Tubulopathien bei Kindern und Jugendlichen

Unter einer familiären renalen Glukosurie versteht man eine vermehrte Ausscheidung von Glukose über den Urin (>3 g/Tag) bei gleichzeitig normalen Blutzuckern und Fehlen anderer tubulärer Störungen.

Unter physiologischen Bedingungen resorbiert die Niere ca. 180 g Glukose am Tag und trägt so zu einem ausgeglichenen Blutzuckerhaushalt bei. Hauptverantwortlich hierfür ist der natriumgetriebene Glukosetransporter (SGLT2) in der luminalen Membran der proximalen Tubuluszellen. Die Effektivität dieses Transportprozesses ist sehr hoch, sodass beim Gesunden <0,5 g Glukose pro Tag über den Urin verloren werden. Liegt ein genetischer Defekt der genannten Transportproteine vor, resultiert eine Glukosurie von bis zu 60 g/Tag. Die Störung findet sich in ca. 20 % familiär, die Vererbung erfolgt (inkomplett) autosomal-rezessiv.

Der klinische Verlauf ist in fast allen Fällen symptomlos, Hypoglykämien treten in der Regel nicht auf. Die Diagnose erfolgt meist als Zufallsbefund aufgrund einer Urinteststreifenuntersuchung, die ab Uringlukosekonzentrationen >40 mg/dl positiv wird. Der Glukosetoleranztest ist unauffällig. Eine molekulargenetische Diagnosesicherung ist möglich, jedoch aufgrund der fehlenden therapeutischen Konsequenz so gut wie nie indiziert.

Auf eine Therapie kann fast immer verzichtet werden. Im Falle seltener symptomatischer Hypoglykämien sollte eine Zufuhr von Kohlenhydraten in zahlreichen kleinen Mahlzeiten erfolgen.

Als Fanconi-Syndrom (auch Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom) bezeichnet man eine komplexe Störung des proximalen Tubulus, die sich durch eine kombinierte Resorptionsstörung von Aminosäuren, Phosphat, Glukose und Bikarbonat (komplettes Fanconi-Syndrom) oder einzelner der genannten Substanzen (inkomplettes Fanconi-Syndrom) auszeichnet.

Es werden eine primäre/idiopathische und eine sekundäre Form unterschieden. Die sekundäre Form tritt meist im Rahmen hereditärer Stoffwechselerkrankungen (Tab. 2) oder bedingt durch Intoxikation (Chemotherapie, Blei) auf. Das primäre Fanconi-Syndrom kommt familiär oder sporadisch vor und kann sich in jedem Alter manifestieren.

Infolge der Verluste von Wasser, Salz und organischen Substanzen präsentieren die Patienten eine Polyurie, Polydipsie, Dehydratationszustände, Salzhunger und eine metabolische Azidose. Ähnlich der renal-tubulären Azidose resultieren bei unzureichender Therapie rachitische Knochenveränderungen und ein Kleinwuchs. Häufiger als bei den isolierten Tubulopathien kann sich bei Patienten mit einem Fanconi-Syndrom im Langzeitverlauf eine chronische Niereninsuffizienz entwickeln.

Im Urin findet sich eine Hyperaminoazidurie, Glukosurie und Hyperphosphaturie. Im Blut zeigt sich dagegen häufig eine hyperchlorämische metabolische Azidose kombiniert mit niedrigen Serumphosphatspiegeln und gelegentlich einer Hypokaliämie. Sonografisch kann eine Nephrokalzinose vorliegen.

Die Therapie erfolgt symptomatisch durch Substitution von Wasser (1–3 l/Tag zusätzlich), Phosphat (1–3 g/Tag) und Natrium- oder Kaliumbikarbonat bzw. -zitrat (15 mmol/kg KG/Tag). Die Substitution sollte möglichst gleichmäßig über den Tag verteilt erfolgen. Meist ist zusätzlich eine Vitamin-D-Substitution zur Verbesserung der intestinalen Phosphatresorption indiziert. Strenge Kontrolle der Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Parathormon sind zur Reduktion des Nephrokalzinoserisikos essenziell.

Angeborene Salzverlusttubulopathien wurden früher häufig unter den Begriffen Bartter-Syndrom und Gitelman-Syndrom zusammengefasst. Nach dem aktuellen molekulargenetischen Verständnis handelt es sich jedoch um pathophysiologisch eigenständige Erkrankungen des tubulären Ionentransports (Tab. 3). Die unterschiedlichen Formen des Bartter-Syndroms beruhen dabei auf Defekten im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (TAL), die des Gitelman-Syndroms im Bereich des distalen Konvoluts (DCT). Als Leitsymptome sind allen Defekten ein schwerer Salzverlust mit ausgeprägtem Salzhunger, eine Polyurie sowie eine hypokaliämische metabolische Alkalose gemein.

Die familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose (FHHNC) zählt zur Gruppe der Magnesiumverlusterkrankungen. Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Störung der parazellulären Elektrolytreabsorption im Bereich der Henle-Schleife (Abb. 2).

Ursächlich liegen der FHHNC Mutationen in zwei verschiedenen Genen (Claudin[CLDN]16 und Claudin[CLDN]19) zugrunde, die für Proteine kodieren, die an der Niere spezifisch in sog. tight junctions der Henle-Schleife exprimiert werden. Die Defekte führen zu Veränderungen der parazellulären Elektrolytreabsorption mit ausgeprägten Magnesium- und Kalziumverlusten.

Laborchemisch kann die klinische Diagnose weiter untermauert werden durch den Nachweis eines erhöhten Parathormons und einer Hyperurikämie, dies bereits vor Eintreten einer Niereninsuffizienz. Letztendlich wird die Diagnose molekulargenetisch gesichert.

Die Therapie der FHHNC erfolgt rein symptomatisch. Neben einer Magnesiumsubstitution und zusätzlichem Flüssigkeitsangebot zielt sie auf die Vermeidung weiterer Harnwegsinfektionen und die Reduktion der Kalziumausscheidung mit Thiaziddiuretika.

Renal-tubuläre Azidosen (RTA) sind Störungen der renalen Säure-Basen-Regulation. Sie sind laborchemisch durch eine hyperchlorämische Azidose bei normaler Anionenlücke charakterisiert und können primär als hereditäre Störung oder sekundär im Rahmen von Stoffwechselleiden, Autoimmunerkrankungen oder Intoxikationen auftreten.

Gesunde Kinder produzieren täglich ca. 1–3 mmol/kg KG nichtflüchtige Säureäquivalente, die mithilfe der renalen Azidogenese ausgeschieden werden müssen. Zwei Mechanismen sind hierfür entscheidend: Die Rückresorption von filtriertem Bikarbonat, die zu 80–90 % im proximalen Tubulus erfolgt, sowie die Sekretion von H⁺-Ionen im Sammelrohr. Entsprechend werden 3 Formen der RTA unterschieden:

Die meisten Kinder fallen im 1. Lebensjahr mit Erbrechen, Gedeihstörungen, einer Polyurie und Exsikkose auf. Häufig kommt es zur raschen metabolischen Entgleisung im Rahmen gastrointestinaler Infektionen. Infolge der Azidose wird Kalzium aus den Knochen freigesetzt, was einerseits zu einer Hyperkalzämie mit dem Risiko einer Nephrokalzinose/Nephrolithiasis führt und andererseits in einer Wachstumsretardierung und rachitischen Knochenveränderungen resultieren kann. Bei der hyperkaliämischen Form (Typ 4) fehlt typischerweise die Nephrokalzinose. Hier steht der durch Salzverlust bedingte Volumenmangel im Vordergrund. Ein Großteil der Kinder mit distaler RTA entwickelt im Krankheitsverlauf eine Innenohrschwerhörigkeit.

Bei Vorliegen einer hyperchlorämischen Azidose mit normaler Anionenlücke (normal: [Na⁺ + K⁺]–[Cl⁻ + HCO₃ ⁻] = 8–13 mmol/l) muss eine RTA vermutet werden. Durch Bestimmung der Elektrolytkonzentrationen im Urin kann zwischen den einzelnen Formen unterschieden werden: Ein Anionenüberschuss im Urin (Cl⁻ > K⁺ + Na⁺) bedeutet, dass die Ammoniumkonzentration im Urin normal ist und die Azidose durch einen proximalen Bikarbonatverlust hervorgerufen wird (RTA Typ 2). Ein Kationenüberschuss im Urin (Cl⁻ < K⁺ + Na⁺) hingegen deutet auf eine ungenügende Ammoniogenese im Sammelrohr durch eine gestörte H⁺-Sekretion hin (RTA Typ 1). Auch durch zusätzliche Säurebelastung mit Ammoniumchlorid kann bei dieser Form der Urin-pH nicht auf <5,5 gesenkt werden. Die Fähigkeit der tubulären Urinansäuerung kann relativ einfach mittels eines Furosemidtests untersucht werden. Dieser Test hat die gleiche diagnostische Aussagekraft wie eine parenterale Säurebelastung, ist aber deutlich besser verträglich.

Bei Vorliegen einer Hyperkaliämie (Typ 4) mit zusätzlicher arterieller Hypertonie sollte differenzialdiagnostisch ein Gordon-Syndrom (Pseudohypoaldosteronismus Typ II) ausgeschlossen werden.

Ziel der Behandlung ist eine Normalisierung des Serumbikarbonats (>20 mmol/l) sowie des Serumkaliums und der Hyperkalziurie. Hierzu muss eine orale Bikarbonatsubstitution möglichst gleichmäßig über den Tag verteilt erfolgen. Alternativ kann auch Zitrat (z. B. Kaliumzitrat), das in der Leber zu Bikarbonat verstoffwechselt wird, verabreicht werden. Bei der proximalen Form sind initial oft große Mengen Bikarbonat (5–15 mmol/kg KG/Tag) notwendig. Aufgrund einer spontanen Besserungstendenz kann die Substitution jedoch oftmals nach den ersten Lebensjahren reduziert oder sogar beendet werden. Dagegen sind bei der distalen Form geringere Substitutionsmengen (ca. 1–2 mmol/kg KG/Tag) notwendig, diese allerdings dauerhaft. Auch über die Pubertät hinaus sollte bei der distalen RTA die Bikarbonatsubstitution zur Reduktion des Nephrokalzinoserisikos und Vermeidung einer Niereninsuffizienz fortgesetzt werden. Bei Vorliegen rachitischer Knochenveränderungen ist zusätzlich eine Vitamin-D-Therapie indiziert. Die hyperkaliämische RTA erfordert vor allem eine Korrektur des renalen Salzverlusts sowie je nach Diagnose gegebenenfalls die Gabe eines synthetischen Mineralokortikoids (Fludrocortison 0,1–0,15 mg/Tag).

Das Liddle-Syndrom ist die häufigste monogen vererbte Form der arteriellen Hypertonie. Es zeichnet sich aus durch eine überschießende Natriumresorption im Sammelrohr mit begleitender hypokaliämischer Alkalose, ohne dass erhöhte Aldosteronspiegel vorliegen (Pseudohyperaldosteronismus). Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant.

Mutationen in der β- und γ-Untereinheit des epithelialen Natriumkanals (ENaC) verhindern den Kanalabbau aus der luminalen Membran bei Nachlassen der Aldosteronwirkung und wirken so funktionssteigernd („gain of function mutations“).

Es resultiert eine durch Salzüberladung bedingte arterielle Hypertonie. Gleichzeitig entsteht durch die kompensatorische Sekretion von Kalium- und H⁺-Ionen eine hypokaliämische Alkalose.

Typisch ist die Kombination einer verminderten fraktionellen Natriumexkretion (FeNa) mit begleitender hypokaliämischer Alkalose bei supprimierten Plasmarenin- und -aldosteronspiegeln. Die Diagnose wird durch den molekulargenetischen Mutationsnachweis gesichert.

Die Therapie besteht in einer salzarmen Diät sowie einer spezifischen Blockade des ENaC durch Amilorid oder Triampteren. Die pharmakologische Blockade des Mineralokortikoidrezeptors mit Spironolakton zeigt hingegen keine Wirkung.

Der Diabetes insipidus renalis ist eine seltene kongenitale Erkrankung, der eine Endorganresistenz gegenüber Vasopressin/antidiuretischem Hormon (ADH) zugrunde liegt. Klinisch äußert sich dies in einem fehlenden Konzentrationsvermögen der Niere mit hohem Flüssigkeitsverlust.

Abhängig von der Plasmaosmolarität führt die Freisetzung von Vasopressin aus dem Hypophysenhinterlappen zu einer Vasopressin-vermittelten Zunahme der Wasserrückresorption im Sammelrohr. Verantwortlich hierfür sind luminale Wasserkanäle, sog. Aquaporine. Die häufigere X-chromosomale Form des Diabetes insipidus renalis beruht auf einem genetischen Defekt des Vasopressin-V2-Rezeptor-Gens (AVPR2). Seltener liegen dem Krankheitsbild autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im Aquaporin-2-Gen (AQP2) zugrunde.

In der Säuglingszeit ist die Erkrankung durch die noch unreife Nierenfunktion maskiert. Betroffene Säuglinge fallen daher zunächst durch unspezifische Symptome wie erhöhte Irritabilität, schlechtes Gedeihen, Erbrechen, Exsikkose und Fieberschübe (Durstfieber) auf. Laborchemisch ist eine Hypernatriämie als Zeichen der hypertonen Dehydratation typisch. Erst mit Reifung der Nierenfunktion zeigt sich die klassische Symptomtrias einer ausgeprägten, tageszeitunabhängigen Polyurie, Polydipsie und Ausscheidung eines hypotonen Urins. Das Urinvolumen kann beim Jugendlichen dabei 10–20 l/Tag betragen. Häufig wird eine Einnässsymptomatik über das 6. Lebensjahr hinaus beobachtet. Infolge der anhaltenden Polyurie entwickeln manche Patienten eine Dilatation der ableitenden Harnwege bis hin zur Hydronephrose und Megazystis.

An erster Stelle steht die oft typische Anamnese. Eltern berichten über sehr häufiges Windelwechseln mit großen Urinmengen. Das Vorliegen laborchemischer Veränderungen hängt von der Flüssigkeitszufuhr ab. Bei ausgeglichenem Wasserhaushalt zeigen sich keine Veränderungen, mangelnde Flüssigkeitszufuhr führt dagegen zur Hypernatriämie, Hyperchlorämie und erhöhten Plasmaosmolarität (>310 mosmol/kg). Der Urin zeigt eine erniedrigte Osmolarität, ist ansonsten aber unauffällig. Die Plasma-Vasopressin-Konzentration ist bei Dehydratation stark erhöht, bei Euvolämie jedoch normwertig.

Beweisend für das Vorliegen eines renalen Diabetes insipidus ist ein pathologischer Durstversuch mit fehlendem Ansprechen im Desmopressinkurztest.

Differenzialdiagnostisch müssen andere Ursachen einer Polyurie ausgeschlossen werden: Diabetes mellitus, Nephronophthise, chronische Niereninsuffizienz, Diuretika-Abusus, Salzverlusttubulopathien, obstruktive Uropathien, Nierendysplasie, Hyperkalzämie. Bei den genannten Erkrankungen ist meist noch eine gewisse Konzentrationsfähigkeit der Nieren erhalten. Der Ausschluss einer habituellen Polydipsie mit sekundärer Polyurie kann sich anamnestisch schwierig gestalten. Typischerweise ist die Polyurie dabei jedoch auf den Tag beschränkt und sistiert nachts.

Kurzfristig ist insbesondere im Säuglingsalter eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zur Vermeidung einer Exsikkose zu gewährleisten. Auf lange Sicht sollte zur Reduktion der Polyurie und Vermeidung einer hypertonen Dehydratation die Trinkmenge jedoch soweit wie möglich beschränkt werden. Durch salzarme (1 mmol/kg KG/Tag) und eiweißreduzierte Kost (2 g/kg KG/Tag) sinkt die osmotische Belastung der Nieren, wodurch der Flüssigkeitsverlust weiter gesenkt werden kann. Es muss jedoch darauf geachtet werden, dass insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern eine für das Wachstum ausreichende Eiweißversorgung sichergestellt ist.

Medikamentös vermögen Thiaziddiuretika (Hydrochlorothiazid 2 mg/kg KG/Tag) die Urinausscheidung effektiv zu senken. Diese paradoxe antidiuretische Wirkung beruht auf einer Reduktion der extrazellulären Natriumkonzentration mit kompensatorisch gesteigerter Salz- und Wasserresorption im proximalen Tubulus. Dem durch Hydrochlorothiazid verursachten Kaliumverlust kann durch zusätzliche Gabe kaliumsparender Diuretika (Amilorid) entgegengewirkt werden.

Prostaglandininhibitoren (Indomethazin 2 mg/kg KG/Tag) können den Urinfluss durch Drosselung der glomerulären Filtration senken. Indomethazin wirkt vor allem in Kombination mit Hydrochlorothiazid und sollte daher nicht als Monotherapie verabreicht werden. Unter Indomethazin muss die Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden.