Verfasst von: Thomas Meissner und Oliver Blankenstein
Der kongenitale Hyperinsulinismus (KHI) ist die häufigste Ursache persistierender Hypoglykämien im Säuglings- und Kindesalter. Über Jahrzehnte handelte es sich dabei um ein sehr schlecht verstandenes Krankheitsbild, das durch klinisch völlig unterschiedliche Verläufe gekennzeichnet ist. Das gemeinsame Merkmal sind rezidivierende Hypoglykämien, die ohne eine suffiziente Behandlung zu schwerer geistiger Behinderung führen können.
Der kongenitale Hyperinsulinismus (KHI) ist die häufigste Ursache persistierender Hypoglykämien im Säuglings- und Kindesalter. Über Jahrzehnte handelte es sich dabei um ein sehr schlecht verstandenes Krankheitsbild, das durch klinisch völlig unterschiedliche Verläufe gekennzeichnet ist. Das gemeinsame Merkmal sind rezidivierende Hypoglykämien, die ohne eine suffiziente Behandlung zu schwerer geistiger Behinderung führen können.
Während McQuarrie die Erkrankung 1954 noch als idiopathische Hypoglykämien beschrieb, wurden die Hypoglykämien nach der Entwicklung von Radioimmunoassays ursächlich dem Insulin zugeschrieben (McQuarrie et al. 1954). Aufgrund histologischer Veränderungen des Pankreas wurde die Erkrankung lange Zeit als Nesidioblastose bezeichnet. Dieser Begriff beschreibt ursprünglich das Aussprossen endokriner Zellen aus dem duktalen Epithel der Bauchspeicheldrüse, das jedoch nicht spezifisch für den Hyperinsulinismus ist, sondern das normale Muster im Rahmen der Entwicklung des Pankreas im ersten Lebensjahr darstellt. In den 1980er- und 1990er-Jahren wurden daher Begriffe wie „islet dysregulation syndrome“ oder „persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy“ kurz „PHHI“ geprägt, die widerspiegelten, dass es sich um eine Regulationsstörung der Insulinsekretion handelt (Thomas et al. 1995). In den letzten Jahren hat sich zunehmend der Begriff KHI als Überbegriff für eine Gruppe von verschiedenen genetischen Defekten durchgesetzt.
Definition des KHI
Der KHI ist der Überbegriff für eine Erkrankungsgruppe, der folgende Kennzeichen gemein sind:
gestörte Regulation der Insulinsekretion,
zu hohe Konzentration von Insulin bezogen auf die Glukosekonzentration,
Erkrankung, die angeboren ist. Verschiedene genetische Defekte mit unterschiedlichem Vererbungsmuster können ursächlich zugrunde liegen.
Die Störung der Insulinsekretion kann so weitreichend sein, dass die Ausschüttung von Insulin fast vollständig von der Glukosekonzentration entkoppelt ist. Bei anderen Formen wird ständig zu viel Insulin ausgeschüttet; eine Abhängigkeit der Insulinsekretion von der Glukosekonzentration bleibt dabei aber erhalten.
Epidemiologie
Die meisten Fälle von Hyperinsulinismus treten sporadisch auf. Für Mitteleuropa wird die Inzidenz des persistierenden KHI auf etwa 1:40.000 geschätzt. Das Auftreten familiärer Fälle variiert allerdings in verschiedenen ethnischen Regionen. Die Inzidenz kann in Abhängigkeit von dem Grad an Konsanguinität in einer Bevölkerung bis auf 1:2500 ansteigen.
Andere Formen des Hyperinsulinismus
Transienter neonataler Hyperinsulinismus
Bei neonataler Manifestation und Nachweis eines Hyperinsulinismus kann es sich auch um eine transiente Form handeln. Bekanntermaßen finden sich neonatale Hypoglykämien insbesondere in den ersten beiden Lebenstagen bei Kindern diabetischer Mütter. Ein erhöhtes Risiko für transiente neonatale Hypoglykämien wurde auch beschrieben bei SGA(„small for gestational age“)- und LGA(„large for gestational age“)-Früh- und Neugeborenen, bei Zuständen mit erhöhtem fetalen Stress (Rhesusinkompatibilität, perinataler Asphyxie, Mekoniumaspiration etc.) sowie bei Neugeborenen von Müttern mit Eklampsie oder mütterlichem Bluthochdruck. Auch heterozygote Mutationen im HNF4A-Gen können einen transienten neonatalen Hyperinsulinismus verursachen, der mit einer Makrosomie bei Geburt auffallen kann. Häufig bleibt die Ätiologie unklar, daher werden diese unterschiedlichen Formen der Hypoglykämie unter dem Begriff der „transienten neonatalen Hypoglykämie“ zusammengefasst (engl.: transitional neonatal hypoglycemia). Die vorübergehende Hypoglykämieneigung kann bis zu 3 Monate nach Geburt andauern und typischerweise zeigt sich ein gutes Ansprechen auf Diazoxid. Ist der Kohlenhydratbedarf zur Aufrechterhaltung der Euglykämie innerhalb der ersten Lebenswochen nicht eindeutig rückläufig, empfiehlt sich daher versuchsweise zunächst eine niedrig dosierte Diazoxidtherapie.
Meist ist bei transientem Hyperinsulinismus keine Anpassung der Diazoxiddosis an das Gewicht notwendig und ein Auslassversuch sollte bei stabilen Blutzuckerwerten spätestens im Alter von 6 Monaten erfolgen.
Insulinome im Kindesalter
Insulinome müssen differenzialdiagnostisch bei Hypoglykämien mit Manifestation im Kindesalter einbezogen werden. Sie sind jedoch im Vergleich zum KHI sehr selten und manifestieren sich deutlich später (≥10 Jahre). Wiederholt wurden rezidivierende Krampfanfälle als führendes Symptom, das zur Abklärung führte, beschrieben. Wie im Erwachsenenalter kann ein Insulinom im Kindesalter im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN1) auftreten, deren weitere Kennzeichen eine Neoplasie der Nebenschilddrüse und der Hypophyse sind.
Ätiologie, Pathogenese und Genetik des KHI
Es werden verschiedene genetische Formen des KHI unterschieden (Dunne et al. 2004; Glaser et al. 2000). Die Einteilung der bisher bekannten Formen des KHI aufgrund der pathogenetischen Grundlage zeigt Tab. 1 (siehe auch Abb. 1).
Atypisch fokal, möglicherweise auch dominante Vererbung
Sehr selten, Isoenzym der Glukokinase
KCNQ1-HI
KCNQ1 (Potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1)
Autosomal-dominant
Selten, Patienten leiden an Long-QT-Syndrom, spät-postprandiale Hypoglykämien
Sehr selten: Glykosylierungsstörungen (congenital disorder of glycosylation, CDG-Syndrome). Breite phänotypische Variabilität (i. d. R. Hepatopathie, variable weitere klinische Charakteristika, wie Uvula bifida, Kleinwuchs, Myopathie etc.). Ketotische und hypoketotische Hypoglykämien möglich
HI Hyperinsulinismus
Abb. 1
a-d Stark vereinfachte Darstellung der Regulation der Insulinsekretion der pankreatischen Betazelle sowie des Pathomechanismus der bedeutendsten Formen des kongenitalen Hyperinsulinismus (HI). a Ein Anstieg der intrazellulären Glukosekonzentration und der Metabolismus der Glukose unter Beteiligung des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms Glukokinase führen zu einem erhöhten ATP/ADP-Quotienten. Dies wird vom ATP-sensitiven Kaliumkanal (KATP) registriert, der infolgedessen geschlossen wird. Daraus resultiert eine Änderung des Membranpotenzials mit Depolarisationen der Zellmembran, die wiederum zu einem Öffnen der spannungsabhängigen Kalziumkanäle führt. Der Kalziumeinstrom triggert die Exozytose von Insulin. b KATP-HI: Der ATP-sensitive Kaliumkanal ist defekt. Es kommt unabhängig von der Glukosekonzentration zu spontanen Depolarisationen und zu einer Exozytose von Insulin. c GDH-HI: Überaktivität der Glutamatdehydrogenase (GDH). Durch vermehrte Oxidation von Glutamat steigt der ATP/ADP-Quotient. Dies steigert die Insulinsekretion. d GCK-HI: Überaktivität der Glukokinase (GCK) führt zu einem, bezogen auf die Glukosekonzentration, erhöhten ATP/ADP-Quotienten und einer pathologisch erhöhten Insulinsekretion
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Klinisch überschneiden sich diese Formen allerdings, so dass anhand des klinischen Bildes oder der Anamnese stets nur Vermutungen über den zugrunde liegenden Defekt geäußert werden können.
KATP-Hyperinsulinismus: fokale und diffuse Form
Die häufigste Form wird durch Defekte des ATP-sensitiven Kaliumkanals der pankreatischen Betazelle verursacht (KATP-Hyperinsulinismus; KATP-HI). Dieser Kaliumkanal besteht aus zwei Untereinheiten. Krankheitsauslösende Mutationen werden sowohl für das Gen des Sulfonylharnstoffrezeptors SUR1 (ABCC8) als auch für das Gen des Ionenkanals Kir6.2 (KCNJ11) beschrieben. Der Kaliumkanal ist entscheidend an der Regulation der Insulinsekretion beteiligt. Defekte in den kodierenden Genen des KATP sind zumeist autosomal-rezessiv vererbt. Es wurden allerdings auch autosomal-dominant vererbte Mutationen beschrieben.
Fokale Form
Die Existenz eines gesonderten Pathomechanismus, der zu fokalen pankreatischen Veränderungen führt, wurde lange angezweifelt. Lonlay et al. konnten 1997 molekulargenetisch nachweisen, dass es neben der diffusen Form des KATP-HI, verursacht durch Keimbahnmutationen, tatsächlich auch eine Form mit fokalen pankreatischen Veränderungen gibt (Lonlay et al. 1997). Diese Sonderform resultiert aus zwei gleichzeitig vorliegenden Veränderungen in den Betazellen der betroffenen Region:
Zum einen kommt es im Rahmen der Pankreasentwicklung in der fokalen Region zu einem Verlust der Heterozygotie für die Region 11p15 durch den Verlust des maternalen Allels. Dadurch liegt eine paternal vererbte Keimbahnmutation (ABCC8-, KCNJ11-Gen) in dieser Region homozygot oder hemizygot vor, da das normale maternale Allel fehlt, und führt in den betroffenen Betazellen zum Hyperinsulinismus.
Zum anderen handelt es sich bei der Region 11p15 um eine sog. „imprinted region“, in der die Gene in Abhängigkeit von paternaler oder maternaler Vererbung exprimiert werden (Verkarre et al. 1998). Der Verlust von u. a. maternal exprimierten Tumorsuppressorgenen führt zu einem klonalen Wachstum der betroffenen Zellen und resultiert in der adenomatösen Veränderung (Abb. 2). Die Häufigkeit des fokalen Hyperinsulinismus wird mit bis zu 40 % bei pankreatektomierten Patienten angegeben.
Kürzlich wurden auch Fälle mit einer fokal erhöhten Expression von Hexokinase 1 als eine neue Variante des fokalen Hyperinsulinismus mit „hyperaktiven Inseln“ in einzelnen Lobuli des Pankreas beschrieben.
Abb. 2
a-c Histologie der fokalen und diffusen Form des Hyperinsulinismus. a Fokale Form, geringe Vergrößerung: Starke Vermehrung der endokrinen Anteile (Sterne) in der fokalen, adenomatösen Region. Das exokrine Gewebe wird verdrängt. b Fokale Form, Insel außerhalb des Fokus (markiert durch Pfeile): Es finden sich kleine endokrine Zellen mit kleinen Zellkernen. c Diffuse Form, starke Vergrößerung: Es finden sich große endokrine Zellen mit sehr großen Zellkernen. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. J. Rahier und Y. Guiot, Brüssel)
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Glukokinase-Hyperinsulinismus
Eher selten finden sich „aktivierende“ Mutationen im Gen für die Glukokinase(GCK). Die GCK ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Glukosemetabolismus der pankreatischen Betazelle. Damit hat die Glukokinase die Funktion eines „Sensors“ für die Betazelle in der Regulation der Insulinsekretion. Inaktivierende Mutationen der GCK führen bekanntermaßen zu einer diabetischen Stoffwechsellage, dem MODY2 („maturity onset diabetes of the young“), wenn ein Allel betroffen ist, oder zum permanenten neonatalen Diabetes, wenn beide Allele durch eine Mutation inaktiviert sind. Eine vermehrte Funktion bzw. Überaktivität der GCK hingegen führt über die vermehrte Metabolisierung der Glukose schon bei niedrigeren Glukosekonzentrationen zu linear gesteigerter Insulinsekretion und damit zum Hyperinsulinismus (GCK-HI). Die GCK-Mutationen werden autosomal-dominat vererbt.
Glutamatdehydrogenase-Hyperinsulinismus
Eine weitere seltene Form des Hyperinsulinismus mit autosomal-dominantem Erbgang wird ebenfalls durch „aktivierende“ Mutationen, in diesem Falle im GLUD1-Gen der mitochondrialen Glutamatdehydrogenase (GDH), nachgewiesen. Der Mechanismus der vermehrten Insulinsekretion ist ähnlich dem der GCK, in diesem Fall aber auf den vermehrten Abbau von Glutamat zurückzuführen. Die GDH wird auch in der Leber exprimiert. Dort führt die Überaktivität zu einer vermehrten Bildung von α-Ketoglutarat und Ammoniak. Aufgrund dessen findet man beim Glutamatdehydrogenase-Hyperinsulinimus (GDH-HI) auch häufig eine asymptomatische Hyperammonämie, die zu der Bezeichnung Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom (HIHA-Syndrom) führte. Eine erhöhte Rate an Lernschwierigkeiten wurde beschrieben.
SCHAD-Hyperinsulinismus
Zu bislang extrem selten beschriebenen Formen des Hyperinsulinismus mit noch unklaren pathogenetischen Mechanismen zählen der Short-Chain-L-3-Hydroxylacyl-CoA-Dehydrogenasemangel mit Hyperinsulinismus (SCHAD-HI). Die bislang beschriebenen Patienten manifestierten sich mit schweren Hypoglykämien neonatal bzw. in den ersten Lebensmonaten.
Exercise-induced-Hyperinsulinismus
Bei dieser bislang seltenen Hyperinsulinismusform werden Hypoglykämien durch anaerobe körperliche Belastung ausgelöst („exercise-induced hyperinsulinism“, EI-HI). Durch promotoraktivierende Mutationen kommt es fälschlicherweise zu einer SLC16A1-Expression in Betazellen, was eine unerwünschte Pyruvataufnahme in die Betazellen verursacht, und eine pyruvatstimulierte Insulinsekretion mit folgender Hypoglykämie hervorruft (Otonkoski et al. 2007).
HNF4A-Hyperinsulinismus
Diese Form des Hyperinsulinismus wird durch heterozygote Mutationen im HNF4A-Gen verursacht. Das Gen ist bekannt für autosomal-dominat vererbte Mutationen, die mit einem MODY einhergehen. Eine Haploinsuffizienz kann einen variablen Phänotyp zeigen, der von der alleinigen Makrosomie ohne Hypoglykämien über einen transienten Hyperinsulinismus bei Makrosomie bis hin zu einem persistierenden Hyperinsulinismus reicht (Kapoor et al. 2008).
Hyperinsulinismus bei Syndromen oder syndromalen Erkrankungen oder sehr seltenen Hyperinsulinismusformen
Es wurden weitere sehr seltene genetische Ursachen eines Hyperinsulinismus beschrieben (UCP2-HI; Hexokinase-1-HI).
Ein Hyperinsulinismus, der zu Hypoglykämien führt, kann darüber hinaus auch eines von mehreren Symptomen verschiedener syndromaler Erkrankungen sein. Hierzu zählen u. a.:
das Beckwith-Wiedemann-Syndrom,
CDG-Syndrom („congenital disorders of glycosylation“ meist Typ Ib, auch Ia oder Id),
zentrale kongenitale Hypoventilationssyndrom („congenital central hypoventilation syndrome“, CCHS).
Klinik
Bereits pränatal kann sich der KHI aufgrund der prolongierten Hyperinsulinämie durch eine Makrosomie manifestieren. Die meisten Patienten mit neonataler Manifestation fallen innerhalb der ersten 24 Lebensstunden durch hypoglykämie-typische Symptome (u. a. Krampfanfälle, Zyanose, Apathie, Apnoen, Schwitzen, Zittrigkeit) auf.
Cave
Bei Manifestation im Säuglings- und Kindesalter dominiert ein zerebraler Kampfanfall als führendes Symptom und Ausdruck der Minderversorgung des Gehirns mit Glukose (Neuroglukopenie).
Mildere Symptome der Neuroglukopenie wie Schwäche, Schwindel, Verhaltensänderung mit Müdigkeit, Sprachstörungen oder Verwirrtheit können ebenso wie Symptome der adrenergen Gegenregulation auf leichtere Hypoglykämien hinweisen und sollten auch bei Familienangehörigen erfragt werden. Der weitere klinische Verlauf ist abhängig von einer frühzeitigen Diagnosestellung und Einleitung einer suffizienten Therapie zur Vermeidung einer zerebralen Schädigung durch wiederholte Hypoglykämien.
Diagnosestellung und weiterführende Diagnostik
Die Diagnosestellung bei den schweren Formen des kongenitalen Hyperinsulinismus mit neonataler Manifestation gelingt in der Regel leicht (Abb. 3) (Lindley und Dunne 2005).
Abb. 3
a,b [18F]Fluoro-DOPA-PET-CT zur Differenzierung von fokaler und diffuser Form des KHI. PET-CT im Vergleich bei einer fokalen (a) und diffusen (b) Form des KHI (Pfeile). (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. W. Mohnike, Berlin)
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Cave
Bei Neugeborenen ist die Berechnung des Kohlenhydratbedarfs zur Aufrechterhaltung der Euglykämie wichtigstes diagnostisches Kriterium. Ein Bedarf >10 mg/kg KG/min spricht für einen Hyperinsulinismus.
In der Hypoglykämie ist die Insulinkonzentration im Serum mit >3 mU/l bezogen auf den erniedrigten Blutzucker (<45 mg/dl) zu hoch. Zumeist finden sich bei anderen Ursachen von Hypoglykämien zum Zeitpunkt der Unterzuckerung keine messbaren Insulinkonzentrationen. Der Begriff Hyperinsulinismus kann dabei irreführend sein, da sehr selten hohe (>Normalbereich) Insulinkonzentrationen in der Hypoglykämie zu finden sind. Meistens finden sich die gemessenen Insulinkonzentrationen in der Hypoglykämie im Bereich der Normwerte für die Nüchtern-Insulinkonzentration (Palladino et al. 2008), die in der Regel bei den Laborwerten als Referenz hinterlegt ist (z. B. 3–20 μU/ml).
Das häufig als diagnostisch beschriebene gute Ansprechen auf eine einmalige Glukagon-Gabe (20 μg/kg ED) kommt außer bei einigen Glykogenosen bei (fast) allen Hypoglykämie-Ursachen vor und hat keine diagnostische Wertigkeit für KHI, sondern kann daher nur differenzialdiagnostisch verwendet werden. Ein gutes Ansprechen im sog. Glukagon-Test kann dafür ein Ansprechen auf Glukagon zur Behandlung der Hypoglykämie vorhersagen.
Bei leichteren Formen mit Manifestation nach dem ersten Lebenstag ist die Diagnose häufig weitaus schwieriger zu stellen. In diesen Fällen ist der Glukosebedarf zur Aufrechterhaltung der Euglykämie nicht wesentlich erhöht oder normal. Die Hypoglykämien treten sporadisch oder postprandial auf. Mit der zunehmenden Verbreitung hochsensitiver Insulinassays werden jedoch auch bei Nicht-HI-Unterzuckerungen immer wieder Insulinkonzentrationen <3 mU/l nachgewiesen. Wiederholte Bestimmungen sind daher oftmals notwendig, um in der Hypoglykämie messbare bzw. erhöhte Insulinwerte nachweisen zu können. Ist eine Hyperinsulinämie nicht direkt nachweisbar, können dennoch Hinweise auf eine vermehrte Wirkung des Insulins vorliegen. Hierzu zählt die inadäquate Hemmung von Lipolyse und Ketogenese in der Fastensituation. Letzteres kann am besten im Rahmen eines sorgfältig geplanten und überwachten Fastentestes untersucht werden. Vor Durchführung eines Fastentestes sollte eine Fettsäurenoxidationsstörung ausgeschlossen sein. Bei der Interpretation der Werte für freie Fettsäuren und Ketonkörper ist neben der Fastendauer auch das Alter des Patienten zu berücksichtigen. Eine wichtige Differenzialdiagnose ist bei Neugeborenen neben den transienten Hypoglykämien der Panhypopituitarismus. Ein Nystagmus bei septooptischer Dysplasie, Mittellinienfehlbildungen oder ein neonataler Ikterus mit konjugierter Hyperbilirubinämie können auf Kortisol- oder Wachstumshormonmangel als Ursache der Hypoglykämie hinweisen.
Cave
In der länger andauernden hypoglykämischen Situation sind klar messbare Insulinwerte, zumindest aber Insulinwerte >3 mU/l als pathologisch zu werten.
In Abhängigkeit von dem vermuteten zugrunde liegenden Defekt können sich weitere Hinweise ergeben, die bei der weiteren Einordnung des Hyperinsulinismus helfen.
Beim GDH-HI handelt es sich um das Krankheitsbild der leucinsensitiven Hypoglykämien. Richtungsweisend bei dieser Unterform ist häufig eine asymptomatische Hyperammonämie mit Werten bis 200 μmol/l. Hypoglykämien können durch eine leucinreiche bzw. proteinreiche Mahlzeit ausgelöst werden. Ein gezielter Leucinbelastungstest kann richtungsweisend sein, aber auch zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien führen. Daher wird heute meist der molekulargenetische Nachweis des GDH-HI bevorzugt.
Wesentlich schwieriger ist die Diagnosestellung für den GCK-HI. Dies mag u. a. daran liegen, dass diese Erkrankung eine große klinische Variabilität aufweisen kann. Neugeborene können einen schweren Hyperinsulinismus aufweisen, während betroffene Erwachsene bisher nicht durch schwere Hypoglykämien auffielen und lediglich Symptome wie z. B. Gereiztheit aufweisen können, die sich durch Nahrungsaufnahme bessert. Dadurch ist eine autosomal-dominante Vererbung häufig nicht offensichtlich. Die Fastentoleranz bis zum Auftreten von Hypoglykämien kann bei betroffenen erwachsenen Patienten über 48 h betragen. Hinweisend können reaktive Hypoglykämien nach Glukosebelastung (oral oder i. v.) sein, die jedoch ebenfalls nicht obligat vorliegen. Gesichert werden kann die Diagnose nur molekulargenetisch.
Insbesondere bei Erstmanifestation im Kindesalter oder einem Zusammenhang von Hypoglykämien und körperlicher Belastung sollte an einen EI-HI gedacht werden. Die Diagnose wird in diesem Fall durch einen anaeroben Belastungstest gestellt (z. B. Fahrradergometer). Das Laktat sollte durch kurze intensive körperliche Belastung (z. B. 3–5 min) stark ansteigen. Im Anschluss werden über 60 min Glukose und Insulinkonzentration gemessen.
Bei der diffusen Form sind alle Betazellen betroffen. Die fokale Form weist eine oder mehrere Regionen mit adenomatösen Veränderungen auf. Die Differenzierung zwischen fokal und diffus (Lokalisierungsdiagnostik) erfolgt nuklearmedizinisch durch betazellspezifische Tracer (DOPA, DOTATOC, Exendin4) in Kombination mit einer hochauflösenden Bildgebung (Positronenemissionstomografie-Computertomografie, PET-CT) (Abb. 3) (Prasad et al. 2016).
Cave
Von entscheidender klinischer Bedeutung ist die Frage, ob es sich um eine diffuse oder fokale Form des Hyperinsulinismus handelt (Abb. 2).
Bezüglich der Abgrenzung des KHI zu anderen Erkrankungen muss vor allem gedacht werden an:
hormonelle Störungen wie den Panhypopituitarismus,
Klinische Charakteristika wie Lebergröße oder Ikterus prolongatus können dabei ebenso wie einzelne Laborparameter (Laktat, Transaminasen, Harnsäure, Kreatinkinase [CK], Cholesterin, Triglyzeride, Kortisol, Schilddrüsenhormone, Acylcarnitinprofil) die Einordnung erleichtern.
Therapie und Prognose
Konservative Therapie
Es ist die initiale Therapie des Neugeborenen mit rezidivierenden Hypoglykämien von der Dauertherapie zu unterscheiden (Tab. 2 und 3).
Tab. 2
Therapie – Initiale Stabilisierung des Blutzuckers bei neonataler Manifestation
Kontinuierlich i. v.; subkutaner Bolus, wenn kein Zugang; niedrig starten und schrittweise steigern. Cave: nur wirksam, solange hepatisches Glykogen nicht erschöpft ist. Bei Wirkungsverlust Dosis reduzieren und Glukosezufuhr für 24 h erhöhen
Octreotid
5–40 μg/kg/Tag s. c.
Ab 3.–4. Lebenswoche. In 4–6 s. c.-Einzelgaben oder als kontinuierliche s.c.-Infusion, in niedriger Dosierung starten und schrittweise erhöhen
Tab. 3
Medikamentöse Dauertherapiea
Substanz
Dosierung
Besonderheit
Diazoxid
5–15 mg/kg/Tag p. o.
Führt meist zu deutlicher Hypertrichose; bei persistierendem Hyperinsulinismus oft kein Ansprechen auf Diazoxid, gutes Ansprechen in niedriger Dosierung bei transienten Formen. Therapieversuch über 5 Tage
In 4–6 s. c.-Einzelgaben oder als kontinuierliche s.c.-Infusion
Lanreotid
30–120 mg
Tief s. c. als Monatsdepot. Häufig Granulome an der Injektionsstelle. Start mit 30–60 mg bei 10 kg KG
Nifedipin
0,5–2 mg/kg/Tag in mehreren Einzeldosen
Begrenzte Erfahrungen, oft nicht ausreichend wirksam
aUnerwünschte Arzneiwirkungen nicht aufgeführt; Kontrollen diesbezüglich erforderlich
Therapieempfehlungen
Die initiale Therapie eines Patienten mit neonataler Manifestation und Verdacht auf einen Hyperinsulinismus oder einer nachgewiesenen Hyperinsulinämie besteht zunächst in der Behandlung der Hypoglykämie durch hoch dosierte Glukosezufuhr.
Zur Stabilisierung der Blutzuckerkonzentration und zur Vermeidung der Notwendigkeit zentralvenöser Zugänge kann Glukagon eingesetzt werden (Tab. 2). Von Somatostatin oder Somatostatinanaloga (z. B.Octreotid) wird in den ersten Lebenswochen zumeist abgeraten, da diese möglicherweise eine nekrotisierende Enterokolitis begünstigen können.
Bei nachgewiesenem Hyperinsulinismus, der über die erste Lebenswoche hinaus persistiert, kann nach Stabilisierung der Blutzuckerwerte über Kohlenhydratzufuhr und Glukagon ein Therapieversuch mit Diazoxid durchgeführt werden (Tab. 3).
Eine therapeutische Alternative zum Diazoxid für die medikamentöse Dauertherapie des KHI sind Somatostatinanaloga, die allerdings außerhalb der Zulassung (off-label) angewendet werden. Begonnen werden sollte mit Octreotid, welches in Form von 4–6 einzelnen s.c.-Injektionen oder als kontinuierliche Subkutangabe über eine Medikamentenpumpe appliziert wird. Im Laufe des ersten Lebensjahres kann von Octreotid auf das Somatostatinanalogon Lanreotid umgestellt werden. Die Erfahrungen hierzu sind in den ersten Lebensmonaten noch gering und daher erfolgt eine Umstellung derzeit zumeist im Alter von 6–12 Monaten.
Reicht die medikamentöse Therapie nicht aus, um eine stabile Normoglykämie zu erreichen, wird diese um eine diätetische Therapie ergänzt. Diese umfasst häufige Mahlzeiten und evtl. die Anreicherung der Mahlzeiten mit zusätzlichen Kohlenhydraten.
Diazoxid öffnet den KATP der pankreatischen Betazelle. Daher spricht der KATP-HI, bei dem dieser KATP-Kanal defekt ist, meist nicht oder nicht ausreichend auf Diazoxid an (Meissner et al. 2003). Von einem Ansprechen auf Diazoxid sollte nur im Fall einer Normalisierung des Kohlenhydratbedarfs gesprochen werden. Durch zusätzliche Gabe eines Thiazides (z. B. Hydrochlorothiazid) können möglicherweise synergistische Effekte hinsichtlich Stabilisierung der Glukosekonzentration erreicht werden und so ggf. eine geringere Diazoxiddosis ermöglichen. Darüber hinaus kann ein Thiazid der diazoxidbedingten Flüssigkeitsretention, die insbesondere bei höherer Dosierung auftritt, entgegenwirken. Unter längerfristiger Diazoxidtherapie kommt es vor allem bei hoher Dosierung regelmäßig zu einer Hypertrichose (Abb. 4).
Abb. 4
Ausgeprägte Hypertrichose unter hochdosierter Diazoxidtherapie. Meist findet sich die Hypertrichose in geringerem Ausmaß
×
Da spannungsabhängige Kalziumkanäle an der Regulation der Insulinsekretion beteiligt sind, wurde auch versucht, den Hyperinsulinismus durch Kalziumantagonisten zu behandeln. Hinsichtlich des Einsatzes von Nifedipin bei Hyperinsulinismus sind die Erfahrungen allerdings bislang limitiert, oft nicht erfolgversprechend. In den letzten Jahren erfolgten auch Behandlungsversuche mit Sirolimus bei Patienten mit schwerem Hyperinsulinismus. Die Ergebnisse hierzu sind sehr unterschiedlich und rechtfertigen derzeit keine Empfehlung außerhalb von kontrollierten Studien.
Eine diätetische Therapie in Form von häufigen Mahlzeiten und kohlenhydratreicher Ernährung kann zur Stabilisierung der Glukosekonzentration beitragen. Bei Kindern nach dem 1.–2. Lebensjahr kann dazu auch ungekochte Maisstärke verabreicht werden. Eine medikamentöse Therapie wird häufig einer alleinigen diätetischen Therapie vorgezogen. Ausgenommen davon sind milde Formen des GCK-HI oder GDH-HI. In letzterem Fall sollten sehr proteinreiche Mahlzeiten gemieden werden.
Operative Therapie
Beim transienten Hyperinsulinismus sind operative Eingriffe nicht indiziert, daher sollten diese Varianten vorab möglichst ausgeschlossen sein. Ergibt sich im betazellspezifischen PET-Scan der Verdacht auf eine fokale, adenomatöse Form (Abb. 3), sollte insbesondere bei persistierender Hypoglykämieneigung oder Notwendigkeit einer intensiven Therapie erwogen werden, die entsprechende Pankreasregion operativ zu entfernen. Insbesondere bei großen fokalen Läsionen kann das DOPA-PET die betroffene Region fälschlicherweise zu klein darstellen. Zum Auffinden der makroskopisch oft nicht zu erkennenden Region sind besondere Erfahrung und technische Voraussetzungen (Histologie, intraoperative Bildgebung) erforderlich, daher sollten Pankreas-Operationen bei KHI den besonders erfahrenen Zentren vorbehalten bleiben.
Auch bei diffusen Formen, die sich medikamentös nicht zufriedenstellend behandeln lassen, kann eine partielle, manchmal sogar fast vollständige Pankreatektomie notwendig werden. Während ein geringeres Ausmaß der Pankreasresektion alleine oft unwirksam ist, kann häufig nach einer Teilresektion die medikamentöse Therapie effektiver werden. Mit zunehmender Größe der Resektion steigt das Risiko der operationsbedingten Folgen, insbesondere die mögliche Entwicklung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz und eines iatrogenen Diabetes mellitus. Daher muss die Indikationsstellung bei diffusen Formen des KHI sehr sorgfältig erfolgen, da das Ziel (Euglykämie mit oder ohne medikamentöse Behandlung) Einfluss auf das Ausmaß des Eingriffs hat. Etwa die Hälfte der chirurgisch behandelten diffusen Formen leidet auch nach der Operation weiter an (meist milderen) Hypoglykämien. Die Komplikationen der operativen Therapie können auch mit einer Latenz von mehreren Jahren, z. B. mit Beginn der Pubertät, beobachtet werden. Insbesondere beim Vorliegen somatischer Mutationen werden Mosaikformen diskutiert, die andere „nichtdiffuse Formen“ der Erkrankung möglich machen. Auch hier ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche operative Chirurgie eine exakte präoperative Darstellung möglicher betroffener Areale. Erfahrungen und Ergebnisse dazu sind noch so limitiert, dass keine Empfehlung ausgesprochen werden kann.
Es ist davon auszugehen, dass sich nach nahezu totaler Pankreatektomie im Laufe des Lebens regelmäßig ein insulinpflichtiger Diabetes mellitus entwickelt.
Notfälle
Eltern betroffener Kinder und ältere Patienten sollten in die Notfallmaßnahmen bei schwerer Hypoglykämie eingewiesen werden. In Analogie zu Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 sollten die Eltern über eine Notfallspritze Glukagon verfügen. Die Patienten sollten einen Notfallausweis mit sich führen.
Prognose
Das klinische Outcome von Patienten mit KHI ist genauso unterschiedlich, wie es die einzelnen Unterformen sind. Das Risiko für eine psychomotorische Retardierung oder für die Entwicklung einer Epilepsie ist nicht allein von der Schwere des Hyperinsulinismus abhängig, sondern auch von einer frühzeitigen Diagnosestellung (Mohnike et al. 2006). Im Falle eines relativ milden Hyperinsulinismus aber einer späten, infantilen Manifestation kann bereits bei Diagnosestellung eine erhebliche Schädigung des Gehirns eingetreten sein. Andererseits haben Patienten mit schwerer neonataler Manifestation ein hohes Risiko, dass die Glukosewerte in den ersten Lebenstagen schwer zu stabilisieren sind. Einige Patienten (20–35 %) weisen eine geistige Behinderung unterschiedlichen Ausmaßes auf. Allerdings ist bei umgehender und effektiver Behandlung auch eine völlig ungestörte Entwicklung möglich.
Noch unklar ist, welche Patienten spontan in Remission kommen und wann diese zu erwarten ist. Die bisher begrenzten Erfahrungen mit einer medikamentösen Dauertherapie zeigen, dass auch bei nicht operierten Patienten die Hypoglykämieneigung oft im Verlauf von Monaten bis Jahren abnimmt und eine medikamentöse Therapie teilweise z. B. im Grundschulalter beendet werden kann.
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