assoziierten Immunosuppression von Monozyten ist IFN-α, dessen Ausschüttung durch Hüllenkomponenten des CMV angeregt wird. Die Höhe von induziertem IFN-α korreliert mit dem Grad der Suppression der monozytären oxidativen Aktivität. Die CMV-Infektion führt zu einer tief greifenden Alteration der Zytokin- und Chemokinaktivität. An der CMV-assoziierten Immunsuppression sind neben IFN-γ möglicherweise weitere Zytokine und Chemokine beteiligt.

Auch die Funktion von Alveolarmakrophagen kann mit eingeschränkter Phagozytose und verminderter Produktion von Sauerstoffradikalen (respiratory burst) pathologisch verändert sein und zu erhöhter Morbidität bei pulmonaler Zweitinfektion beitragen. Über die Induktion von IFN-α werden Wachstum und Differenzierung von Knochenmarkvorläuferzellen unterdrückt. Granulozyten, in denen während der Erstinfektion auch eine Virusvermehrung stattfindet, zeigen ebenfalls verminderte oxidative sowie phagozytäre Antworten und adhärieren vermehrt an Endothelzellen. Letzteres behindert die Auswanderung an Orte der Infektion und verstärkt damit das Risiko einer insuffizienten Infektionsabwehr.

Während der Erstinfektion mit EBV kann in der 1. Krankheitswoche eine transiente Immunsuppression bis hin zur vollständigen Anergie auftreten. Die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine ist in dieser Phase gehemmt. Verantwortlich dafür ist die Expression des BCRF1-Proteins durch EBV, eines „virales IL-10“ genannten Homologes des humanen IL-10. Biologische Aktivitäten und Spektrum von viralem und humanem IL-10 entsprechen einander. Letzteres wird normalerweise von CD4⁺-T-Zellen sezerniert. Es hemmt die Expression und Sekretion von IFN-γ, IL-2 und anderen Zytokinen, von T-Zellen sowie die Produktion von TNF-α, IL-1-α und -β, IL-6 und IL-8 in Monozyten und Makrophagen. Zudem fördert virales IL-10 Wachstum und Transformation von B-Zellen, den Zielzellen von EBV. Mit EBV infizierte B-Zellen exprimieren virales IL-10 bereits in der Frühphase der Infektion. Dieses begünstigt die EBV-Infektion zusätzlich durch Hemmung der frühen antiviralen NK-Zell- und zytotoxischen T-Zellantworten.

Es werden 2 Varianten des HHV-6 unterschieden. Variante B wird mehrheitlich bei Kindern mit Dreitagefieber, Variante A bei Immundefizienten nachgewiesen. Letztere übt einen markanteren negativen Effekt auf Immunzellen aus. Das Virus unterdrückt die Expression von CD3 auf der Oberfläche von T-Zellen und die antigenspezifische HLA-restringierte Antwort durch CD4⁺-zytotoxische T-Zellen. Unter Mitwirkung von TNF-α wird bei CD4⁺-T-Zellen der Zelltod durch Apoptose ausgelöst. Auch andere Zellen des Immunsystems zeigen eine Dysfunktion. Bei Monozyten aus dem peripheren Blut ist die Produktion von Sauerstoffradikalen (respiratory burst) unterdrückt. Wachstum und Differenzierung von Vorläuferzellen im Knochenmark sind vorwiegend durch die Vermittlung von IFN-α gehemmt.

Im Vergleich zu HHV-6 übt HHV-7 einen geringen Effekt auf die Expression von CD3 aus, induziert aber eine markante Niederregulation von CD4 auf der Oberfläche von Lymphozyten. Da CD4 bei der T-Zell-Aktivierung sich mit dem T-Zell-Rezeptor physisch verbindet und für die Stimulation der T-Zellen essenziell ist, wird die Entwicklung einer Dysfunktion von CD4⁺-T-Zellen vermutet.

Die Persistenz des HBV bei bis zu 90 % der vertikal infizierten Neugeborenen und bei bis zu 5 % der älteren Kinder beruht sehr wahrscheinlich auf dem Unvermögen von T-Zellen, spezifisch HBV-Antigene zu erkennen. So neigen Kinder mit T-Zellzahlen unter der Altersnorm zu chronischer HBV-Infektion. Bei gewissen Patienten beendet therapeutisch verabreichtes IFN-α die aktive HBV-infektion. Die chronische HBV-Infektion kann deshalb auch als Folge eines IFN-α-Mangels betrachtet werden. HBV hemmt die Produktion von und setzt die Empfänglichkeit der Zellen für IFN-α herab (unklare gegenteilige Strategie zu der bei CMV; siehe oben). Die hohe Inzidenz von chronischen HBV-Trägern unter den Neugeborenen von HBe-Antigen-positiven Müttern lässt vermuten, dass in der Mutter zirkulierendes HBe-Antigen pränatal beim Kind Immuntoleranz auslöst.

Die meisten Todesfälle von Masern ereignen sich infolge von bakteriellen oder viralen Zweitinfekten. Begünstigt werden diese durch abnorme, mit der ausgeprägten antiviralen Wirtsantwort gekoppelten zellulären Immunantwort. Die Immundysfunktion spielt sich auf mehreren Ebenen der Wirtsabwehr ab. Sowohl eine Masern-Wildinfektion wie auch die Masernimpfung induzieren eine Leukopenie. Neutrophile Granulozyten, T-, B- und Nullzellen sind betroffen, wobei das Verhältnis von CD4⁺- zu CD8⁺-T-Zellen normal bleibt. Die Funktionen der T-, B- und NK-Zellen sind gestört. Störungen der Funktion verschiedener Zytokine tragen ebenfalls zu den Immundysfunktionen bei.

Die Immundysfunktion der T-Zellen wurde bereits vor über 100 Jahren durch von Pirquet erkannt. Er beobachtete, dass ein positiver Tuberkulinhauttest im Verlauf der Maserninfektion negativ wurde. Diese verminderte Hypersensitivität vom verzögerten Typ hält bei Kindern mit Komplikationen der Maserninfektion signifikant länger als bei Kindern ohne Komplikationen an (4 Wochen vs. 2,3 Wochen). Infiziert das Masernvirus T-Zellen, hält es deren Zellzyklus in der G1-Phase an. Proliferation und zytotoxische Effektorfunktionen der T-Zellen bleiben aus. Die Infektion der B-Zellen hemmt die Sekretion von Immunoglobulinen. Kürzlich wurde nach einer Wildinfektion mit dem Masernvirus bei Kindern die Auslösung einer sog. Immunamnesie durch Elimination von spezifischen Gedächtniszellen gegenüber anderen Pathogenen als das Masernvirus beschrieben, was die früher beobachtete erhöhte Infektanfälligkeit für Monate bis Jahre nach einer Wildinfektion mit Masernvirus erklären könnte. Auch die Aktivität der NK-Zellen ist vermindert. Dieses Phänomen tritt gleichzeitig mit anderen Hemmungen der zellvermittelten Immunität auf, korreliert aber nicht mit diesen, hält mindestens 3 Wochen an, ist bei Komplikationen der Maserninfektion ausgeprägter und trägt zum erhöhten Risiko für Zweitinfektionen auch Jahre nach der Wildtypinfektion bei im Gegensatz zur Impfung. Charakteristischerweise scheinen die Zytokinantworten zum Typ-2-Muster zu polarisieren: Die Produktion von IL-4 ist erhöht, die Bildung von IL-2 und IFN-γ vermindert. Auch die herunterregulierte monozytäre Produktion von IL-12 ist für Masern charakteristisch. Mit der Masern-Impfung kann das Risiko für Zweitinfektionen markant gemindert werden.

Pneumonien und Meningitiden während Ausbrüchen von Influenza A und Influenza B gehen mit einer erhöhten Letalität einher. Häufigste Erreger bakterieller Sekundärinfektionen sind Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus, jedoch auch Escherichia coli, Haemophilus influenzae und Neisseria meningitidis. Wegbereiter hierfür ist zumindest teilweise die durch Influenzaviren ausgelöste Dysfunktion der Granulozyten. Sie erfolgt auch ohne die bei Influenza nur seltene Virämie. Das Virus bindet an Granulozyten, dringt in diese ein und verursacht innerhalb von 2–5 min chemotaktische, oxidative, bakterizide und sekretorische Dysfunktionen. Da das Influenzavirus bis zu 2 Wochen in den Lungen persistiert, kann es dort für längere Zeiträume die Funktion der Granulozyten negativ beeinflussen.

Das Ende 2019 neu identifizierte Coronavirus SARS-CoV-2, welches die Pandemie des als COVID-19 bezeichneten akuten respiratorischen Infektionssyndroms auslöste, bedingt eine Änderung des Zytokin- und des metabolischen Milieus. Dies vermindert die Expression des CD19 Moleküls der B-Zellen und moduliert deren Signalübermittlung. Diese ihrerseits bedingt eine sekundäre Immunschwäche bei gewissen Patienten nach COVID-19.