Virale hämorrhagische Fieber bei Kindern und Jugendlichen

Weltweit sind die meisten durch Arthropoden übertragenen Infektionskrankheiten Dengue-Virus(DV)-Infektionen. Wirte des DV sind Menschen und niedere Primaten. Auf den Menschen wird DV durch die in urbanen und ländlichen Gebieten lebenden Mücken Aedes aegypti und Aedes albopticus übertragen. Die Weibchen ernähren sich zur Tageszeit mit Spitzen am Morgen und späten Nachmittag. Nach einer Blutmahlzeit bei einem virämischen Wirt kann die Mücke das Pathogen unmittelbar oder erst nach 8–10 Tagen – während sich das DV in den Speicheldrüsen des Vektors vermehrt – auf einen anderen Wirt übertragen. Infizierte Mücken bleiben Zeit ihres Lebens infektiös und können das DV in ihren Eiern auf die nächste Generation übertragen.

Die Inzidenz von DV-Infektionen nimmt in den tropischen Regionen Asiens, Afrikas sowie Zentral- und Südamerikas zu. Dies wird auf die wachsende Verbreitung des Vektors Aedes aegypti zurückgeführt, die sich aus dem Mangel an effektiven Programmen zu dessen Eingrenzung, erhöhter Flugreisetätigkeit und dem Zuwachs der urbanen Bevölkerung in den sog. Megastädten Südostasiens ergibt. Man schätzt, dass weltweit pro Jahr mindestens 100 Mio. Infektionen mit dem DV erfolgen. In Deutschland ist die Zahl der gemeldeten „importierten“ Fälle seit vielen Jahren zunehmend: 2016 waren es 811 Fälle, 2015 722 Fälle und 2010 595 Fälle, davon ca. 20 % Kinder und Jugendliche.

Infektionen mit DV kommen in endemischer und epidemischer Form vor. Frühere Epidemien erzeugten vorwiegend unkomplizierte Verläufe mit hohem Fieber sowie starken Kopf- und Rückenschmerzen. In den vergangenen Jahren wurden in Ländern mit lang andauernder Aktivität des DV erstmals HF-Epidemien verzeichnet.

Das DV gehört zusammen mit dem japanischen Enzephalitis- und dem Gelbfiebervirus zum Genus der Flaviviriden, einer Gruppe von rund 70 Vertretern von Viren mit einsträngiger, positiv gerichteter RNA. Die Mehrzahl dieser Viren wird durch Arthropoden übertragen. Wichtige Ausnahmen bilden das Hepatitis-C-Virus und die Pestiviren. In der Natur zirkulieren 4 verschiedene Serotypen. Zwischen den Serotypen werden immunologisch kreuzreaktive, aber nicht kreuzprotektive Antikörper hervorgerufen. Das Hauptstrukturprotein der Virushülle ist an den biologischen Hauptfunktionen der Viruspartikel wie Zelltropismus, Fusion an der Wirtszellmembran und Induktion von die Hämagglutination hemmenden, neutralisierenden sowie schützenden Antikörpern beteiligt.

Sie ist für das DF unklar. Eine Infektion mit einem DV-Serotyp hinterlässt eine lebenslange homologe, jedoch nur limitierte heterologe Immunität. Da die meisten Patienten mit DHF vor dessen Auftreten Kontakt mit einem oder mehreren Serotypen von DV hatten, geht man heute von der Hypothese aus, dass eine vorangehende DV-Infektion die erhöhte Vermehrung des Erregers in mononukleären Leukozyten begünstigt (Abb. 1). Ein solches Phänomen wird antikörperabhängige Verstärkung der Immunreaktion auf eine Infektion genannt.

Auf die Elimination von mit DV infizierten Zellen zielende Immunantworten können die Ausschüttung von Zytokinen mit Vaso- und Prokoagulanzienaktivität sowie von Interferon-γ und die Aktivierung von Komplement zur Folge haben (Abb. 1). Die Gefäßpermeabilität wird erhöht. Dies führt zu Hämokonzentration, vermindertem Blutvolumen, schlechter Gewebsperfusion sowie ausgeprägter Hypoxie und Schock. Die Ursachen für die Hämorrhagie scheinen komplex zu sein. Sie wird durch Thrombozytopenie, mikrovaskulären Schaden, Plättchendysfunktion und/oder disseminierte intravasale Gerinnung hervorgerufen.

Die pathologischen Befunde bei DHF sind Vaskulitis der kleinen Gefäße der Weichteile und inneren Organe, Lymphknotenhyperplasie, fokale Nekrosen in Milz, Leber und Knochenmark sowie Reifungsstopp der Megakaryopoese. Makroskopisch finden sich petechiale Blutungen, Ekchymosen und Effusionen in Pleura- und Peritonealhöhle.

Die epidemische Verbreitung des DHF suggeriert, dass gewisse ethnische Gruppen empfänglicher bzw. resistenter gegenüber der Infektion sind.

Die Infektion mit DV kann inapparent verlaufen oder sich als DF, DHF oder DSS manifestieren, die Übergänge sind dabei fließend (Abb. 2). Alter, Geschlecht, Ernährungs- und Immunstatus scheinen die Variation der klinischen Bilder mitzubestimmen. Während die Infektion mit DV beim jungen Säugling meist nur ein mildes Krankheitsbild verursacht, können Säuglinge von immunen Müttern bei Verlust passiv erworbener mütterlicher Antikörper DHF und DSS entwickeln. Immunkompetente Mädchen im Alter von 7–12 Jahren sind für DHF am meisten gefährdet. Eine vertikale Übertragung von DV von der infizierten Mutter auf das Kind in der Zeit um den Geburtstermin ist beschrieben.

Das DF verläuft in 3 Stadien und manifestiert sich (3–)4–7(–14) Tage nach Mückenstich abrupt mit hohem (kontinuierlichem) Fieber, schweren Kopf- und retrobulbären Schmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen (v. a. am Rücken als sog. break-bone fever) und einem diskreten makulösen oder makulopapulösen Exanthem. Eine Unterscheidung gegenüber anderen Virusinfektionen ist oft nicht möglich. Es erfolgt zunächst eine rasche Erholung. Danach steigt in der 2. Phase das Fieber rasch wieder bis über 39 °C und hält 5–6 Tage an. Die Fieberkurve ist typischerweise biphasisch mit Rückkehr zu normalen Temperaturen zur Halbzeit der Krankheit. Das Fiebermaximum wird meist in den letzten 24 Stunden vor der definitiven Entfieberung erreicht. Das anfängliche Exanthem wandelt sich um zum diffusen Erythem mit verstreuten aufgehellten Arealen. Eine Splenomegalie liegt selten vor. Das Ende des 2. Fieberschubs läutet das 3. Stadium ein, die kritische Phase ist zwischen Tag 3 und 7 mit dem möglichen Auftreten von Warnzeichen (Abb. 2), die den möglichen Übergang in die schwere Verlaufsform anzeigen. Warnzeichen für eine schwere Verlaufsform sind Bauchschmerzen, anhaltendes Erbrechen, Zunahme der Lebergröße, Ödembildung, Schleimhautblutungen, Unruhe oder Lethargie und plötzlicher Wechsel von Fieber zu Hypothermie.

Die Thrombozytenzahl kann vermindert (<100 G/l), die Serumwerte der Alaninaminotransferase können erhöht sein (<100 IE/l). Eine Abgrenzung gegenüber anderen viralen oder gar bakteriellen Infektionen und dem Kawasaki-Syndrom kann schwierig sein. Die Patienten erholen sich innerhalb von 7–10 Tagen.

Das DHF ist durch hohes Fieber und Warnzeichen gekennzeichnet. Schwindel und Lethargie sind ausgeprägter. Erhöhte Gefäßpermeabilität und abnorme Blutgerinnung können zu Hypovolämie und Hypotension und in schweren Fällen zu einem hypovolämischen Schock und inneren Blutungen führen. Die hämorrhagischen Komplikationen manifestieren sich in der Regel ab dem 3. Tag als an Stamm, Gliedern und Axillae verstreute Petechien. Diese können auch durch einen Rumpel-Leede-Test ausgelöst werden. Blutungen an Punktionsstellen sind die Regel, Blutungen in Magen-Darm-Trakt, Nase und Zahnfleisch sind möglich.

Nach 2–7 Tagen kann Kreislaufinsuffizienz eintreten. Der Patient wird unruhig und zeigt Schweißausbrüche und kalte Extremitäten. Pleuraergüsse und Aszites können entstehen, diese klinischen Zeichen sind fast beweisend für ein DHF.

Laboruntersuchungen zeigen Thrombozytenzahlen ≤20 G/l und – abhängig von Hämokonzentration und Schweregrad des Schocks – Anstieg des Hämatokrits um ≥20 % gegenüber dem Ausgangswert, Hypalbuminämie sowie leicht erhöhte Serumkonzentrationen von Alaninaminotransferase und Harnstoff. Die partielle Prothrombin- und die Thrombinzeit können verlängert sein. Hypofibrinogenämie und Komplementverbrauch korrelieren mit der Schwere des Krankheitsverlaufs. Bei adäquater Therapie endet diese Phase innerhalb von 24–48 Stunden.

Das DSS ist die Folge des Austritts von Plasma in den extravaskulären Raum. Schneller und schwacher Puls, Hypotension, kalte Extremitäten und Unruhe stellen sich ein. Eine disseminierte intravasale Gerinnung kann auftreten.

Als weitere Komplikation werden neurologische Manifestationen – auch als eigenständige Entität – beobachtet. Die Isolation von DV aus Liquor cerebrospinalis und Hirnparenchym deutet auf eine infektiöse DV-Enzephalitis hin.

Die Diagnose der Infektion mit DV muss sich mangels spezieller Laboruntersuchungen vielerorts auf die Klinik stützen (Tab. 2).

Die Laboruntersuchungen beinhalten den Nachweis des DV im Blut oder Liquor während der Akutphase oder den Nachweis von spezifischen Antikörpern. Die Identifikation des Virus gelingt mit der RT-PCR oder dem NS1-Antigen-Nachweis. Aufgrund des schnelleren Nachweises und der vergleichbaren Sensitivität haben beide Verfahren die Kultur abgelöst.

Die am häufigsten angewendete serologische Untersuchung war lange der Hämagglutinationshemmtest. Bei Primärinfektion liegen die Titer in der Akutphase in der Regel <1:20. Serokonversion oder ein 4-facher Titeranstieg innerhalb von 3–4 Wochen beweisen eine Primärinfektion. Im Gegensatz dazu sind sekundäre Infektionen durch einen raschen Anstieg der spezifischen Antikörper in den ersten Krankheitstagen gekennzeichnet. Antikörpertiter >1:1.280 bereits in der Akutphase sprechen für eine kurz zuvor erfolgte Infektion mit DV. Neuerdings können mittels verschiedener kommerziell erhältlicher ELISA-Tests in der Akutphase (ab Tag 4–5) spezifische IgM nachgewiesen werden. IgG-Antikörper werden ab Tag 7–10 nachweisbar und persistieren lebenslang. Eine Differenzierung zwischen den 4 DV-Serotypen ist nicht möglich und es bestehen Kreuzreaktionen mit anderen Flaviviren, weshalb die Dengue-Serologie durch den Einsatz der PCR oder des NS1-Antigens komplementiert werden sollte.

Die Behandlung des DF ist supportiv und besteht in Bettruhe, adäquater Flüssigkeitszufuhr (unter täglicher Thrombozyten- und Hämatokrit-Kontrolle) sowie Kontrolle des Fiebers und der Schmerzen mittels Antipyretika bzw. Analgetika. Salizylate und NSARs sind dabei wegen möglicher Verstärkung der Blutungsneigung kontraindiziert. Bei DHF/DSS ist das Hauptproblem eher der Flüssigkeits- als der Blutverlust. Demnach sind therapeutische Maßnahmen auf die Erhaltung von Blutvolumen und -druck auszurichten. Dabei sind kristalloide Ringer-Laktat oder NaCl 0,9 % den kolloidalen Lösungen gleichwertig. Bei schweren Blutungen oder fallendem Hämatokrit kommen Erythrozyten- oder Vollblutkonserven zum Einsatz.

Ein effektiver Impfstoff ist in Deutschland bisher nicht erhältlich. Ein tetravalenter (gegen alle 4 DV-Serotypen gerichteter) attenuierter Lebendimpfstoff (CYD-TDV) ist in einigen Endemiegebieten zugelassen und zeigt bei Kindern und Jugendlichen nach 3 Dosen eine Schutzwirkung von ca. 60 %. Bei Dengue-naiven Kindern soll der Impfstoff laut WHO aber derzeit nicht eingesetzt werden, da ein erhöhtes Risiko für schwere Dengue-Verläufe (v. a. Immunenhancement bei natürlichen Reinfektionen) für diese Population beobachtet wurde. Deshalb kann bisher die Ausbreitung von DF einzig durch Kontrolle der Vektorpopulationen mittels Anwendung von Insektiziden und Eindämmung der Brutplätze für Aedes-Mücken wie stehende Gewässer verhindert werden. Bei Reisen in Endemiegebiete ist die Vermeidung von Mückenstichen die wichtigste und zurzeit einzig wirksame Prophylaxe.

Die Letalität von DHF variiert in Abhängigkeit von der Verfügbarkeit supportiver Maßnahmen zwischen 1 % und 40 %.

Infektionen mit dem Gelbfiebervirus haben seit den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts zugenommen und kommen vereinzelt endemisch in Südamerika und Afrika vor (Tab. 1). Die WHO schätzt die Anzahl der Fälle auf rund 200.000 pro Jahr. Es gibt 2 Typen von Übertragungszyklen:

Periodisch treten hyperendemische und epidemische Übertragungen bei empfänglichen Bewohnern von ländlichen Dörfern oder Städten auf.

Nach einer Inkubationszeit von 3–6 Tagen treten plötzlich Fieber, Ikterus, Kopfschmerzen, Nausea, Myalgien und Rückenschmerzen auf. In den meisten Fällen verläuft die Krankheit mild. Sie beschränkt sich auf die initialen Symptome und dauert nur wenige Tage. Rund 15 % der Infizierten entwickeln schwere Verläufe mit mehreren Phasen. Die akute Phase dauert rund 3 Tage. Labortests zeigen Leukozytose, Proteinurie, abnorme Leberfunktionstests und erhöhte Prothrombinzeit. Nach einer kurz dauernden Remission kommt es bei einzelnen dieser Patienten zu einer Verschlechterung mit sich verstärkendem Ikterus (inklusive Transaminasen-Anstieg), gastrointestinalen und generalisierten Blutungen, Niereninsuffizienz (mit Proteinurie), Enzephalopathie und evtl. Myokarditis.

Die Verdachtsdiagnose muss aufgrund der Anamnese und der klinischen Symptome gestellt werden. Differenzialdiagnostisch müssen andere Virusinfektionen einschließlich Virus-Hepatitiden und hämorrhagischer Fieber sowie Leptospirose und Typhus in Betracht gezogen werden. Die Diagnose des Gelbfiebers wird gesichert durch den Nachweis des Virus im Blut oder Urin (mittels RT-PCR) oder durch den Nachweis spezifischer IgM während der Akutphase (ab Tag 7). Ein 4-facher Titeranstieg der Antikörpertiter im ELISA (früher auch Hämagglutinationstest oder Komplementbindungsreaktion) gilt ebenfalls als beweisend.

Es gibt keine kausale Therapie. Die frühzeitige und adäquate supportive Behandlung kann lebensrettend sein.

Die beste Prophylaxe ist die Impfung (Kap. „Impfungen“ bzw. Kap. „Reiseimpfungen“). Schützende Kleidung, Repellentien sowie die Benutzung von Moskitonetzen können vor Mückenstichen schützen.

Ein letaler Ausgang wird bei 5 % aller symptomatischen Fälle und bei 25–50 % der Fälle mit schweren Symptomen beobachtet. Kinder unter 10 Jahren zeigen fatale Verläufe in bis zu 80 %. Späte Todesfälle ereignen sich infolge kardialer Komplikationen oder chronischen Nierenversagens.

Im Gegensatz zu den übrigen Mitgliedern der Familie der Bunyaviridae werden Hantaviren nicht über Vektoren, sondern über kontaminierte Aerosole auf den Menschen übertragen. Die 5 bekannten menschenpathogenen Hantaviren verursachen im Wesentlichen 2 Krankheitsbilder, die unterschiedlich schwer verlaufen (Tab. 3).

Das hämorrhagische Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) beginnt mit akutem Fieber, Schüttelfrost, Myalgie und Krankheitsgefühl. In einer 2. Phase treten Schock und Blutungen hinzu, im Blut findet man Thrombopenie und Gerinnungsstörungen. Die 3. Phase ist durch eine Oligurie gekennzeichnet, Lungen- und Hirnödem, Kreatinin-Anstieg und Elektrolytstörungen stehen im Vordergrund. Es folgt eine Phase der Polyurie und schließlich die Rekonvaleszenz, wobei eine chronische Niereninsuffizienz persistieren kann.

Die Nephropathia epidemica ist eine leichte Verlaufsform des HFRS, schwerste Formen werden durch Hantaviren in Ostasien und im ehemaligen Jugoslawien beobachtet.

Das Hantavirus-bedingte pulmonale Syndrom (HPS) wurde erstmals 1993 im Südosten der USA bekannt. Es beginnt mit Fieber und Myalgien, nach 4–5 Tagen folgt eine Steigerung der vaskulären Permeabilität in der Lunge. Es kann innerhalb weniger Stunden zum Lungenversagen kommen. Werden Schock und Hypoxie überlebt, kommt es innerhalb weniger Tage zur Restitutio ad integrum.

Besteht der Verdacht auf eine Hantavirus-Infektion, lässt sich die Diagnose serologisch (spezifisches IgM im ELISA) sichern.

Neben einer adäquaten, gegebenenfalls intensivmedizinischen Supportivtherapie ist bei HFRS eine spezifische Therapie mit Ribavirin indiziert (initial 30 mg/kg kG, dann 15 mg/kg KG alle 6 Stunden für 4 Tage, schließlich 7,5 mg/kg KG alle 8 Stunden für 3–6 Tage). Bei der leicht verlaufenden Nephropathia epidemica ist Ribavirin nicht indiziert.

Aktive oder passive Impfstoffe stehen in Europa nicht zur Verfügung. Zur Expositionsprophylaxe ist der Kontakt zu Nagetieren und deren Ausscheidungen (Tragen von Handschuhen und Mundschutz, kein Aufwirbeln von Staub) zu vermieden.

Die Prognose der in Deutschland erworbenen HFRS-Fälle ist gut (Letalität <1 %, chronische Niereninsuffizienz <10 %), außerhalb Deutschlands auftretende HFRS- oder HPS-Erkrankungen können schwer (mit letalem Ausgang) verlaufen.

Die Endemiegebiete des Ebola-Virus liegen im Sudan sowie in Zentral- und Westafrika, jene des Marburg-Virus in Zentralafrika (Tab. 1). Reservoir sind Fledermäuse, die Ansteckung des Menschen erfolgt durch direkten Kontakt mit Fledermäusen oder über Blut bzw. Sekrete von infizierten Affen oder Menschen. Die Übertragung von Mensch-zu-Mensch findet hauptsächlich bei Kontakten in Krankenhäusern oder zuhause bei der Pflege erkrankter Angehöriger bzw. im Rahmen von Totenbestattungen statt.

Beide Krankheiten beginnen nach einer Inkubation von 2–21(–25) Tagen plötzlich mit heftigen Kopfschmerzen, Halsschmerzen, Myalgien und Fieber (für >1 Woche anhaltend). Es folgen Konjunktivitis, Erbrechen und Durchfall. Nach mehreren Tagen offenbart sich am Stamm ein feinfleckiges erhabenes Exanthem, das bei Überlebenden schuppend wird. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer raschen Verschlechterung des Bewusstseinszustandes und zur hämorrhagischen Diathese. Unkontrollierte mukokutane und gastrointestinale Blutungen, Schock und Multiorganversagen führen in bis zu 80 % der Fälle innerhalb von 6–9 Tagen zum Tod.

Beide hämorrhagischen Fieber müssen aufgrund der klinischen Symptome vermutet werden. Bei Ikterus und Hämatemesis ist eine Verwechslung mit Gelbfieber möglich. Blut, Speichel und Gewebe (Hautbiopsie) können auf virale Nukleinsäuren mittels RT-PCR untersucht werden. Serologische Untersuchungen sind wegen möglicher Kreuzreaktionen zu Paramyxoviren zuweilen schwierig zu interpretieren. Neuere ELISA-Tests zum Nachweis virusspezifischer IgM sind zuverlässiger.

Sie besteht in supportiven Maßnahmen. Die Gabe von Hyperimmunseren (Rekonvaleszentenseren) kann versucht werden. Ribavirin wirkt bei beiden Filoviren nicht.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen sind bei Kontakt mit Indexfällen und bei Verarbeitung von Blut- und Sekretproben dieser Individuen im Labor geboten, da eine ausgesprochen hohe Infektiosität besteht. Zu den Schutzmaßnahmen gehören die Isolierung der Patienten (auch bei Verdachtsfall) in Hochsicherheitsbereichen von spezialisierten Kliniken, Schutzkittel, Schutzbrille, doppelte Handschuhe und Mundschutz der Filterklasse 3. Für Details zu Maßnahmen bei Verdacht auf Ebolafieber wird auf die Webseite des RKI verwiesen (https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/E/Ebola/Massnahmen_Verdachtsfall_Infografik_Tab.html?nn=2370426).

Bis zu 90 % der Infektionen verlaufen asymptomatisch. In Endemiegebieten machen schwere Krankheitsbilder bis zu 20 % der Einweisungen in pädiatrische Kliniken aus. Die Krankheit beginnt schleichend mit grippeartigen Symptomen (Kopfschmerzen, Unwohlsein, Arthralgien und Rückenschmerzen). Nach einigen Tagen treten hohes Fieber, Husten und eine ausgeprägte Pharyngitis auf. Bei Einweisung bestehen meist zusätzlich Thorax- und Bauchschmerzen sowie Erbrechen. Rasches Fortschreiten zu Hypotension, Enzephalopathie, erhöhter Gefäßpermeabilität mit Effusionen und peripheren Ödemen sowie Blutungen an Schleimhäuten und inneren Organen ist möglich.

Die Schwere des Krankheitsbildes muss ein HF vermuten lassen und erlaubt die Abgrenzung gegenüber anderen viralen Infektionen. Laboruntersuchungen zeigen erhöhte Leberenzyme und Gerinnungsstörungen. Nachweis des Erregers mittels RT-PCR (aus Blut, Urin, Liquor) oder virusspezifische IgM (ELISA) sichern die Diagnose.

Bei Lassa-Fieber ist der frühzeitige Therapiebeginn mit Ribavirin entscheidend (initial 30 mg/kg KG, dann 15 mg/kg KG alle 6 Stunden für 4 Tage, schließlich 7,5 mg/kg KG alle 8 Stunden für weitere 6 Tage). Demgegenüber ist die Wirkung von Ribavirin bei den südamerikanischen HF nicht bewiesen. Zusätzlich sind adäquate supportive Maßnahmen notwendig.

Auch bei Verdacht auf Lassa-Fieber gelten die gleichen Vorbeugungsmaßnahmen wie bei Ebolafieber.

Unbehandelt beträgt die Letalität bis 55 % und behandelt bis 20 %. Schwangere und Neugeborene sind für letale Verläufe besonders gefährdet. Die Schädigung des 8. Hirnnervs kann zu den Spätkomplikationen Tinnitus und sensorineuraler Schwerhörigkeit führen.