Slow-virus-Infektionen bei Kindern und Jugendlichen

Es handelt sich um chronische Infektionen des Zentralnervensystems mit den folgenden Charakteristika:

Aufgrund erregerspezifischer Merkmale werden 2 Gruppen von Krankheiten unterschieden:

Die 1. Gruppe, die durch konventionelle Viren hervorgerufen wird, umfasst

Zur 2. Gruppe gehören

Aufgrund biochemischer, molekularbiologischer und genetischer Befunde wird heute davon ausgegangen, dass diese Krankheiten nicht durch ein Virus, sondern durch ein sog. infektiöses Protein (proteinaceous infectious agent; Prion) hervorgerufen werden.

Die subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) ist eine chronisch-progrediente, entzündliche Krankheit des ZNS bei Kindern und Jugendlichen, die durch eine persistierende Maserninfektion hervorgerufen wird.

Die SSPE kommt weltweit in allen untersuchten ethnischen Gruppen vor. Die Angaben über die Häufigkeit sind sehr variabel. In England und Wales wurde für den Zeitraum von 1970–1989 ein Risiko von 4 Fällen pro 100.000 masernerkrankte Kinder berechnet. Nach neueren Untersuchungen scheint das Risiko mit 6,5–11 Fällen pro 100.000 Masernerkrankte wesentlich höher zu sein. Eine aktuelle Untersuchung aus Deutschland kommt sogar zu dem Ergebnis, dass das Risiko bei 1 Fall pro 1700–3300 Erkrankten liegt. Aus dieser Studie geht auch hervor, dass zwischen 2003 und 2009 insgesamt 31 Menschen mit einer SSPE dokumentiert behandelt wurden. Jungen sind 3-mal so häufig betroffen wie Mädchen.

Zwischen der vorausgegangenen Maserninfektion und dem Krankheitsbeginn liegen in der Regel 5–10 Jahre. Das durchschnittliche Erkrankungsalter wird mit 8–11 Jahren angegeben. Masernerkrankte Säuglinge haben ein besonders hohes Risiko für SSPE. Der jüngste bisher beschriebene Patient erkrankte nach einer perinatalen Infektion im Alter von 4 Monaten. In Ländern mit einer konsequenten Impfpolitik und einem drastischen Rückgang der natürlichen Masern ist die SSPE fast verschwunden.

Molekulargenetische Untersuchungen zeigen eindeutig, dass es sich bei dem im Gehirn persistierenden Virus um das Masernwildvirus handelt. Infolge von Mutationen ist allerdings die virale Genexpression eingeschränkt. Es werden relativ große Mengen der internen viralen Proteine (Nukleokapsid, Phosphorprotein) produziert, während das Matrixprotein und die äußeren Proteine (Fusionsprotein, Hämagglutinin) entweder gar nicht oder in nur sehr kleinen Mengen exprimiert werden. Das Virus scheint sich als infektiöser Nukleokapsidkomplex von Zelle zu Zelle auszubreiten, möglicherweise über Synapsen. Vollinfektiöses Virus wird nicht gebildet.

Wie das Virus in das ZNS gelangt und wodurch die lange Inkubationszeit zwischen der akuten Maserninfektion und dem Ausbruch der SSPE bestimmt wird, ist nach wie vor nicht klar. Fast immer lässt sich anamnestisch eine vorausgegangene Maserninfektion erfassen. Bei einem hohen Prozentsatz (ca. 50 %) der an SSPE Erkrankten erfolgte die Maserninfektion vor dem 2. Lebensjahr. Weitere Risikofaktoren sind nicht bekannt. Es gibt bisher keine Hinweise für einen spezifischen zellulären oder humoralen Immundefekt. Im Gegenteil, Patienten mit SSPE besitzen in der Regel hohe Titer an neutralisierenden Antikörpern, die man sowohl im Serum als auch im Liquor oder im Hirngewebe nachweisen kann.

Der neuropathologische Befund zeigt diffuse und perivaskuläre, entzündliche Infiltrate, Proliferationen von Makro- und Mikroglia sowie ausgeprägte Entmarkungsbereiche. Ein weiterer charakteristischer Befund sind intranukleäre Einschlusskörperchen in Glia- und Ganglienzellen, in denen sich immunhistochemisch oder elektronenmikroskopisch Masernnukleokapside nachweisen lassen. Zytopathogene Effekte mit Riesenzellbildung liegen im Gehirn nicht vor.

Die Krankheit zeigt eine große Variabilität hinsichtlich ihrer klinischen Manifestationen, Dauer und Intensität. Typischerweise werden 4 Krankheitsstadien beobachtet. Die Erkrankung beginnt mit Veränderungen der Persönlichkeit und des Verhaltens. Ältere Kinder fallen beispielsweise durch Verschlechterung der schulischen Leistungen oder Verlust früher erworbener Fähigkeiten auf. Mitunter finden sich in diesem Stadium charakteristische Augenhintergrundveränderungen als Folge der zentralnervösen Masernvirus-Infektion. Die 2. Stufe der SSPE ist durch massive, wiederkehrende Myoklonien (abrupt einsetzende rhythmische Zuckungen an einzelnen Gliedern oder am ganzen Körper), Krampfanfälle und Demenz gekennzeichnet. In der 3. Phase entwickeln die Patienten Muskelsteifigkeit, extrapyramidale Symptome (Bewegungsstörungen ähnlich Parkinson) und progressive Teilnahmslosigkeit. Der letzte Abschnitt der Erkrankung geht mit (Wach-)Koma, vegetativem Ausfall oder akinetischen Mutismus (Schweigen – Kommunikationslosigkeit) einher.

In ca. 80 % der Fälle finden sich charakteristische EEG-Muster (Radermecker-Komplexe): periodische, hochvoltige Slow-wave-Komplexe, die nach Intervallen von 3,5–12 Sekunden wiederkehren.

Die Krankheit führt meistens innerhalb von 3–5 Jahren nach Krankheitsbeginn zum Tode. Es gibt jedoch auch sehr rasch progrediente und extrem langsame Verläufe. In ca. 5 % der Fälle werden auch Spontanremissionen beobachtet.

Die Diagnose basiert auf der klinischen Symptomatologie, den charakteristischen EEG-Veränderungen und dem Nachweis hoher Titer masernvirusspezifischer Antikörper in Serum und Liquor. Der Liquor zeigt eine normale Zellzahl und ein normales Gesamteiweiß, aber immer eine starke Zunahme der γ-Globuline. Das Liquor-IgG ist oligoklonal und besteht zu 70–80 % aus masernvirusspezifischen Antikörpern. Das Virus lässt sich weder im Serum noch im Liquor nachweisen.

Es existiert bisher keine spezifische Therapie. Der therapeutische Effekt von Isoprinosin und Interferon ist umstritten. Steroide führen meist zu einer Verschlechterung des Krankheitsbildes.

Die Masernimpfung (vor einer möglichen Wild-Maserninfektion) schützt mit großer Sicherheit vor dem Auftreten einer SSPE.

Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine stets tödlich verlaufende, subakute demyelinisierende Krankheit bei Patienten mit schwerer Immuninsuffizienz. Die Krankheit wurde vereinzelt bei Kindern mit angeborenen Immundefekten beschrieben. Vor Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie trat sie hauptsächlich bei Kindern und Erwachsenen mit fortgeschrittener HIV-Infektion auf. Eine Therapie mit den monoklonalen Antikörpern Natalizumab und Efalizumab, die bei der Behandlung der multiplen Sklerose bzw. schwerer Psoriasis vulgaris erfolgreich eingesetzt werden, kann die Entwicklung einer PML induzieren.

Der Erreger ist das Papovavirus JC. Das Virus ist weit verbreitet. Die Seroprävalenzen betragen bei Einschulung ca. 50 % und im Erwachsenenalter ca. 80–90 %. Die Infektion verläuft bei immunkompetenten Individuen immer asymptomatisch. Bei Patienten mit schwerer Immuninsuffizienz, wobei vor allem das T-Zell-System betroffen ist, kommt es infolge von Primärinfektion bei Kindern oder lokaler Reaktivierung bei Erwachsenen zur zytolytischen Infektion der Oligodendrozyten mit nachfolgender Demyelinisierung. Die Entmarkungsherde sind frei von entzündlichen Infiltraten.

Die klinischen Symptome sind in den meisten Fällen sehr unspezifisch. Systemische Entzündungszeichen wie Fieber und Akute-Phase-Proteine fehlen immer. Die Krankheit beginnt schleichend mit Wesensveränderung, kognitiven Dysfunktionen und motorischen Störungen in Form von Ataxien, Hemiparesen und bulbären Symptomen. Die Krankheit führt meistens innerhalb von 12–24 Monaten zum Tode.

Wenn bei einem Patienten mit schwerer Immuninsuffizienz neurologische Auffälligkeiten auftreten, sollte immer an eine PML gedacht werden!

Die Methode der Wahl ist der Nachweis Papovavirus-JC-spezifischer Sequenzen im Liquor mittels PCR. Der Liquor ist ansonsten unauffällig.

Wegen des hohen Durchseuchungsgrades sind serologische Nachweisverfahren in den allermeisten Fällen nicht aussagekräftig.

Eine spezifische Therapie steht nicht zur Verfügung. Bei wenigen Erwachsenen mit PML war der Einsatz von Pembrolizumab erfolgreich.

Übertragbare spongiforme Enzephalopathien (Prionenkrankheiten) sind infektiöse, neurodegenerative Krankheiten des ZNS, die nach kurzem klinischem Verlauf innerhalb von 2 Monaten bis 2 Jahren zum Tode führen. Dazu gehören beim Menschen die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Scrapie beim Schaf und die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE).

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) tritt mit einer Häufigkeit von 1:1 Mio. Einwohner weltweit auf. Man unterscheidet zwischen einer sporadischen (ca. 90 %) und einer familiären Form (ca. 10 %, verursacht durch Mutationen im Prion-Protein, PrP). Bis auf wenige Ausnahmen sind ältere Menschen betroffen (Altersgipfel bei 65 Jahren). Die Inkubationszeit beträgt in der Regel 10(–30) Jahre. CJK ist keine ansteckende Krankheit im üblichen Sinn. Der Erreger wird von den Erkrankten nicht ausgeschieden. Lediglich nach therapeutischen Eingriffen wie Dura-mater- oder Hornhauttransplantationen, nach Verwendung kontaminierter Instrumente und nach Therapie mit erregerhaltigen Wachstumshormonen wurde von einer Übertragung berichtet. Infektionen durch Blut und Blutprodukte von Erkrankten sind bisher nicht bekannt geworden.

Neben der seit langem bekannten klassischen Form wurde 1996 erstmalig eine neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (nvCJK) bei Patienten in England beschrieben. Unter den Betroffenen waren Jugendliche und junge Erwachsene. Es ist nicht auszuschließen, dass es sich bei dieser neuen Variante um eine durch Verzehr von prionenverseuchtem Rindfleisch hervorgerufene BSE-Infektion beim Menschen handelt.

Die übertragbaren spongiösen Enzephalopathien haben gewisse Ähnlichkeit mit Viruskrankheiten. Virale Nukleinsäuren wurden aber bisher in erregerhaltigen Präparationen nicht gefunden. Nach heutiger Auffassung handelt es sich bei den infektiösen Erregern um Prionen, infektiöse Eiweißmoleküle mit einem Molekulargewicht von 28.000 und der Fähigkeit zur Selbstreplikation ohne eigenes nukleinsäurehaltiges Genom.

Prionprotein oder Präamyloid ist bei Mensch und Tier in der „gesunden“ Isoform ein normaler Membranbestandteil von Neuronen, Astrozyten und anderen Zellen. Die Prionhypothese geht davon aus, dass aus dieser Form durch Konformationsänderung eine infektiöse abnorme Isoform (Prionprotein vom Scrapie-Typ) hervorgehen kann. Mutationen scheinen diese Umlagerung zu begünstigen. Offenbar kann der „Erreger“ seine pathologische Konformation auf normales Präamyloid weitergeben und so zur Pseudovermehrung des infektiösen und krankmachenden Prinzips führen. Die abnorm gefalteten infektiösen Prionproteine sind außerordentlich stabil. Sie weisen vor allem eine hohe Hitze-, Detergenzien- und Strahlenresistenz auf und lassen sich weder durch Formalin noch durch Alkohol inaktivieren.

Durch die Vermehrung des infektiösen „Erregers“ im Gehirn kommt es zum Absterben von Neuronen, zu ausgeprägter astrozytärer Gliose und zur Bildung von Mikrovesikeln. Dadurch entsteht eine schwammartige Auflockerung des Hirnparenchyms. Charakteristisch sind ferner regional unterschiedliche Ablagerungen von Amyloid. In den Plaques lassen sich die abnormen Prionproteine mit monoklonalen Antikörpern immunhistochemisch nachweisen. Die neue Variante der CJK geht mit besonders auffälligen und extensiven Amyloidablagerungen einher. Im Gegensatz zur klassischen CJK wurde bei der nvCJK auch verändertes Prionprotein außerhalb des Gehirns im Körper nachgewiesen, z. B. in den Tonsillen und in der Milz. Bemerkenswert ist das Fehlen jeglicher lokaler (und systemischer) Entzündungsreaktionen. Die Infektion führt offenbar zu keiner immunologischen Abwehrreaktion.

Im Frühstadium der klassischen CJK stehen psychopathologische Symptome im Vordergrund: Gedächtnis-, Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen, erhöhte Reizbarkeit und ängstlich agitierte oder depressive Zustandsbilder. Im weiteren Verlauf zeigt sich immer deutlicher eine progrediente Demenz. Hinzu kommen vielfältige neurologische Symptome wie Myoklonien, visuelle oder zerebellare Veränderungen, pyramidale und extrapyramidale Symptome. Mitunter finden sich typische EEG-Veränderungen in Form von periodischen scharfen Wellen. Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom und die tödliche familiäre Insomnie sind besondere klinische Verlaufsformen der CJK.

Die Diagnose wird in der Regel nach klinischen Symptomen und dem EEG-Befund gestellt. Gestützt wird die Diagnose durch den Nachweis von neuronalen Destruktions- und glialen Aktivierungsmarkern im Liquor (neuronenspezifische Enolase, Proteine 14-3-3, S100-β-Protein). Die genannten Marker sind allerdings nicht spezifisch für die CJK. Ansonsten ist der Liquor unauffällig. Eine definitive Diagnose kann nur durch die Untersuchung von Hirngewebe gestellt werden. Bei Verdacht auf die neue Form der CJK sollte eine Tonsillenbiopsie erwogen werden. Bei der familiären Form kann der Mutationsnachweis im Prion-Gen die Diagnose sichern.

Es gibt bisher keine wirksame Therapie.

Iatrogene Übertragungen durch chirurgische Instrumente können durch adäquate Dekontaminationsmaßnahmen vermieden werden (Kap. „Epidemiologie und Prävention von nosokomialen Infektionen in der Pädiatrie“).

Prionenverseuchte Nahrungsmittel dürfen auf keinen Fall in den Verkehr gebracht werden. Das kann nur durch rigorose Kontrollen von Tierhaltung und Futtermittelwirtschaft vermieden werden.