Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Die X-chromosomale Form der kongenitalen Nebennierenhypoplasie wird durch Mutationen des DAX-1-Gens (Dosage sensitive sex-reversal, adrenal hypoplasia congenital, on the X chromosome 1; NR0B1) verursacht und stellt die häufigste Ursache der kongenitalen Nebennierenhypoplasie dar. DAX-1 ist ein nuklearer Transkriptionsfaktor, der in der Nebennieren- und Hodenentwicklung von Bedeutung ist sowie in den gonadotropinproduzierenden Hypophysenzellen exprimiert wird. Der DAX-1-Mangel führt zu einer ausbleibenden Entwicklung der definitiven Zone der Nebennierenrinde. Die fetale Zone der Nebenniere erscheint aufgelockert, mit vakuolisierten großen Zellen. Aus diesem Grunde bezeichnet man diese Form der primären Nebenniereninsuffizienz auch als zytomegale Form.

Etwa die Hälfte der betroffenen Jungen entwickelt eine akute Nebenniereninsuffizienz mit ausgeprägtem Salzverlust innerhalb der ersten Lebenswochen; der Rest entwickelt eine chronische Nebenniereninsuffizienz in der Kindheit. Die Entwicklung der äußeren männlichen Geschlechtsorgane ist nicht gestört. In der Adoleszenz entwickelt sich ein hypogonadotroper Hypogonadismus, der eine Testosteronsubstitution notwendig macht. Die betroffenen Männer weisen eine Azoospermie auf. Es gibt jedoch einen Fallbericht über eine erfolgreiche Schwangerschaft nach Stimulation mittels humanem Choriongonadotropin (HCG)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) und anschließender testikulärer Spermienextraktion mit folgender intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (Frapsauce et al. 2011). Einige Patienten mit milderem Phänotyp fallen erst in der Adoleszenz durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus mit subklinischer Nebenniereninsuffizienz auf.

Etwa zwei Drittel der betroffenen Jungen haben DAX-1-Punktmutationen, das restliche Drittel hat DAX-1-Gendeletionen, entweder isoliert oder als Teil eines Gendeletionssyndroms mit Glycerol-Kinase-Mangel und manchmal Ornithintranscarbamylasemangel und Duchenne-Muskeldystrophie. Weibliche Trägerinnen von DAX-1-Mutationen sind gesunde Konduktorinnen, die Hälfte ihrer Söhne wird entsprechend klinisch betroffen sein.

Neben dem relativ häufigen DAX-1-Mangel sind weitere seltenere Formen der Nebennierenhypoplasie beschrieben. Diese Formen werden u. a. durch Mutationen im SF-1-Gen (Steroidogenic factor 1/NR5A1) verursacht. Das SF-1-Gen stellt einen frühen embryonalen Transkriptionsfaktor in der Gonaden- und Nebennierengenese dar.

Bei dieser Form liegt eine Störung der Geschlechtsentwicklung (DSD, Kap. „Störungen der Geschlechtsentwicklung“) vor, d. h. eine verminderte Virilisierung bei männlichem 46,XY-Karyotyp (46,XY-DSD). Defekte im SF-1-Gen sind für ca. 10–20 % der 46,XY-DSD Fälle verantwortlich. Die phänotypische Ausbildung bei Defekten im SF-1-Gen ist sehr variabel. Die typische Konstellation ist ein Neugeborenes mit intersexuellem Genitale. Die Müller-Strukturen fehlen häufig, können aber auch vorhanden sein. Es liegt eine Hodendysgenesie mit verminderter Androgenproduktion vor. Es gibt jedoch auch Fälle mit normaler Testosteronproduktion in der Neugeborenenperiode, sodass differenzialdiagnostisch primär an eine Androgeninsensitivität gedacht wird. Während der Pubertät kann es zu Androgenbildung und Virilisierung kommen, sodass primär an einen 5α-Reduktase-Mangel gedacht wird. Bei Jungen mit penoskrotaler Hypospadie findet man in ca. 5 % der Fälle Defekte im SF-1-Gen.

Das IMAGe-Syndrom (intrauterine Wachstumsretardierung [IUGR], metaphysäre Dysplasie, adrenale Hypoplasia congenita und Genitalanomalien) stellt eine Assoziation von intrauteriner Wachstumsretardierung, Skelettanomalien, Nebennierenhypoplasie und urogenitalen Fehlbildungen dar. An Skelettanomalien bestehen meist ein verzögertes Knochenalter, ein Kleinwuchs sowie gelegentlich eine metaphysäre und epiphysäre Dysplasie.

Die kongenitale Nebennierenhypoplasie ist das häufigste klinische Merkmal beim IMAGe-Syndrom und führt typischerweise im ersten Lebensmonat zu einer Nebennierenkrise. Seltener zeigt sich das Bild einer chronischen Nebenniereninsuffizienz in der Kindheit mit Gedeihstörung und rezidivierendem Erbrechen. Bei Jungen können Genitalanomalien wie Kryptorchismus, Mikropenis oder Hypospadien bestehen.

Die schon intrauterin bestehende Wachstumsretardierung bleibt postnatal bestehen. Die Skelettanomalien sind häufig eher mild ausgeprägt und können schwer zu erkennen sein. Weniger charakteristische Merkmale sind Gesichtsdysmorphien (vorstehende Stirn, niedrige Ohren, kurze Nase mit flachem Nasenrücken, Kraniosynostose, Gaumenspalte und Mikrognathie). Es kann eine Hyperkalzämie und Hyperkalziurie bestehen.

Ursächlich liegen dem IMAGe-Syndrom Gain-of-function-Mutationen im Gen für den cyclinabhängigen Kinase-Inhibitor 1C (CDKN1C) zugrunde, während maternale Loss-of-function-Mutationen von CDKN1C für etwa 50 % der familiären Fälle des Großwuchssyndroms Beckwith-Wiedemann-Syndrom verantwortlich sind (Arboleda et al. 2012).

Bei der lipoiden Nebennierenhyperplasie handelt es sich um die schwerste Form der angeborenen Störungen der Steroidhormonsynthese, bei der es zu einem kompletten Fehlen sämtlicher Steroidhormone sowie deren Vorstufen kommt. Ursächlich liegt ein Defekt im StAR-Gen (Steroid acute regulatory protein) zugrunde. Während die lipoide Form bei uns sehr selten auftritt, handelt es sich in Japan und Korea nach dem 21-Hydroxxylase-Mangel um die häufigste Form der kongenitalen adrenalen Hyperplasie.

Die Folge des Mangels an funktionellem StAR-Protein ist die Akkumulation von Cholesterin und Cholesterinestern in den steroidsynthetisierenden adrenalen Zellen, die zum histologischen Bild der adrenalen Lipoidhyperplasie führt. Makroskopisch sind die Nebennieren vergrößert und von gelb-weißer Farbe. Histologisch zeigen sich ein Verlust der normalen Schichtung der Nebenniere, vergrößerte und vakuolisierte Nebennierenrindenzellen sowie eine intrazelluläre Akkumulation von Fetten. Die Cholesterineinlagerungen scheinen zur Aggravierung des Krankheitsbildes beizutragen, da es im Säuglingsalter noch eine eingeschränkte Steroidbiosynthese gibt, die im Weiteren abnimmt (sog. „second hit“) (Miller 2017).

Betroffene entwickeln innerhalb der ersten Wochen oder Monate eine schwere Nebenniereninsuffizienz mit Salzverlustkrise. Aufgrund des Mangels sämtlicher Sexualsteroide entwickeln sich männliche Feten phänotypisch weiblich (46,XY-DSD). Selten kommen auch nichtklassische Fälle mit milderen Defekten und konsekutiv normaler männlicher Geschlechtsentwicklung und isoliertem Glukokortikoidmangel vor.

Die Nebennieren sind vergrößert. Da es kein Leitsteroid gibt, finden sich in der Multisteroidanalyse oder in der Harnsteroidanalyse sämtliche Steroide bzw. dessen Metaboliten erniedrigt.

Das P450-Side-Chain-Cleavage-Enzym (P450scc) katalysiert die intramitochondriale Konversion von Cholesterin in Pregnenolon, die Ausgangssubstanz aller Steroidhormone.

Ein P450scc-Mangel führt daher zu einem Mangel sämtlicher Steroidhormone und daher meist in den ersten Lebenswochen zu einer akuten Nebenniereninsuffizienz mit Salzverlust. Bei den betroffenen Jungen kommt es zu einer verminderten Virilisierung des äußeren Genitale (46,XY-DSD). Die Spannweite erstreckt sich dabei von phänotypisch weiblichen Genitalien mit fehlenden Müller-Strukturen bis hin zu Patienten mit Hypospadie und Kryptorchismus. Bei einigen Jungen mit milder Mutation ist das Genitale normal ausgebildet und die Nebenniereninsuffizienz manifestiert sich eher chronisch in der Kindheit (nichtklassische Form).

Im Gegensatz zum StAR-Defekt sind die Nebennieren klein. Ebenso wie beim StAR-Defekt liegt kein erhöhtes Leitsteroid vor.

Die lebensbedrohliche salzverlierende Form wird in den ersten Lebenswochen klinisch manifest. Bei milderen nichtklassischen Formen kann der Salzverlust auch fehlen. Auch die nichtsalzverlierende Form fällt bei Jungen durch die genitalen Veränderungen bei Geburt auf. Im Gegensatz hierzu fallen betroffene Mädchen durch eine prämature Pubarche oder später durch Hirsutismus und Oligomenorrhö auf.

Während der Pubertät kommt es bei männlichen Betroffenen durch die periphere Konversion von Steroidvorläufern, die durch den Hoden synthetisiert werden, zur spontanen Virilisierung. Allerdings entwickelt etwa die Hälfte der Betroffenen durch periphere Umwandlung in Östrogene eine Gynäkomastie. Häufig kommt es zur Azoospermie.

Patienten mit 3β-HSD2-Mangel benötigen eine suppressive Therapie mit Glukokortikoiden und bei klassischen Formen mit Salzverlust zusätzlich eine Behandlung mit Mineralokortikoiden. Während der Pubertät kann durch Testosterongaben versucht werden, die Hodenstimulation durch die Gonadotropine und damit die Östrogenbildung zu supprimieren.

Der 21-Hydroxylase-Mangel ist die häufigste Ursache des adrenogenitalen Syndroms (AGS) und wird durch einen Defekt des CYP21A2-Gens verursacht. Dies führt zu einer Einschränkung oder zum Verlust der Konversion von 17-OHP in 11-Desoxykortisol in der Glukokortikoidsynthese und von Progesteron in 11-Desoxykortikosteron (DOC) in der Mineralokortikoidsynthese. Entsprechend des vorhandenen Rückkopplungsmechanismus via ACTH kommt es durch die Beeinträchtigung der Kortisolsynthese schon beim Feten zu einer Nebennierenhyperplasie und einer Steigerung der Transkription der Enzyme der Steroidhormonsynthese, was zu massiver Erhöhung von 17-OHP führt. 17-OHP dient dann als Vorläufer für die Androgensynthese. Aufgrund der Lokalisation von CYP21A2 inmitten des hochrekombinanten Genabschnittes des HLA-Genlokus sowie des Vorhandenseins des Pseudogens mit der Konsequenz der Anhäufung von Genkonversionen zwischen CYP21A2 und dem Pseudogen ist der 21-Hydroxylase-Mangel mit über 95 % der häufigste adrenale Steroidsynthesedefekt.

Historisch teilt man den 21-Hydroxylase-Mangel in ein klassisches AGS und ein nichtklassisches oder „late-onset“ AGS ein. Die klassischen AGS-Formen sind definiert durch die antenatale Virilisierung weiblicher Feten bedingt durch die gesteigerte Androgensynthese aus 17-OHP und werden weiter unterteilt in einen klassischen 21-Hydroxylase-Mangel mit und einen ohne Salzverlust, wobei Letzterer auch einfach virilisierender 21-Hydroxylase-Mangel genannt wird. Tatsächlich handelt es sich um ein Kontinuum mit fließenden Übergängen zwischen den klassischen und nichtklassischen Formen.

Bei der klinisch schwerwiegendsten Verlaufsform, dem klassischen AGS mit Salzverlust, führt eine starke Funktionseinschränkung der 21-Hydroxylase von meist über 98 % zu einem kombinierten Glukokortikoid- und Mineralokortikoidmangel, sodass unbehandelte Neugeborene meist zwischen dem 5. und 15. Lebenstag eine lebensgefährliche und ohne Behandlung meist tödliche Salzverlustkrise erleiden. Aufgrund der übertragenen maternalen Mineralokortikoide sind Salzverlustkrisen innerhalb der ersten 5 Lebenstage selten, sodass das klassische AGS mit Salzverlust durch das Neugeborenenscreening frühzeitig erfasst werden kann und so lebensgefährliche Salzverlustkrisen verhindert werden können. Ein Problem des Neugeborenenscreenings in Bezug auf das AGS besteht jedoch in der hohen Rate an falsch-positiven Befunden, welche beim AGS am höchsten von allen Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings ist. Der positive Vorhersagewert liegt bei Reifgeborenen bei ca. 30 %, bei Frühgeborenen unter 1 %. Ursachen der falsch-positiven Befunde sind transient erhöhte 17-OHP-Werte bei Frühgeborenen als Folge ihrer verminderten 11-Hydroxylase-Aktivität sowie falsch zu hoch gemessene 17-OHP-Werte durch Kreuzreaktionen mit anderen, insbesondere sulfatierten Steroiden, z. B. mit 17α-Hydroxypregnenolonsulfat.

Ursache des klassischen AGS mit Salzverlust beim 21-Hydroxylase-Mangel sind Gendeletionen, große Genkonversionen oder Mutationen, welche zu einer Verschiebung des Leserasters, zu frühzeitiger Bildung eines Stopkodons oder Störungen des Splicevorgangs führen, in entweder homozygoter oder compound-heterozygoter Form. Die Häufigkeit der klassischen AGS-Form liegt in Mitteleuropa bei ca. 1:12.000–15.000, entsprechend einer Heterozygotenfrequenz für das Tragen einer schweren Mutation von etwa 1:55–60.

Eine klinisch etwas schwächer ausgeprägte Verlaufsform des 21-Hydroxylase-Mangels stellt das einfach virilisierende AGS oder auch klassische AGS ohne Salzverlust dar. Da die Nebenniere normalerweise etwa 100- bis 1000-fach mehr Kortisol als Aldosteron sezerniert, ist bei einer Restenzymaktivität von über 2–5 % eine ausreichende Mineralokortikoidproduktion vorhanden, um lebensbedrohliche Salzverlustkrisen zu vermeiden. Weibliche Neugeborene mit dieser Verlaufsform zeigen ebenfalls eine Virilisierung des externen Genitales bei Geburt, während Jungen, die als Neugeborene nicht diagnostiziert werden, in der Kindheit durch eine Pseudopubertas praecox auffallen können.

Die nichtklassische oder late-onset AGS-Form ist die klinisch mildeste Form des 21-Hydroxylase-Mangels, bei der eine Restaktivität der 21-Hydroxylase von ca. 20–30 % besteht. Hierbei sind auch weibliche Neugeborene phänotypisch unauffällig. Später können betroffene Mädchen eine prämature Pubarche oder Pseudopubertas praecox entwickeln. Bei vielen betroffenen Frauen wird die Erkrankung jedoch erst später im Erwachsenenalter durch Hirsutismus, irreguläre Menstruationen oder verminderte Fertilität manifest. Die nichtklassische AGS-Form ist weitaus häufiger als die klassische Form. Die Häufigkeit beträgt ca. 1:1000.

Unterschieden werden der klassische vom nichtklassischen 21-Hydroxylase-Mangel.

Die gesteigerte intrauterine Bildung adrenaler Androgene führt im ersten Trimenon zu einer Virilisierung der äußeren Geschlechtsorgane beim Mädchen mit einer Fusion der Labien und der Ausbildung eines gemeinsamen Sinus urogenitalis. Während der weiteren Schwangerschaft kommt es durch den Androgenexzess zum vermehrten Klitoriswachstum. Die Bandbreite der Virilisierung des äußeren Genitales erstreckt sich von einer leichten Klitorishypertrophie bis hin zur kompletten Fusion der Labioskrotalfalten mit Ausbildung einer penisartigen Klitoris, auf deren Glans die Urethra mündet. Zur Beschreibung der Genitalveränderungen hat sich die Klassifikation nach Prader durchgesetzt (Abb. 1). Das innere Genitale ist immer komplett weiblich. Männliche Neugeborene mit klassischem AGS bei 21-Hydroxylase-Mangel sind bei Geburt weitestgehend unauffällig. Sie weisen allenfalls ein hyperpigmentiertes und relativ großes äußeres Genitale auf.

Beim Mädchen mit unbehandeltem klassischem 21-Hydroxylase-Mangel kommt es postnatal aufgrund des persistierenden adrenalen Androgenexzesses zur heterosexuellen Pseudopubertas praecox. Die hohen Androgenspiegel bedingen, dass unbehandelte Mädchen primär amenorrhoisch sind und keinen regelmäßigen Zyklus entwickeln. Unbehandelte Jungen mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel entwickeln postnatal aus gleichem Grunde eine isosexuelle Pseudopubertas praecox. Im Gegenteil zur zentralen Pubertas praecox ist das Hodenvolumen präpubertär klein. Die Folge der Skelettalterakzeleration und des persistierenden Androgenexzesses ist für beide Geschlechter ein deutlich ausgeprägter Kleinwuchs im Erwachsenenalter.

Der nichtklassische 21-Hydroxylase-Mangel unterscheidet sich durch die fehlende pränatale Virilisierung von den klassischen Fällen. Die Einschränkung der Glukokortikoid- und Mineralokortikoidbiosynthese hat außer der Verursachung einer vermehrten Sekretion von ACTH und Renin keine klinische Relevanz. Ursächlich für den nichtklassischen 21-Hydroxylase-Mangel ist ein milder Enzymdefekt, der klinisch in der Regel bis in das frühe Schulalter ohne Symptome bleibt. Vor der klinischen Manifestation ist es nur mit detaillierter Diagnostik (Urinsteroidprofil, ACTH-Test und Genetik) möglich, das Vorliegen des Late-onset-AGS zu beweisen. Bei Mädchen sind die ersten klinischen Manifestationen eine prämature Pubarche, Akne und ein relativer Hochwuchs bei akzeleriertem Skelettalter. Da die klinische Ausprägung teilweise sehr subtil ist, wird die Diagnose auch nicht selten erst im Erwachsenenalter gestellt. Betroffene Frauen können eine Oligomenorrhö sowie Zeichen eines Androgenexzesses wie Hirsutismus aufweisen. Das nichtklassische AGS sollte daher stets als Differenzialdiagnose des Syndroms polyzystischer Ovarien (PCOS) bedacht werden. Beim Jungen fällt die klinische Manifestation eines nichtklassischen AGS nicht selten mit dem Pubertätsbeginn zusammen, sodass klinisch die Diagnose häufig erst retrospektiv gestellt wird, nachdem ein relativer Kleinwuchs nach frühnormaler, rasch ablaufender Pubertät vorliegt. Vor Abschluss des Längenwachstums können betroffene Jungen durch einen relativen Hochwuchs mit Skelettalterakzeleration und einer prämaturen Pubarche auffallen.

Nach Einführung des flächendeckenden Neugeborenenscreenings werden betroffene Neugeborene mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel innerhalb der 1. Lebenswoche diagnostiziert. Im Screening wird die Konzentration von 17-Hydroxyprogesteron als Marker des 21-Hydroxylase-Mangels aus Trockenblut bestimmt.

Die Diagnosebestätigung erfolgt am sensitivsten durch ein Urinsteroidprofil mittels GC-MS mit Nachweis einer erhöhten Urinausscheidung des 21-Desoxykortisol-Metaboliten Pregnantriolon bzw. eines erhöhten Quotienten aus Pregnantriolon zu Glukokortikoidmetaboliten (Kamrath et al. 2016). Im Serum sind Konzentrationen von 17-OHP und 21-Desoxykortisol beim klassischen AGS massiv erhöht. Zur Aufdeckung des Mineralokortikoidmangels muss eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Reninkonzentration oder Reninaktivität erfolgen. Die Diagnose eines nichtklassischen 21-Hydroxylase-Mangels kann ebenfalls aus einer Urinprobe mittels GC-MS erfolgen, ansonsten benötigt man einen ACTH-Test, da unstimuliert die Nebennierensteroide häufig im Normbereich sind. Zur Diagnosebestätigung sowohl der klassischen als auch der nichtklassischen Formen kann anschließend eine molekulargenetische Untersuchung des CYP21A1-Gens erfolgen. Aufgrund einer guten Genotyp-Phänotyp-Korrelation kann aus der genetischen Analytik mit gewisser Sicherheit eine Vorhersage über die Schwere der Erkrankung getätigt werden. Entsprechend der Restaktivität werden die Mutationen in verschiedene Mutationsklassen eingeteilt. Zur Gruppe 0 gehören Enzyme ohne relevante Restaktivität, die zu einem klassischen 21-Hydroxylase-Mangel mit Salzverlust führen. Hierzu gehören Genkonversionen, Deletionen und Punktmutationen (z. B. Clustermutationen in Exon 6, F306+t, Q318X oder R356W). In der Gruppe A befindet sich die Intron-2-splice-site-Mutation, die bei 1 % Restaktivität meistens einen 21-Hydroxylase-Mangel mit Salzverlust verursacht, aber selten auch zu einem einfach virilisierenden 21-Hydroxylase-Mangel führen kann. Die Mutation I172N in der Gruppe B führt hingegen aufgrund der bestehenden Restaktivität von bis zu 5 % zu einem einfach virilisierenden klassischen 21-Hydroxylase-Mangel. Das nichtklassische AGS wird durch Mutationen der Gruppe C mit einer Restaktivität von bis zu 30 % verursacht. Hierzu zählen u. a. die Punktmutationen P30L, V281L und P453S. Meistens befinden sich die Mutationen nicht in homozygoter Form, sondern in Form einer „Compound-Heterozygotie“. Das bedeutet, dass beide CYP21A2-Allele durch unterschiedliche Mutationen inaktiviert sind. Über den klinischen Schweregrad der Erkrankung entscheidet dann die Mutation mit der höheren Restaktivität.

Ziele der AGS-Therapie sind die Vermeidung von lebensbedrohlichen Addison- und Salzverlustkrisen sowie die Normalisierung der adrenalen Androgene. Entsprechend besteht die Therapie aus einer lebenslangen suppressiven Medikation mit einem Glukokortikoid und bei klassischem AGS mit Salzverlust auch mit einem Mineralokortikoid. Zur Therapiesteuerung sind sowohl klinische als auch laborchemische Parameter heranzuziehen. An klinischen Parametern sind Gewicht, Körperlänge, Wachstumsgeschwindigkeit, Blutdruck und Reifestatus nach der Tanner-Klassifikation hilfreich. Durch eine Bestimmung des Skelettalters kann die langfristige Androgeneinwirkung abgeschätzt werden. Bei Jungen sollte ab dem Beginn der Pubertät eine regelmäßige Sonografie der Hoden erfolgen, um versprengtes Nebennierengewebe, sog. testikuläre adrenale Resttumoren (TART), aufzuspüren, die sich tumorartig vergrößern und die Fertilität beeinträchtigen. Zur laborchemischen Überprüfung der medikamentösen Einstellung kann man verschiedene Methoden und Parameter, wie Bestimmung von Androgenen, vor allem Androstendion, 17-OHP (einzeln, als Tagesprofil via Trockenblutuntersuchung oder Speichel), heranziehen. Einen besonders großen Nutzen hat die Anfertigung eines Urinsteroidprofils aus einem 24-h-Sammelurin mittels GC-MS. Daraus können parallel und frei von zirkadianer Rhythmik Kortisol- und Kortisonmetabolite (THE, THF), 17-OHP-Metabolite (Pregnantriol, 17-OH-Pregnanolon) und Androgenmetabolite (Androsteron, Etiocholanolon) bestimmt werden. Für die Tagesausscheidungsmengen der einzelnen Steroidklassen gibt es Referenzwerte sowohl für gesunde Kinder als auch für Kinder mit 21-Hydroxylase-Mangel unter Hydrokortisontherapie (Kamrath et al. 2017). Dadurch können Rückschlüsse auf die adäquate Androgensuppression, Hydrokortisondosis und Therapieadhärenz geschlossen werden. Die hauptsächlichen Androgene bei Kindern mit 21-Hydroxylase-Mangel unter Therapie sind 11-hydroxylierte C19-Steroide wie beispielsweise 11β-Hydroxyandrostendion. Diese Androgene werden im Serum nicht routinemäßig miterfasst, ein Urinsteroidprofil mittels GC-MS beinhaltet jedoch dessen Metaboliten 11β-Hydroxyandrosteron und gibt so Auskunft über den tatsächlichen Androgenstatus.

Die Dosierung der Mineralokortikoidsubstitution ist anhand des Blutdrucks, der Elektrolyte und der Plasmareninaktivität oder des direkten Renins zu steuern. Da alle Patienten mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel einen subklinischen Salzverlust haben, können auch solche ohne manifesten Salzverlust von einer Mineralokortikoidmedikation profitieren. Neugeborene haben eine natürliche Mineralokortikoidresistenz aufgrund einer geringen Expression des Mineralokortikoidrezeptors. Entsprechend haben gesunde Neugeborene recht hohe Aldosteronkonzentrationen. Neugeborene mit salzverlierendem AGS benötigen daher eine relativ hohe Mineralokortikoidsubstitution, die dann im Laufe des 1. Lebensjahres oft merklich reduziert werden kann. Somit sind Kleinkinder durch die fehlende oder verspätete Dosisreduktion oft eher von einer Überdosierung bedroht, und es konnte gezeigt werden, dass Kleinkinder mit klassischem AGS häufiger einen erhöhten Blutdruck aufweisen (Bonfig et al. 2016). Ob eine zusätzliche Salzsupplementation, wie oft empfohlen, im Neugeborenen- und Säuglingsalter wirklich sinnvoll ist, ist Stand gegenwärtiger Untersuchungen. Gegenwärtig gilt aber noch die Empfehlung einer Salzsupplementation von ca. 1 g am Tag bei salzverlierenden AGS-Formen (Speiser et al. 2010).

Bei genetisch gesichertem Indexfall oder gesichertem Konduktorenstatus beider Eltern ist bei drohendem klassischen 21-Hydroxylase-Mangel (nicht bei nichtklassischen Formen!) eine Therapie zur Vermeidung der pränatalen Virilisierung der Mädchen prinzipiell möglich. Diese Therapieform ist jedoch als experimentell anzusehen und sollte nur im Rahmen klinischer Studien mit Nachbeobachtung der intrauterin behandelten Kinder durchgeführt werden. Die pränatale Gabe von plazentagängigem Dexamethason an die Mutter supprimiert die fetale Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und vermindert oder verhindert so die pränatale Virilisierung.

Die Prognose des 21-Hydroxylase-Mangels ist heute bei adäquater Therapie gut. Allerdings gibt es nach wie vor eine erhöhte Mortalität, die meist durch eine Nebennierenkrise bedingt ist (Falhammar et al. 2014). Besonders gefährdet sind Patienten mit Salzverlustform. Detaillierte Schulungen der Eltern und später dann der Kinder im Umgang mit der Nebenniereninsuffizienz inkl. Verabreichung einer Hydrokortison-Notfallspritze sind daher dringend erforderlich. Hierzu können auch kurze Animationsfilme hilfreich sein (http://www.adrenals.eu, Stand: 14.09.2017). Betroffene müssen mit Notfallmedikamenten und Notfallausweisen versorgt werden (Abschn. 8).

Aufgrund der zirkadianen Kortisolrhythmik und der kurzen Halbwertszeit vom Hydrokortison gelingt eine optimale Androgensuppression nicht immer. Die Folge ist entweder ein Androgenexzess oder eine Erhöhung der Hydrokortisondosis und daher ein Glukokortikoidexzess. Beides führt zu einer Verringerung der Endgröße, Ersteres durch die beschleunigte Knochenreifung mit vorzeitigem Epiphysenfugenschluss, Letzteres durch den wachstumsinhibierenden Effekt von Glukokortikoiden. Daher liegt die Endgröße von Patienten mit klassischem AGS im Mittel ca. 1 SD unterhalb des mittleren Zielgrößenbereiches. Das Wachstum zeigt typischerweise ein verstärktes Wachstum in der Kindheit mit verringertem Wachstumsspurt in der Pubertät. Ob der Einsatz neuartiger Hydrokortisonformulierungen, die zu einer der zirkadianen Rhythmik angepassten Wirkstofffreisetzung führen, zu einer Verbesserung der Therapieeinstellung führen werden, bleibt abzuwarten.

Patienten mit klassischem AGS haben ein erhöhtes Risiko für ein metabolisches Syndrom. Hierzu zählt man die Symptomkombination aus Adipositas, Insulinresistenz und erhöhtem Blutdruck. All diese Befunde sind unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Entsprechend sind kardiovaskuläre Ereignisse nach der Nebennierenkrise die häufigste Todesursache bei erwachsenen Patienten mit AGS.

Die Fertilität ist insbesondere beim klassischen 21-Hydroxylase-Mangel mit Salzverlust reduziert. Von Menstruationsunregelmäßigkeiten und Anovulationen sind 30–75 % der Frauen mit klassischem AGS betroffen. Bei Männern führt einerseits die adrenale Androgenbildung zur Hypogonadotropinämie, andererseits können ab der Pubertät bei ca. 30–95 % adrenale Resttumoren (TART) im Hoden nachgewiesen werden, die die Spermiogenese einschränken und bei ca. 70 % zur Oligo- oder Azoospermie führen können. Hormonell finden sich erhöhte FSH- und erniedrigte Inhibin-B-Konzentrationen. Diese Tumoren entwickeln sich unabhängig von der Therapiekontrolle (Reisch et al. 2013) und können sich in einigen Fällen mit einer intensivierten Glukokortikoidtherapie zurückbilden. Wenn TART erkannt werden, sollte eine Spermien-Kryokonservierung angeboten werden, da das Risiko einer Progression zu einer irreversiblen Infertilität besteht.

Die adrenale 11β-Hydroxylase katalysiert die Hydroxylierung von 11-Desoxykortisol (Substanz S) in Kortisol und von 11-Desoxykortikosteron (DOC) in Kortikosteron. Ein Mangel an 11β-Hydroxylase führt zu einer eingeschränkten Kortisolsynthese und einer ACTH-abhängigen vermehrten Synthese der Präkursoren DOC und 11-Desoxykortisol. 11-Desoxykortisol hat schwache glukokortikoide Wirkung und wird in die Androgensynthese eingeschleust, vor allem führt es zu verstärkter Synthese von Androstendion (Auzéby et al. 1995). DOC besitzt als Aldosteronvorläufer selbst mineralokortikoide Wirkung und dessen Anstau führt daher zum Bild des Mineralokortikoidexzesses mit Hypertonus, supprimierter Plasmareninaktivität, niedriger Aldosteronkonzentration und teilweise auch Hypokaliämie.

Der klassische 11β-Hydroxylase-Mangel ist mit ca. 5–8 % aller Fälle die zweithäufigste Ursache des AGS. Eine besondere Häufigkeit besteht im Mittleren Osten. Die Inzidenz wird auf 1:200.000 geschätzt. Eine ebenfalls bestehende mildere, sog. nichtklassische Form, ist allenfalls sporadisch beschrieben worden.

Unterschieden werden der klassische vom nichtklassischen 11β-Hydroxylase-Mangel.

Beim klassischen 11β-Hydroxylase-Mangel kommt es bereits intrauterin durch die dauerhafte Stimulation der Nebennierenrinde durch ACTH zur vermehrten adrenalen Androgensynthese. Diese führt beim weiblichen Feten zur Virilisierung des äußeren Genitales. Die Ausprägung und der Schweregrad gleichen dem 21-Hydroxylase-Mangel. Das männliche Genitale ist postnatal weitestgehend unauffällig (Abschn. 3.4). Postnatal führt der Androgenexzess bei beiden Geschlechtern zur Wachstumsbeschleunigung mit Skelettalterakzeleration und konsekutivem Kleinwuchs im Erwachsenenalter. Zusätzlich entwickeln die Jungen eine isosexuelle Pseudopubertas praecox. Mädchen zeigen eine heterosexuelle Pseudopubertas praecox mit Zeichen des Androgenexzesses wie einer prämaturen Pubarche. Eine unbehandelte Pseudopubertas praecox kann bei Jungen und Mädchen mittelfristig eine Pubertas praecox centralis induzieren. Aufgrund der schwachen glukokortikoiden Wirkung von 11-Desoxykortisol und der mineralokortikoiden Wirkung von DOC kommt es in der Regel nicht zur Addison- oder Salzverlustkrise, sondern es entwickelt sich ein Mineralokortikoidexzess mit hyporeninämischem Hypertonus.

Weibliche Patienten mit nichtklassischem 11β-Hydroxylase-Mangel werden mit einem weitestgehend normalen äußeren Genitale geboren. Einige Fälle mit isolierter milder Klitorishypertrophie sind beschrieben. Im weiteren Verlauf entwickeln sich hyperandrogene Symptome wie Wachstumsbeschleunigung, prämature Pubarche, Hirsutismus, Akne und eine Oligomenorrhö. Das klinische Bild gleicht somit dem nichtklassischen 21-Hydroxylase-Mangel. Patienten mit nichtklassischem 11β-Hydroxylase-Mangel können einen milden Hypertonus entwickeln.

Im Plasma sind die Präkursorsen DOC und 11-Desoxykortisol die Leitsteroide. Zusätzlich finden sich leicht erhöhte 17-OHP-Konzentrationen durch weiteren Anstau hinter der 11β-Hydroxylase. Zur Diagnose des klassischen 11β-Hydroxylase-Mangels reicht eine basale Plasmaprobe. Neben den erhöhten Markersteroiden finden sich niedrige Werte für Kortisol neben einem stimulierten ACTH und einem aufgrund der mineralokortikoiden Wirkung von DOC supprimierten Renin. Im Neugeborenenalter kann der Reninspiegel auch noch normal sein. Der 11β-Hydroxylase-Mangel wird nicht direkt im Neugeborenenscreening erfasst. In einigen Fällen kann er allerdings indirekt durch ein leicht erhöhtes 17-OHP erkannt werden. Neben der Plasmaanalytik erlaubt auch die Urinsteroiddiagnostik die Sicherung eines 11β-Hydroxylase-Mangels. Für einen 11β-Hydroxylase-Mangel sprechen erhöhte Werte für Tetrahydro-11-Desoxykortisol (THS) und ein erhöhter Quotient von THS/THE.

Die Therapie des 11β-Hydroxylase-Mangels hat wie die Therapie des 21-Hydroxylase-Mangels das Ziel, Glukokortikoide zu substituieren und dadurch die exzessive Synthese von Androgenen zu unterdrücken. Dazu wird beim 11β-Hydroxylase-Mangel durch die Glukokortikoidtherapie die Synthese der Mineralokortikoidvorstufen zur Therapie des Hypertonus supprimiert.

Zur Überwachung der Therapie eignen sich Steroidhormonmessungen aus 24-h-Urin mittels GC-MS (THS, Androgenmetabolite [Androsteron, Etiocholanolon], Kortisol- [THF] und Kortisonmetabolite [THE]) und Plasma (11-Desoxykortisol, DOC, Androstendion). Zur Überwachung des Hypertonus sollten Blutdruck und Reninkonzentration bzw. Reninaktivität im Normbereich liegen.

Patienten dürfen nicht plötzlich ihre Glukokortikoidsubstitution weglassen, da sich dann eine Addison-Krise entwickeln kann. Durch die Glukokortikoidtherapie sind die schwach glukokortikoid- und mineralokortikoidwirksamen Vorläufersteroide supprimiert und damit fehlt deren kompensatorische Aktivität. Aufgrund der fehlenden endogenen Kortisolsynthese muss analog zum 21-Hydroxylase-Mangel bei akuter Erkrankung eine Stressmedikation erfolgen und Notfallplan und Notfallmedikamente müssen beim Betroffenen vorhanden sein. Hohe Glukokortikoiddosen, vor allem Dexamethason wegen der fehlenden mineralokortikoiden Wirkung, können durch die Suppression des mineralokortikoid-wirksamen DOC auch zum Salzverlust bzw. im Rahmen von Erbrechen und Diarrhö auch zur Salzverlustkrise führen (Hochberg et al. 1984).

Der 17α-Hydroxylase-Mangel ist eine bei uns seltene Form der Steroidbiosynthesestörung, während es in Brasilien nach dem 21-Hydroxylase-Mangel die häufigste Ursache des AGS darstellt. Die 17α-Hydroxylase katalysiert zum einen die Hydroxylierung von Pregnenolon in 17-Hydroxypregnenolon sowie von Progesteron in 17-Hydroxyprogesteron. Zum anderen vermittelt die 17,20-Lyase-Aktivität des Enzyms die Konversion von 17-Hydroxypregnenolon in DHEA und von 17-OHP in Androstendion. Somit führt ein 17α-Hydroxylase-Mangel zu einem Mangel an Glukokortikoiden und Sexualsteroiden, wobei sowohl die Androgen- als auch die Östrogensynthese betroffen sind. Der Glukokortikoidmangel führt zur vermehrten Ausschüttung von ACTH, das zum Anstau der 17-unhydroxylierten Steroide 11-Desoxykortikosteron (DOC) und Kortikosteron führt. Kortikosteron besitzt eine schwache glukokortikoide und mineralokortikoide Wirkung, während DOC vor allem eine mineralokortikoide Wirkung entfaltet. Daher kommt es in der Regel nicht zur Addison- oder Salzverlustkrise, sondern es entwickelt sich ein Mineralokortikoidexzess mit hyporeninämischem Hypertonus mit niedriger Aldosteronkonzentration, teilweise mit Hypokaliämie.

Auch beim 17α-Hydroxylase-Mangel unterscheidet man zwei klinische Verläufe. Beim häufigeren klassischen 17α-Hydroxylase-Mangel sind beide Enzymqualitäten gestört. Hingegen ist beim seltenen isolierten 17,20-Lyase-Mangel nur die Umwandlung der 17-hydroxylierten Steroide in adrenale Androgene gestört.

Mädchen mit klassischem 17α-Hydroxylase-Mangel werden mit einem normalen weiblichen äußeren und inneren Genitale geboren. Hingegen werden Jungen mit einem 46,XY-Karyotyp mit einem weiblichen äußeren Genitale und blind endender Vagina geboren (46,XY-DSD). Müller-Strukturen sind nicht vorhanden. Die Hoden befinden sich intraabdominell oder im Leistenkanal, wo sie in einigen Fällen als Leistenbruch auffällig werden.

Eine sehr seltene Variante der Steroidbiosynthese stellt der isolierte 17,20-Lyase-Mangel dar. Die Ursache dafür ist genetisch heterogen: Mutationen im CYP17A1-, im POR- (P450-Oxidoreduktase) oder im CYB5A-Gen (kodiert für Cytochrom b₅) können zu einem isolierten 17,20-Lyase-Mangel führen (Miller 2012).

Patienten mit isoliertem 17,20-Lyase-Mangel haben eine isolierte Störung der Sexualsteroidsynthese, ohne dass ein Glukokortikoidmangel oder Hypertonus vorliegen würde. Aufgrund der Eigenschaft von Cytochrom b₅, Methämoglobin zum Hämoglobin zu reduzieren, führt ein Mangel an Cytochrom b₅ zusätzlich zur Methämoglobinämie.

Durch die suppressive Therapie mit Glukokortikoiden wird die Stimulation durch ACTH reduziert, was zum Abfall der mineralokortikoid-wirksamen Steroide führt. Therapieziel ist eine Normalisierung des Blutdrucks und der Reninaktivität. Zur Induktion der Pubertät ist die Gabe von Östrogenen und später bei vorhandenem Uterus zusätzlich von Gestagenen erforderlich. Aufgrund der oft späten Diagnose in der Adoleszenz sollte bei 46,XY-DSD-Konstellation eine psychologische Mitbetreuung erfolgen.

Aufgrund der Funktion der P450-Oxidoreduktase (POR) für den Elektronentransfer auf die 17α-Hydroxylase, 21-Hydroxylase und Aromatase führt der Oxidoreduktasemangel durch Mutationen im POR-Gen zu einer kombinierten partiellen Störung von 21-Hydroxylase und 17α-Hydroxylase, inkl. 17,20-Lyase-Aktivität. Dieses führt zu erniedrigten Sexualsteroiden bei uneingeschränkter Mineralokortikoidbiosynthese, im Gegensatz zum 17α-Hydroxylase-Mangel sind jedoch durch den 21-Hydroxylase-Mangel die Konzentrationen von 17-OHP erhöht. Die basalen Kortisolkonzentrationen sind oft normal, jedoch besteht häufig ein unzureichender Anstieg nach ACTH-Stimulation.

Beim Oxidoreduktasemangel finden sich bei beiden Geschlechtern genitale Auffälligkeiten. Betroffene Mädchen können eine signifikante Virilisierung des äußeren Genitale aufweisen. Im Gegensatz zum 21-Hydroxylase-Mangel kommt es bei den betroffenen Mädchen postnatal zu keinem Fortschritt der Virilisierung. Jungen mit Oxidoreduktasemangel zeigen aufgrund der partiellen Einschränkung der 17,20-Lyase-Aktivität häufig ein Virilisierungsdefizit, das eine Bandbreite zwischen einem grenzwertigen Mikropenis und einer perineoskrotalen Hypospadie aufweist (Scott und Miller 2008).

Die Differenzierungsstörung des Genitales bei beiden Geschlechtern ist eine Besonderheit des Oxidoreduktasemangels. Die POR-Defizienz führt zu einer Einschränkung der Aromatase, welche fetale Androgene in Östrogene umwandelt. Dadurch kommt es zur mütterlichen Virilisierung und verminderten Östriol- und Östronkonzentration.

Urinsteroidprofile lassen den Schluss zu, dass die pränatale Virilisierung der Mädchen über einen nur fetal aktiven alternativen Androgensyntheseweg, den sog. „Backdoor Pathway“, erklärt werden kann. Dabei wird 17-OHP über einen 5α-reduzierenden Weg unter Umgehung der klassischen Androgenvorläufer wie DHEA oder Androstendion in Dihydrotesterosteron überführt (Scott und Miller 2008). Auch beim klassischen 21-Hydroxylase-Mangel scheint dieser Androgensyntheseweg zur pränatalen Virilisierung beizutragen (Kamrath et al. 2012).

Die meisten Patienten mit POR-Defekt weisen neben der Störung der Steroidhormonsynthese noch skelettale Veränderungen auf. Diese umfassen kraniofaziale Dysmorphien mit tief sitzenden Ohren, einer Mittelgesichtshypoplasie, Kraniosynostosen, Choanalatresie, Arachnodaktylie, Klinodaktylie oder radiohumeralen Synostosen und werden Antley-Bixler-Syndrom genannt. Das Antley-Bixler-Syndrom kommt auch ohne Störungen der Steroidsynthese und Auffälligkeiten der Genitalentwicklung vor und wird dann autosomal-dominant durch Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (FGFR2) ausgelöst.

Die Kortisolsyntheseleistung sollte bei allen Patienten mittels ACTH-Test ermittelt werden und bei eingeschränkter Stimulierbarkeit sollte eine Hydrokortisonsubstitution bei Fieber, Infektionen oder Operationen in Stressdosis erfolgen. Eine Therapie mit Mineralokortikoiden ist nicht erforderlich.

Zur Einleitung einer normalen weiblichen Pubertätsentwicklung müssen nach individueller Einschätzung Östrogene und Gestagene eingesetzt werden. Für die männliche Pubertätsentwicklung werden systemische Androgene erforderlich sein. Bei einem Mikrogenitale erscheint auch die lokale Applikation von Dihydrotestosteron sinnvoll.

Das Enzym Aldosteronsynthase katalysiert die letzten Schritte der Mineralokortikoidbiosynthese. Desoxykortikosteron (DOC) wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde durch die Aldosteronsynthase in Kortikosteron hydroxyliert und über 18-Hydroxykortikosteron in Aldosteron umgewandelt. Ein Mangel an Aldosteronsynthase (Synonym: Kortikosteron-Methyloxidase) führt zur insuffizienten Aldosteronsynthese mit der Folge des Salzverlustes.

Bei den Patienten manifestieren sich während der ersten Lebenswochen häufiges Erbrechen, Dehydratation, Hypotonie, Apathie, Gedeihstörungen und auch lebensbedrohliche Salzverlustkrisen. Viele Patienten zeigen über mehrere Jahre eine Verbesserung des klinischen Erscheinungsbildes. Im Rahmen von akuten Infekten wie Gastroenteritiden kann es zu Salzverlustkrisen kommen.

Die Therapie besteht aus der oralen Substitution des Mineralokortikoidmangels mit Fludrokortison in einer Dosis von 50–150 /Tag in 1–2 Einzeldosen. In der Neonatalperiode und im Kleinkindalter ist auch die orale Supplementation von Kochsalz (0,5–1 g/Tag) hilfreich. In der Adoleszenz oder im Erwachsenenalter ist eine kontinuierliche Fortführung der Therapie nicht immer erforderlich, sollte aber regelmäßig überprüft werden. Ursache hierfür sind möglicherweise alternative, aldosteronunabhängige Möglichkeiten der Salzretention.

Das Triple-A-(Allgrove-)Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch die Kombination aus Alakrimie, Achalasie, ACTH-resistenter Nebenniereninsuffizienz, autonomer Dysfunktion und Neurodegeneration gekennzeichnet ist. Die Alakrimie ist oft das früheste und auch häufigste Symptom und beginnt oft schon in den ersten Lebensmonaten. Die Achalasie der Kardia tritt bei etwa 75 % der Patienten auf und ist in der Regel der Grund, der zur weiteren diagnostischen Abklärung führt. Die primäre Nebenniereninsuffizienz entwickelt sich meist nach den beiden erstgenannten Symptomen im ersten Lebensjahrzehnt (meist zwischen 5–10 Jahren), kann aber in einigen Fällen auch durch Hypoglykämien und Krampfanfälle zur Diagnose der Erkrankung führen (Milenkovic et al. 2010). In bis zu 15 % der Fälle liegt neben einem Glukokortikoidmangel auch eine Mineralokortikoidinsuffizienz vor. Außerdem finden sich bei den Betroffenen progressive neurologische Symptome wie periphere Neuropathie, autonome Dysfunktion, pyramidale und bulbäre Dysfunktionen, Hirnnervenlähmungen, Optikusatrophien oder Ataxien. Ursache der Erkrankung sind Mutationen im AAAS-Gen, das das ALADIN-Protein kodiert. Dieses Eiweiß ist Teil des nukleären Importkomplexes. Wahrscheinlich ist an der Erkrankungsentstehung eine vermehrte Anfälligkeit für oxidativen Stress beteiligt.

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist die häufigste Form der peroxisomalen Erkrankungen. Die Inzidenz beträgt etwa 1:20.000. Die Ursache der X-ALD sind inaktivierende Mutationen des ABCD1-Gens auf Chromosom Xp28. Die Vererbung erfolgt X-chromosomal rezessiv. Das Gen kodiert für das peroxisomale Protein ALD, das in zelluläre Transportvorgänge involviert ist. Das ALD-Protein transportiert VLCFA-CoA-Ester in die Peroxisomen für die peroxisomale β-Oxidation. Mutationen im ABCD1-Gen führen zur Akkumulation von VLCFAs wie Hexacosansäure (C26:0) im Plasma, in Myelinscheiden und in der Nebennierenrinde.

Anhand des Erkrankungsbeginns, der beteiligten Organe und der Progression der Symptome kann man das Krankheitsbild in verschiedene Unterformen einteilen (Tab. 2).

Die folgenden Phänotypen lassen sich unterscheiden:

Etwa 50 % der Patienten entwickeln die zerebrale inflammatorische Verlaufsform, wobei es zu einer intensiven inflammatorischen Demyelinisierung der Hirnhemisphären kommt. Bei ca. 85 % der Fälle beginnt die Demyelinisierung parietookzipital und breitet sich rostral aus. Es kommt zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke und zu Kontrastmittelaufnahme. MRT-Anomalien gehen den Symptomen voraus. Die Stadieneinteilung im MRT erfolgt nach dem Loes-Score. Veränderungen in der MR-Spektroskopie gehen den MRT-Veränderungen voraus.

Die Klinik der zerebralen Verlaufsform der X-ALD beginnt am häufigsten in der Kindheit zwischen 4 und 8 Jahren. Die vorherige neurologische Entwicklung verläuft ganz normal, mit normaler kognitiver Funktion und normalem MRT-Befund. Die anfänglichen Manifestationen ähneln denen des Aufmerksamkeitdefizit-Hyperaktivitäts-Sydroms (ADHS) oder einer psychischen Störung. Andere häufige Anfangssymptome sind Defekte in der akustischen oder visuellen Wahrnehmung, Beeinträchtigung der räumlichen Koordination, schlechter Handschrift, beeinträchtigter Gedächtnisleistung oder Verschlechterung der Schulleistungen. Die Krankheit schreitet schnell voran und führt oft innerhalb von 2–3 Jahren zu schwerer neurologischer Behinderung und schließlich zum Tod. Die Anfälligkeit für die zerebrale inflammatorische Verlaufsform nimmt mit dem Alter ab. Das Risiko der Entwicklung einer demyelisierenden Verlaufsform ist für neurologisch unauffällige Jungen mit unauffälligem MRT-Befund ab dem Alter von 7 Jahren sehr gering.

Eine Nebenniereninsuffizienz betrifft ca. 70 % der männlichen Patienten mit X-ALD und ist oft das erste klinische Symptom (Beginn durchschnittlich mit ca. 5±3 Jahren).

Führend sind hier Störungen der Rückenmarkfunktionen. Diese präsentiert sich als langsam fortschreitende spastische Paraparese mit sensorischen Störungen sowie Sphinkterdysfunktionen bei jungen Erwachsenen, oft ohne Anzeichen von Hirnfunktionsstörungen. Bei der AMN handelt es sich um eine Axonstörung ohne Inflammation oder Demyelinisierung.

Etwa die Hälfte der heterozygoten Frauen erkrankt im Erwachsenenalter an einer AMN. Der Beginn ist meist später als bei den betroffenen Männern und die Erkrankung verläuft milder. Circa 1 % der heterozygoten Frauen entwickeln eine Nebenniereninsuffizienz oder eine zerebrale inflammatorische Verlaufsform. Betroffene Frauen sind Konduktorinnen und vererben die Mutation an 50 % ihrer Nachkommen.

Die Diagnose kann anhand des klinischen Erscheinungsbildes, der zerebralen Bildgebung und der Bestimmung der überlangkettigen Fettsäuren erfolgen. In der kraniellen magnetresonanztomografischen Diagnostik finden sich charakteristische Läsionen in der weißen Substanz. Im Plasma lassen sich sowohl absolut als auch in Relation zu C22:0-Fettsäuren erhöhte Spiegel für C24:0- und besonders C26:0-Fettsäuren nachweisen. Die Diagnose der Nebenniereninsuffizienz erfolgt durch basal erhöhte ACTH-Konzentrationen und verminderten Kortisolanstieg nach ACTH-Stimulation. Bei einem Mineralokortikoidmangel sind die Reninaktivität sowie der Renin/Aldosteron-Quotient erhöht. Es besteht eine Hyponatriämie bzw. eine erhöhte Natriumausscheidung im Urin, in manchen Fällen besteht eine Hyperkaliämie.

Als Therapieoptionen stehen die Hormonsubstitution der Nebenniereninsuffizienz (Abschn. 8), eine prophylaktische Therapie der zerebralen inflammatorischen demyelinisierenden Verlaufsform bei asymptomatischen Jungen mit Lorenzos Öl, sowie eine hämatopoetische Stammzelltransplantation im sehr frühen Stadium der zerebralen inflammatorischen Verlaufsform zur Verhinderung eines raschen Progresses zu Verfügung.

Das Diätöl besteht aus 4 Teilen Glycerin-Tri-Oleat (GTO-Öl) und einem Teil Glycerin-Trierucat (GTE-Öl), es wird in Deutschlang von der Firma Nutricia Metabolics vertrieben. Die Behandlung führt zu einem Rückgang der Konzentrationen der C26:0-Konzentration im Plasma. Eine Reduktion der C26:0-Konzentration um 0,6 μg/ml ist mit einer Halbierung des Risikos für die Entstehung der schweren zerebral inflammatorischen Verlaufsform assoziiert (Moser et al. 2005). Die Behandlung sollte daher asymptomatischen Jungen mit Risiko für die Entwicklung einer schweren zerebralen Verlaufsform angeboten werden. Dies betrifft Jungen im Alter von 1–8 Jahren ohne neurologische Auffälligkeiten und ohne MRT-Veränderungen. Bei eingetretenen MRT-Veränderungen ist die Behandlung unwirksam, ebenso beim AMN-Phänotyp. Die empfohlene Dosis beträgt ca. 2–3 ml/kg KG und Tag bzw. ca. 20 % der täglichen Kalorienaufnahme. Die Fettaufnahme aus Lebensmitteln soll auf 10–15 % der Kalorien gesenkt werden, etwa 5 % der Kalorien sollte durch essenzielle Fettsäuren gedeckt werden. Bei vielen Patienten kommt es zu einem Rückgang der Thrombozyten um ca. 30 %.

Eine Stammzelltransplantation kann den Verlauf im sehr frühen Stadium (Loes-Score <9) der zerebralen inflammatorischen Verlaufsform günstig beeinflussen (Peters et al. 2004). Bei fortgeschrittener zerebraler Erkrankung oder bei einer AMN ist die Stammzelltransplantation nicht mehr wirksam.

Die Autoimmunadrenalitis hat ihren Erkrankungsgipfel in der Gruppe der 25- bis 45-Jährigen, wobei bis zu 70 % Frauen betroffen sind. Die Häufigkeit liegt bei ca. 10–25:100.000. Klinische Zeichen der Nebenniereninsuffizienz sind Gedeihstörungen, Gewichtsverlust, Kraftlosigkeit, Müdigkeit, Hypotension, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Azidose, häufige Infekte, Salzhunger, Übelkeit und unspezifische gastrointestinale Beschwerden wie Erbrechen. Die abnehmende Glukokortikoidsynthese führt zur vermehrten Synthese und Ausschüttung von ACTH, was zur vermehrten Pigmentation der Haut führt.

Geeignete diagnostische Methoden hierzu sind die morgendliche parallele Bestimmung von Kortisol und ACTH. Meist finden sich deutlich erhöhte ACTH-Konzentrationen, die basalen Kortisolwerte können je nach Stadium der Nebennierendestruktion basal noch im Normbereich liegen. Zur Sicherung des Verdachts empfiehlt sich ein ACTH-Stimulationstest, der einen ausbleibenden oder deutlich zu niedrigen Anstieg von Kortisol zeigt. Beim Mineralokortikoidmangel finden sich erhöhte Werte für die Plasmareninaktivität oder erhöhte Reninkonzentrationen sowie ein erhöhter Quotient aus Renin- zu Aldosteronkonzentration. Im Urin findet sich eine Hypernatriurie, je nach Restfunktion finden sich bei ca. 90 % der Patienten eine Hyponatriämie, eine arterielle Hypotension und bei der Hälfte der Patienten eine Hyperkaliämie (Hsieh und White 2011). Assoziierte Hinweise sind eine Azidose, Anämie, Eosinophilie, Lymphozytose und vor allem bei Kleinkindern eine Hypoglykämie. Bei der akuten Addsion-Krise kommt es zum Kreislaufversagen mit hypotensivem Schock und vermindertem Herzzeitvolumen. Die Diagnose der Autoimmunadrenalitis kann durch die Messung von Antikörpern gegen adrenale Antigene gestellt werden. Es werden vor allem Antikörper gegen die 21-Hydroxylase gefunden.

Die Therapie besteht aus einer substitutiven Therapie mit Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden. In Stresssituationen oder bei geplanten operativen Eingriffen muss die Glukokortikoidsubstitution zügig angepasst werden, die Patienten müssen für ein entsprechendes Notfallmanagement geschult und mit Notfallausweisen ausgestattet werden (Abschn. 8).