Pädiatrische Rheumatologie

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Publiziert am: 28.07.2021

Antiphospholipid-Syndrom bei Kindern und Jugendlichen

Verfasst von: Christian M. Hedrich und Tilmann Kallinich

Das Auftreten eines Antiphospholipid-Syndroms (APS) ist im Kindesalter eine seltene, aber oft schwerwiegende Erkrankung mit thrombembolischen Ereignissen und multiplen möglichen weiteren Organmanifestationen. Pathognomonisch ist der Nachweis von Anti-Phospholipid-Antikörpern. In etwa 50 % der Fälle liegt keine autoimmunologische Erkrankung zugrunde, in diesem Fall spricht man von einem primären APS. Die verbleibende andere Hälfte der Kinder und Jugendliche mit APS entwickelt die Erkrankung im Rahmen einer Autoimmunerkrankung, meist liegt ein systemischer Lupus erythematodes zugrunde. Das von Kleingefäßverschlüssen gekennzeichnete CAPS (catastrophic APS) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation und betrifft ca. 5 % aller Kinder mit einem APS. Die Therapie beruht auf einer Antikoagulation sowie einer Immunsuppression.

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Definition
Häufigkeit
Pathogenese
Klinische Symptome und Komplikationen
Diagnose und Differenzialdiagnosen
Management
Prognose

Definition

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine autoimmunologische Systemerkrankung, die durch das Vorhandensein von Anti-Phospholipid-Antikörpern (aPLs) und das Auftreten von thrombotischen Ereignissen, Schwangerschaftskomplikationen, hämatologischen, nephrologischen, kardiologischen, dermatologischen, neurologischen und anderen Manifestationen gekennzeichnet ist. Die Sapporo-Kriterien (s. Übersicht) berücksichtigen hierbei nicht das volle Spektrum klinischer Symptome eines APS (Miyakis et al. 2006), umfassendere Kriterien werden derzeit entwickelt. Ein APS kann „primär“, als alleinstehende klinische Entität, oder „sekundär“ in Kombination mit anderen zugrunde liegenden Erkrankungen, meist dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), auftreten. Das sekundäre APS kann (seltener) auch im Rahmen anderer Autoimmunerkrankungen, Infektionen oder Malignomen vorkommen (Miyakis et al. 2006; Wilson et al. 1999; Wincup und Ioannou 2018).

Cave: Das alleinige Vorhandensein von Antiphospholipidantikörpern ohne Thrombosen und/oder APS-assoziierte Schwangerschaftsmorbidität führt nicht zur Diagnose APS.

Klassifikationskriterien zum APS (revidierte Sapporo-Kriterien; Miyakis et al. 2006)

Klinische Kriterien:

Thrombotische Ereignisse
- Eine oder mehrere Episoden mit arteriellen und/oder venösen Thrombosen,
- Histologie: Thrombose in Abwesenheit von schwerwiegender Entzündung in der Gefäßwand.
Schwangerschaftskomplikationen
- Eine oder mehrere unerklärte Aborte morphologisch gesunder Feten von ≥10 Schwangerschaftswochen (SSW),
- eine oder mehrere Frühgeburten eines morphologisch gesunden Neonaten vor der 34. SSW durch 1.) Eklampsie oder Präeklampsie oder 2.) Plazentainsuffizienz,
- ≥3 aufeinander folgende Aborte vor der 10. SSW in Abwesenheit maternaler (anatomischer oder hormoneller) Auffälligkeiten oder paternaler oder maternaler Chromosomenauffälligkeiten.

Laborkriterien:

Lupus-Antikoagulans (LA) positiv (2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen),
Anti-Cardiolipin(aCL)-Antikörper-IgG oder -IgM positiv (>40 GP/l, 2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen),
Anti-β2-Glykoprotein I (aβ2GPI) Antikörper-IgG oder -IgM positiv (>90. Perzentile; 2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen).

Die Diagnose APS bedarf mindestens eines klinischen und eines laborchemischen Kriteriums.

Primäres APS

Bis zu 50 % der pädiatrischen Patienten mit APS entwickeln ein „primäres“ APS ohne (bekannte) zugrunde liegende Erkrankung (Avcin et al. 2008; Zamora-Ustaran et al. 2012). Kinder mit primärem APS sind im Durchschnitt bei Diagnose jünger und haben häufiger arterielle – speziell ischämische zerebrovaskuläre – Ereignisse (Abb. 1).

Sekundäres APS im Rahmen von Autoimmunerkrankungen

Die verbleibenden ca. 50 % der Kinder und Jugendlichen mit APS entwickeln die Erkrankung im Rahmen einer Autoimmunerkrankung. In den meisten Fällen liegt ein SLE vor (Avcin et al. 2008; Zamora-Ustaran et al. 2012). Dies ist wenig verwunderlich im Anblick der Tatsache, dass ein signifikanter Anteil an SLE-Patienten (bis zu 87 %) aPLs aufweist (Avcin et al. 2002; Gattorno et al. 1995; Massengill et al. 1997; Ravelli et al. 1994; Seaman et al. 1995). Seltener kommt ein APS im Rahmen von anderen systemischen autoimmunen oder autoinflammatorischen Erkrankungen vor: JIA (Andrews und Hickling 1997; Caporali et al. 1992), Kollagenosen, Vaskulitiden (Abend et al. 2007; Krupa et al. 2011; Monastiri et al. 2002; Yildiz et al. 2013)), Infektionen (bakteriell oder viral) [Amin 2008; Avcin und Toplak 2007; Frauenknecht et al. 2005; Kratz et al. 1998; Vaarala et al. 1986] oder Malignomen (solide Tumoren, Leukämien oder Lymphome) [Gomez-Puerta et al. 2006; Orsino et al. 2004; Unal et al. 2005]. Kinder mit sekundärem APS entwickeln häufiger venöse Thrombosen, hämatologische Auffälligkeiten (Abschn. 4.2) und Hauterscheinungen (Abschn. 4.3).

Katastrophales APS

Das von Kleingefäßverschlüssen gekennzeichnete „catastrophic“ APS (CAPS) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation (Erkan et al. 2010) und betrifft ca. 5 % aller Kinder mit einem APS (Canpolat et al. 2008; Orsino et al. 2004). Die am häufigsten betroffenen Organe sind ZNS, Nieren, Lungen, Herz, Haut, Leber und Gastrointestinaltrakt (Cervera et al. 2009). Teilweise schwere Thrombozytopenien treten in über der Hälfte der Fälle auf (Berman et al. 2014). In aller Regel manifestiert sich ein CAPS im Kindesalter ohne vorherige Zeichen eines APS(Berman et al. 2014). In den meisten Fällen liegt ein primäres APS zugrunde. Mit einer Mortalität von 26–33 % ist die Prognose des CAPS im Vergleich zu anderen Formen des APS deutlich schlechter (Avcin et al. 2008; Berman et al. 2014).

Häufigkeit

Verlässliche Daten zur Häufigkeit des APS im Kindes- und Jugendalter liegen nicht vor. Im Erwachsenenalter ist das APS die häufigste erworbene prothrombotische Entität autoimmunologischen Ursprungs und tritt bei ca. 5/100.000 Personen pro Jahr auf, was eine Prävalenz von 40–50 Fällen/100.000 Individuen ergibt (Biggioggero und Meroni 2010; Cervera et al. 2002; Finazzi 2001; Giannakopoulos und Krilis 2013; Giordano et al. 2012; Gomez-Puerta und Cervera 2014; Manco-Johnson und Nuss 1995; Urbanus et al. 2009). In einer großen europäischen Kohorte mit 1000 APS-Patienten erkrankten 85 % zwischen dem 15. und 50. Lebensjahr, während nur 2,8 % der Erkrankungen bei Patienten <15 Jahre auftraten (Cervera et al. 2002).

Obwohl thromboembolische Ereignisse im Kindesalter deutlich seltener sind als bei Erwachsenen, machen APS-assoziierte Thrombosen bei Kindern verglichen mit Erwachsenen einen größeren Anteil an der Zahl aller Thrombosen aus (Giannakopoulos und Krilis 2013). Die Prävalenz von APS-assoziierten Thrombosen in der unselektionierten Kohorte aller juvenilen Thrombosen wird auf beeindruckende 12–25 % geschätzt (Manco-Johnson und Nuss 1995; Tavil et al. 2007). In einer Kohorte von 121 pädiatrischen APS-Patienten mit thromboembolischen Ereignissen lag der Altersdurchschnitt bei 10,7 Jahren (Spanne: 1–17,9 Jahre) (Avcin et al. 2008). Verglichen mit der Gruppe der Erwachsenen mit APS besteht im Kindes- und Jugendalter nur eine leichte Bevorzugung des weiblichen Geschlechts (w:m: 5:1 versus 1,2–3:1) (Avcin et al. 2008; Cervera et al. 2002; Berkun et al. 2006; Bertero et al. 2012; Garcia-Carrasco et al. 2007; Zamora-Ustaran et al. 2012). Dies mag jedoch zumindest teilweise dadurch verfälscht sein, dass im Erwachsenenalter neben Patienten mit Thrombosen auch Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen eingeschlossen wurden.

Cave: aPLs (meist niedrige Titer) können bei ca. 25 % aller gesunden Kinder nachgewiesen werden. Dieser Anteil ist deutlich höher als in der gesunden erwachsenen Normalbevölkerung (Avcin et al. 2001; Cabiedes et al. 2002; Male et al. 1999; Rapizzi et al. 2000; Siemens et al. 2000). Dies wird im Zusammenhang mit vorausgegangenen Infektionen und/oder Impfungen diskutiert, die im Kindesalter jeweils deutlich häufiger auftreten als bei Erwachsenen. Die Diagnose eines APS beruht nicht auf dem alleinigen Nachweis von aPL. Tatsächlich ist das Risiko einer zukünftigen Thrombose bei sonst gesunden Kindern bei alleiniger aPL-Positivität nur mäßig erhöht (Male et al. 1999).

Pathogenese

Phospholipide setzen sich aus hydrophoben und hydrophilen Kohlenstoffketten zusammen und sind wesentliche Bestandteile der Zellmembranen. aPLs binden in den meisten Fällen Phospholipid-Protein-Komplexe auf Zellmembranen. Das Lipidbindende Protein β-2-Glykoprotein I (β₂GPI) stellt hierbei einen gut charakterisierten Kofaktor dar (Conti et al. 2003), der auch an Cardiolipin und Phosphatidylserin bindet. Der Anbindung von unterschiedlichen aPLs an β₂GPI auf der Zelloberfläche mit der daraus resultierenden Dimerisierung wird eine zentrale pathophysiologische Rolle bei der Entstehung des APS beigemessen (Garcia und Erkan 2018) (Abb. 2). Neben den in der Klassifikation des APS berücksichtigten Anti-Cardiolipin-Antikörper (aCL-Antikörper) und Anti-β₂GPI-Antikörpern (aβ₂GPI) werden auch Antikörper gegen Annexin-V, Phospatidylserin und Prothrombin zu den aPLs gezählt und stehen als zusätzliches, wenig evaluiertes Diagnostikum zur Verfügung.

Exkurs: Test auf Lupus-Antikoagulans

Bei dem funktionellen Test auf Vorliegen einer Lupus-Antikoagulans (LA) konkurrieren aPLs aus dem Patientenserum mit den Gerinnungsfaktoren um die Bindungsstelle auf den Phospholipiden. Beim „Dilute Russell‘s Viper Venom“-Test (dRVV-Test) wird die Zeit der Gerinnung nach Zugabe eines Schlangengifts bestimmt. Bei Vorliegen von LA überschreitet diese einen definierten Zeitraum. Zur Bestimmung der Lupus-sensitiven aPTT stehen verschiedene Systeme zur Verfügung. Ist diese gegenüber der Messung mit einem Lupus-insensitiven System verlängert, besteht ebenso der Verdacht auf eine LA. Bei pathologischen Werten werden in beiden Fällen den Proben Phospholipide zugesetzt. Kommt es nun zu einer Verkürzung der Gerinnungszeit, kann rückgeschlossen werden, dass das Vorliegen einer Lupus-Antikoagulans und nicht ein Einzelfaktormangel für die pathologische Gerinnung verantwortlich ist. Die Testverfahren sind bei gleichzeitiger Einnahme von Heparin, Vitamin-K-Antagonisten oder DOAKs nur eingeschränkt oder nicht aussagekräftig (Kap. „Laboruntersuchung in der pädiatrischen Rheumatologie“).

Die Produktion von aPLs kann nach heutigem Wissensstand durch Infektionen getriggert sein oder familiär auftreten (Sestak und O’Neil 2007). Das zusätzliche Auftreten von Thromboserisiken, wie z. B. dem Vorliegen eines systemischen Lupus erythematodes (SLE), kann dann zum Vollbild eines APS führen. Das genaue Zusammenspiel dieser pathophysiologischen Faktoren ist aktuell unklar.

Der Einfluss genetischer Faktoren ist ebenfalls weitgehend unklar. Das Vorkommen familiärer Häufungen, speziell von primären Formen des APS, deutet auf eine genetische Komponente hin (Goel et al. 1999). Zudem sind genetische Komponenten in der Pathogenese zugrunde liegender Erkrankungen des sekundären APS etabliert (z. B. SLE) (Hedrich et al. 2017; Smith et al. 2019). Obwohl das primäre und das sekundäre APS klinische Gemeinsamkeiten aufweisen, ist aktuell unklar, ob es eine gemeinsame genetische Veranlagung gibt.

Einige HLA-DR- und HLA-DQ-Assoziationen zum Vorhandensein von aPL-Antikörpern wurden beschrieben. Diese sind aber schwach und teilweise nur an der Grenze zur statistischen Signifikanz (Goldstein et al. 1996; Avcin und O’Neil 2016). Krankheitsauslösende Mutationen in einzelnen Genen wurden bisher nicht beschrieben.

Thrombozyteneffekte

Nach einem voraktivierenden Stimulus (z. B. Lipopolysaccharid, proinflammatorisches Zytokinmilieu, etc.) findet auf Thrombozyten eine Hochregulation des Apolipoprotein-2-Rezeptors statt. Dieser, der thrombozytäre von-Willebrandt-Faktor und Glykoprotein-Ibα binden aPLs, was letztendlich in Thrombozytenaggregation und Thromboxanfreisetzung mündet (Urbanus et al. 2008; Vlachoyiannopoulos und Routsias 2010). Die thrombozytenaktivierenden Eigenschaften von aPLs können in vitro durch Hydroxychloroquin unterdrückt werden (Abschn. 6.1) (Espinola et al. 2002).

aPLs haben antifibrinolytische Effekte und hemmen die Aktivität von Thrombin, aktiviertem Protein C, Plasminogen und Plasmin (Yasuda et al. 2004). Einige Patienten mit APS haben zudem Antikörper gegen Protein C. All dies zusammen trägt zu einer reduzierten Thrombolyse bei, die eine zentrale Rolle in der Entstehung von thromboembolischen Komplikationen spielt (Macko et al. 1996; Yasuda et al. 2005).

Endothelzelleffekte

aPLs steigern die Bindungsfähigkeit von Endothelzellen an Leukozyten durch eine gesteigerte Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-I, VCAM-I und E-Selektin (Pierangeli et al. 2001). Zudem steigern aPLs die endotheliale Produktion des proinflammatorischen Zytokins IL-6 und reaktiver Sauerstoffspezies (Vega-Ostertag et al. 2005). aβ₂GPI steigern in Endothelzellen die Produktion von Gewebethromboplastin, einem wichtigen Gerinnungsauslöser des extrinsischen Signalwegs (Adams 2008). β2GPI (nicht der Antikörper gegen β2GPI) blockiert die von Willebrandt-Faktor-abhängige Thrombozytenaggregation, was durch das Vorhandensein von aPLs umgekehrt wird (Hulstein et al. 2007). Dies ist wahrscheinlich von zentraler Bedeutung, da APS-Patienten gesteigerte Plasmakonzentrationen des von Willebrandt-Faktors aufweisen (Der et al. 2007). aPLs aktivieren Endothelzellen zudem über TLR4 (Meroni et al. 2004), was weiter zum proinflammatorischen Phänotyp des APS beiträgt.

Effekte auf Leukozyten

Ähnlich wie Endothelzellen aktivieren aPLs auch Monozyten. Sie steigern die Expression von Adhäsionsmolekülen und Gewebethromboplastin, sowie die Produktion proinflammatorischer Zytokine, inklusive IL-1, IL-6, IL-8 (Lopez-Pedrera et al. 2006). Wahrscheinlich trägt die Aktivierung von Monozyten zur Voraktivierung von Endothelzellen beim APS bei.

Basierend auf Untersuchungen in Mäusen sind neutrophile Granulozyten nach aktuellem Wissensstand an der Entwicklung der Schwangerschaftsmortalität beteiligt (Girardi et al. 2003). aPLs steigern die Expression von Gewebethromboplastin in Neutrophilen und dessen Blockade verhindert Schwangerschaftskomplikationen im Mausmodell (Redecha et al. 2007).

Komplementaktivierung

aPLs bilden Immunkomplexe mit ihren zugehörigen Membranphospholipiden, was in der Aktivierung der Komplementkaskade über den klassischen Aktivierungsweg mündet. Komplementaktivierung resultiert in der Aktivierung von Serinproteasen, Neutrophilenadhäsion, Endothelaktivierung und der Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren. Aus Tiermodellen ist bekannt, dass Komplementaktivierung für APS-assoziierte Schwangerschaftsmortalität und Thrombosenbildung notwendig ist (Girardi et al. 2003; Holers et al. 2002; Salmon et al. 2003). Die Blockade der Aktivierung von C6 mit Anti-C5a Antikörpern (oder in C6-defizienten Mäusen) reduziert die Thrombusbildung (Fischetti et al. 2005).

Effekte auf Plazentatrophoblasten

Neben den oben diskutierten Effekten haben aPLs toxische Effekte auf weitere Zellen, so auch Planzentatrophoblasten. Aus Mausmodellen ist bekannt, dass aPLs Schwangerschaftsabbrüche induzieren und die Plazentabildung unterdrücken können (Meroni et al. 2004; Katsuragawa et al. 1997).

Klinische Symptome und Komplikationen

Kinder mit APS zeigen thrombembolische Ereignisse (annähernd 100 %, da Schwangerschaftskomplikationen altersbedingt eine untergeordnete Rolle spielen), welche mit weiteren Organmanifestationen assoziiert sind (s. unten).

Nur ein verhältnismäßig kleiner Teil der Kinder und Jugendlichen mit persistierenden aPLs entwickelt Thrombosen (Giordano et al. 2012; Avcin und O’Neil 2016). Dies ist im Erwachsenenalter häufiger der Fall und mag teilweise dadurch bedingt sein, dass Kinder und Jugendliche weniger prothrombotische Risikofaktoren haben als Erwachsene. Nichtthrombembolische Symptome kommen bei aPLs-positiven Kindern etwas häufiger vor (ca. 40 %) (Avcin und O’Neil 2016).

Thrombembolien

Die klassische Präsentation des APS im Kindesalter beinhaltet venöse und arterielle Thrombosen sowie Kleingefäßthrombosen. Generell kann jedes Gewebe und/oder Organ betroffen sein. Allgemein treten Thrombosen bei aPLs-positiven Individuen häufiger auf, wenn erbliche oder erworbene prothrombotische Risikofaktoren bestehen (Brouwer et al. 2004; Kenet et al. 2010). Ein klinisch manifestes APS kann die initiale Manifestation eines SLE oder (seltener) anderer Autoimmunerkrankungen sein (Manco-Johnson und Nuss 1995; Levy et al. 2003; Rodriguez et al. 2005).

Beim pädiatrischen APS treten in ca. zwei Drittel der Fälle venöse Thrombosen auf (Bertero et al. 2012; Garcia-Carrasco et al. 2007; Zamora-Ustaran et al. 2012) (60 %), am häufigsten tiefe Beinvenenthrombosen, Sinusvenenthrombosen, Portalvenenthrombosen und tiefe Thrombosen der oberen Extremität. Besonders häufig sind venöse Thrombosen bei Patienten mit sekundärem APS bei SLE (Levy et al. 2003). Thrombembolische Ereignisse treten bei der Hälfte aller SLE Patienten mit Lupus-Antikoagulans und bei ca. einem Viertel aller SLE-Patienten mit aCLs auf. SLE-Patienten mit aPLs haben ein ca. 28-fach höheres Risiko für Thrombosen verglichen mit SLE-Patienten ohne aPLs (Berube et al. 1998).

Arterielle Thrombosen treten bei ca. einem Drittel der Kinder mit APS auf (Bertero et al. 2012; Garcia-Carrasco et al. 2007; Zamora-Ustaran et al. 2012). Da diese meist das ZNS (gefolgt von Extremitäten versorgenden Arterien) betreffen, können die individuellen Folgen sehr schwerwiegend sein. Interessanterweise sind arterielle Thromboembolien häufiger bei Patienten mit primärem verglichen mit sekundärem APS (Abb. 1) (Avcin et al. 2008).

Kleingefäßthrombosen kommen bei <10 % der Kinder und Jugendlichen mit APS vor. Sie treten jedoch vermehrt beim katastrophalen APS (CAPS) auf. Periphere Vaskulopathien mit Nekrosen und Gangränen sind Komplikationen, die v. a. bei Patienten mit zugrunde liegendem SLE auftreten (Abb. 3) (Asherson et al. 2008; von Scheven et al. 1996).

Hämatologische Manifestationen

Eine Thrombozytopenie, eine autoimmunhämolytische Anämie und eine Leukopenie sind die häufigsten hämatologischen Manifestationen des APS. Tatsächlich lässt sich bei ca. einem Viertel aller pädiatrischen Patienten mit Immunthrombozytopenie aPLs nachweisen, ein etwas kleinerer Teil entwickelt innerhalb von 4 Jahren einen SLE (Dash et al. 2004; El-Bostany et al. 2008). Thrombopenie und hämolytische Anämie treten häufig gemeinsam auf und werden dann als Evans-Syndrom bezeichnet (Avcin et al. 2008; Zamora-Ustaran et al. 2012; Cervera et al. 2002). Meist ist die APS-assoziierte Thrombozytopenie leicht ausgeprägt und bedarf nur einer Behandlung bei Thrombozytenzahlen unter 30 GPt/l und/oder aktiven Blutungen.

Cave: Eine Thrombozytopenie kann v. a. bei ansteigenden Thrombozytenzahlen durchaus mit gesteigertem Thromboserisiko und Thromboembolien einhergehen.

Eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation des primären aber auch des SLE-assoziierten APS stellt das LA-assoziierte Hypoprothrombinämie-Syndrom dar (Anurathapan et al. 2012; Becton und Stine 1997; Vivaldi et al. 1997). Hier führen Anti-Prothrombin-Antikörper zu einer raschen Depletion von Prothrombin aus dem Patientenplasma, was in einer hämorrhagischen Diathese mündet.

Dermatologische Manifestationen

Hautmanifestationen sind mannigfaltig und relativ häufig (bis zu 50 %) (Frances et al. 2005). Sie reichen von milden Symptomen wie der Livedo reticularis/racemosa, Raynaud-Phänomen oder Hautulzera (Avcin et al. 2008; Cervera et al. 2002) (Abb. 3) hin zu schwerwiegenden, teils lebensbedrohlichen Komplikationen wie Finger-/Zehennekrosen, thrombozytopenischer Purpura, and anderen. Livedo reticularis und Livedo racemosa sind speziell assoziiert mit mikroangiopathischen Verläufen und arteriellen Komplikationen des APS (Frances 2010; Frances et al. 2005; Uthman und Khamashta 2006).

Neurologische Manifestationen

Typische und schwerwiegende neurologische Manifestationen des APS sind der ischämische Schlaganfall und Sinusvenenthrombosen u. a. mit konsekutiver Papillenschwellung und Optikusatrophie (Abb. 4, 5 und 6) (DeVeber et al. 2001; Muscal und Brey 2010). Bewegungsstörungen und/oder Chorea, Krampfanfälle, Kopfschmerzen (Cimaz und Descloux 2006), kognitive Störungen, psychiatrische Auffälligkeiten, Myelitis transversa, Neuromyelitiden, Hörstörungen und das Guillain-Barré-Syndrom wurden mit dem Vorhandensein von aPLs assoziiert (Angelini et al. 1996; Chapman et al. 2003; Muscal und Brey 2008, 2010; Sanna et al. 2003; Avcin et al. 2008). Da diese Erscheinungen, wenn überhaupt, nur teilweise auf Mikrothrombosen zurückzuführen sind, könnten Autoantikörper-vermittelte Immunmechanismen inklusive Immunkomplexablagerungen eine Rolle spielen (Caronti et al. 1998; Chapman et al. 1999; Steens et al. 2006; Ziporen et al. 1997).

Weitere Manifestationen

Generell können alle Organe betroffen sein. Die häufigsten kardialen Manifestationen des APS beinhalten Klappendefekte, Koronararterienverschlüsse, Kardiomyopathie und kardiale Thrombosen (Cervera et al. 2002; Tenedios et al. 2006). In der Kohorte der Erwachsenen mit APS tritt eine Libman-Sacks-Endokarditis in 11 % aller Fälle auf (Abb. 7) (Cervera et al. 2002). Im Kindesalter ist eine Assoziation mit sekundärem APS bei SLE beschrieben (Al-Kiyumi und Venugopalan 2003; Bhat et al. 2011). Lungenembolien und Infarkte sind die häufigsten pulmonalen Komplikationen des APS (Bhat et al. 2011; Hancock et al. 2013; Levy et al. 2003). Wiederkehrende Lungeninfarkte können zu pulmonaler Hypertonie führen (Al-Kiyumi und Venugopalan 2003). Das pädiatrische APS kann insbesondere mit Nierenbeteiligung einhergehen. Hierbei kann es auf dem Boden einer chronischen vasookklusiven Läsion zu Nierengefäßverschlüssen, thrombotische Mikroangiopathien und Fibrosierungen kommen, was zu einem konsekutiven arteriellen Hochdruck führt (Ohtomo et al. 1998; Sakaguchi et al. 1999; Kuzmanovska et al. 2004; Riccialdelli et al. 2001).

Weitere Organmanifestationen beinhalten Leber-, Darm- und Nebennierenbeteiligung, welche wahrscheinlich alle auf Mikroangiopathien zurückzuführen sind (Bhakhri et al. 2011; Cervera et al. 2007; Espinosa et al. 2003; Saca et al. 1994). Osteoartikuläre Manifestationen beinhalten aseptische Osteonekrosen (Gorshtein und Levy 2007; Vasoo et al. 2005) (Abb. 8).

Schwangerschaftskomplikationen und perinatale Manifestationen

Das Vorhandensein maternaler APS-Antikörper kann mit erheblichen Schwangerschaftskomplikationen einhergehen. Diese beinhalten Präeklampsie, uteroplazentare Insuffizienz, intrauterine Wachstumsstörungen, fetalen Stress, Frühgeburtlichkeit (10–15 %) und Aborte (mindestens 15–20 %) (Backos et al. 1999; Di Prima et al. 2011; Out et al. 1992).

Ähnlich wie beim neonatalen Lupus können maternale aPLs transplazentar auf den Fetus übergehen (Motta et al. 2006; Zurgil et al. 1993). Es scheint jedoch, dass lebendgeborene Kinder von Müttern mit APS, ausgenommen von Frühgeburtlichkeit, nur recht selten weitere Komplikationen erfahren (Botet et al. 1997; Brewster et al. 1999; Ruffatti et al. 1998). So tritt eine Thrombozytopenie nur bei ca. 2 % aller Neugeborenen auf (Mekinian et al. 2013). Wenngleich selten, können jedoch schwere Komplikationen auftreten. Diese beinhalten thrombembolische Ereignisse, welche in ca. 50 % aller Fälle das ZNS betreffen (Akanli et al. 1998; Boffa und Lachassinne 2007; Chow und Mellor 2000; Paro-Panjan et al. 2007; Silver et al. 1992; Teyssier et al. 1995). Neuere Daten deuten zudem auf eine Häufung von Entwicklungsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten sowie neurokognitiven und sensorischen Prozessierungsstörungen hin (Abisror et al. 2013; Mekinian et al. 2013; Nacinovich et al. 2008).

Diagnose und Differenzialdiagnosen

Da keine Diagnosekriterien für ein APS existieren, ist die Diagnosestellung komplex. Die LA sowie die aPLs sind wesentliche laborchemische Parameter bei der Diagnose eines APS. Bei Erwachsenen wurden Konstellationen dieser Parameter identifiziert, die mit einem unterschiedlichen Risiko für das Auftreten einer Thrombose assoziiert sind (Tab. 1). Hierbei wird ersichtlich, dass dieses sowohl von der Anzahl der positiven Testergebnisse wie auch von der Titerhöhe der Antikörper abhängt.

Tab. 1

Risikoabschätzung für ein thrombembolisches Ereignis anhand der Laborparameter. (Modifiziert nach Garcia und Erkan 2018 und Kalmanti und Lindhoff-Last 2020)

Risikoprofil	Laborveränderungen
Hohes Risiko	Dreifach positiv (LA, aCL, aβ₂GPI) Positive LA ± moderat bis hohe Titer von aCL oder aβ₂GPI
Mittleres Risiko	Negative LA und moderate bis hohe Titer von aCL und/oder aβ₂GPI
Niedriges Risiko	Negative LA und niedrige Titer von aCL und/oder aβ₂GPI

LA: Lupus-Antikoagulans; aCL: Anti-Cardiolipin-Antikörper; aβ2GPI: Anti-β-2-Glykoprotein I-Antikörper; moderate bis hohe aCL-Titer: ≥ 40 IgG Phospolipid (GPL)-Einheiten bzw. ≥ 40 IgM Phospholipid (MPL)-Einheiten oder >99. Perzentile; moderate bis hohe aβ2GPI-Titer: >99. Perzentile

IgG-Antikörper sind stärker mit klinischen Präsentationen assoziiert als IgM-Antikörper. Isolierte moderate bis hohe Antikörper-Titer von aCL oder aβ2GPI werden selten beobachtet; ihre klinische Signifikanz ist unklar

Die Diagnose eines APS sollte bei Vorliegen eines anhaltenden aPL- und LA-Profils mit moderatem bis hohem Risikoprofil sowie APS-typischen Krankheitssymptome (Abschn. 4) erwogen werden (Garcia und Erkan 2018).

Hierzu sollten die aPLs sowie die LA mindestens 2-mal im Abstand von 12 oder mehr Wochen nachweisbar sein (Miyakis et al. 2006). Da aPLs von Infektionen und Impfungen getriggert werden können, sollten sie nach Möglichkeit nicht im zeitlichen Zusammenhang mit diesen bestimmt werden. Nur bei etwa einem Drittel aller pädiatrischen APS-Patienten sind alle 3 Parameter (LA, aCL und aβ₂GPI) nachweisbar(Pengo et al. 2011; Pierangeli et al. 2011) (Tab. 2). Weitere Antikörper, die mit einem APS assoziiert sind, wurden identifiziert; ihre klinische Relevanz ist aber noch wenig untersucht (Abschn. 3).

Tab. 2

Anti-Phospholipid-Antikörpern (aPL) und Testmethoden

aPL-Antikörper	Häufigkeit bei pädiatrischen APS-Patienten	Bestimmungsmethode
Anti-Cardiolipin-Antikörper	81 % (Avcin et al. 2008)	ELISA (Shoenfeld et al. 2003; Shrot et al. 2002)
Anti-β₂GPI-Antikörper	67 % (Avcin et al. 2008)	Verschiedene Immunoassays mit schwankender Verlässlichkeit (Reber et al. 2008; Reber et al. 2005)
Lupus-Antikoagulans	72 % (Avcin et al. 2008)	Funktioneller Test (s. auch Exkurs). Cave: Test kann bei APS normal sein, ist jedoch sehr spezifisch (Pengo et al. 2009).

Bei Kindern sollten LA sowie aPLs bei folgenden Konstellationen bestimmt werden:

thromboembolische Ereignisse,
APS-assoziierte Organmanifestationen (s. oben),
Blutungsdiathesen,
Livedo,
systemische Autoimmunerkrankungen (insbesondere SLE, dann 1-mal/Jahr),
unklare PTT-Verlängerung.

Die Bestimmung von Aktivierungsprodukten der Gerinnungskaskade und Fibrinolysemarkern kann zur Diagnose von Thrombosen hinzugezogen werden. Das Vorliegen von thrombembolischen Ereignissen sollte dringend bildgebend bestätigt werden. Die Untersuchungstechnik muss anhand der jeweiligen Lokalisation gewählt werden (Ultraschall, MRT, CT, in Ausnahmefällen Röntgenaufnahmen und/oder Angiografie).

Thrombotische Ereignisse bedürfen der engen Abstimmung mit Spezialisten der Hämostaseologie. Differenzialdiagnosen beinhalten Faktor-V-Leiden, Prothrombinmutationen, und Defizienz von antithrombotischen Regulatoren (Protein C, S, Antithrombin) (Raffini und Thornburg 2009; Yang und Chan 2013). Erworbene Risikofaktoren für Thrombosen sind mannigfaltig und beinhalten Infektionen, Malignome, systemische autoimmun-/inflammatorische Erkrankungen, Herzerkrankungen, chirurgische Eingriffe, körperliche Inaktivität, Medikamenteneinnahme und viele mehr.

Die Zahl der mit nicht thrombembolischen Manifestationen des APS assoziierten Differenzialdiagnosen ist groß und beinhaltet systemische Autoimmunerkrankungen (insbesondere SLE), Infektionen, hämatologische, neurologische und eine Vielzahl weiterer organbezogener und systemischer Erkrankungen. Im Einzelfall kann es schwierig sein, CAPS von schweren Verläufen eines SLE, dem Makrophagenaktivierungssyndrom, einer Sepsis und/oder einer disseminierten intravasalen Koagulation zu unterscheiden.

Management

Primäre Thromboseprophylaxe bei aPL-positiven Kindern und Jugendlichen

Bei ansonsten gesunden Erwachsenen schwankt das Thromboserisiko bei Positivität von aPLs zwischen 0 % und 3 % pro Jahr (Tarango und Palumbo 2019; Finazzi 2012; Finazzi et al. 1996; Forastiero et al. 2005; Ruffatti et al. 2011; Giron-Gonzalez et al. 2004). Eine Metaanalyse erbrachte, dass bei diesen Patienten das Risiko einer Thrombose durch die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) signifikant gesenkt werden kann (Arnaud et al. 2015). Eine weitere Studie erbrachte allerdings keinen Vorteil einer niedrigdosierten Therapie mit ASS, wobei die statistische Power bei kleiner Fallzahl unzureichend war (Erkan et al. 2007). Die Datenlagen bei gesunden Kindern und Jugendlichen mit positivem Nachweis von aPLs ist für die Formulierung genereller Therapieempfehlungen unzureichend. Die Einleitung einer Prophylaxe mit ASS ist individuell zu stellen und sollte weitere Thromboserisiken wie die Anzahl positiver Testergebnisse, die Höhe der Antikörpertiter, die Einnahme oraler Kontrazeptiva, eine Adipositas und das Rauchen berücksichtigen. Allerdings lassen sich bei gesunden Kindern und Jugendlichen höhere Normwerte für aPLs bestimmen (Avcin et al. 2001; Kontiainen et al. 1996). Dies muss bei der Beurteilung der Risikostratifizierung berücksichtigt werden.

Bei Vorliegen einer systemischen Autoimmunerkrankung, v. a. eines SLE, ist das Thromboserisiko per se erhöht. Eine Metaanalyse weist darauf hin, dass bei erwachsenen Pateinten mit einem SLE und einem aPL-Profil, das mit einem hohen Thromboserisiko einhergeht, die Gabe von ASS die Thromboserate deutlich senkt (Arnaud et al. 2015). Allerdings konnte dieser Effekt nicht beobachtet werden, wenn ausschließlich prospektive Studien analysiert wurden. Darüber hinaus besteht eine moderate Evidenz, dass die prophylaktische Therapie mit Hydroxychloroquin die Thromboserate senken kann (Jung et al. 2010; Mok et al. 2005; Ruiz-Irastorza et al. 2011).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einem SLE sowie Nachweis positiver aPLs sollten als Thromboseprophylaxe ASS und Hydroxychloroquin erwogen werden (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C) (Groot et al. 2017).

Therapie des klinisch manifesten APS

Die Datenlage im Kindes- und Jugendalter ist schlecht, sodass Erfahrungen aus der Erwachsenenmedizin den Therapieempfehlungen zum pädiatrischen APS zugrunde liegen. Die Therapie erfolgt in enger Abstimmung mit Spezialisten der Hämostaseologie und Rheumatologie.

Venöse Thrombosen werden in der Akutphase mit einer therapeutischen Antikoagulation behandelt. Therapiestandard bei Kindern und Jugendlichen ist eine Antikoagulation mit niedermolekularem, alternativ mit unfraktioniertem Heparin (Groot et al. 2017). Bei persistierenden aPLs besteht die Indikation zur langfristigen Antikoagulation. Bei erwachsenen Patienten mit APS wird generell der Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten empfohlen (Tektonidou et al. 2019). Eine randomisierte Studie zeigte, dass in der Postakutphase eine Warfarin-Therapie mit einem INR-Zielbereich zwischen 2 und 3 als Prophylaxe ausreichend ist (Finazzi et al. 2005).

Klinische Studien zur Effizienz und Sicherheit von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs), d. h. direkte Thrombininhibitoren oder direkte Faktor-X-Inhibitoren, haben widersprüchliche Ergebnisse gezeigt, sodass DOAKs aktuell für erwachsene Patienten nicht generell, sondern nur bei Kontraindikation zur Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten empfohlen werden. Bei Triple-Positiven und damit Hochrisikopatienten zeigten sich in einer klinischen Studie im Vergleich zu Warfarin erhöhte Rezidivraten unter einer DOAK-Therapie; die Studie wurde folglich vorzeitig abgebrochen (Pengo et al. 2018). Daten zum Einsatz von DOAKs zur Therapie und Sekundärprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit APS fehlen aktuell.

Bei einem APS-assoziierten thrombotischen Ereignis ist eine Antikoagulation indiziert; bei anhaltender Positivität der aPL sollte diese langfristig durchgeführt werden (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C) (Groot et al. 2017).

Arterielle Thrombosen stellen eine spezielle Herausforderung dar. Generell wird im Erwachsenenalter auch hier die Therapie mit Marcumar empfohlen. Die Höhe des anzustrebenden INR-Bereichs ist Gegenstand der Diskussion und sollte auch das individuelle generelle Blutungsrisiko sowie das Risikoprofil eines Rezidivs berücksichtigen (Tektonidou et al. 2019). Eine kombinierte Therapie mit relativ niedrig dosiertem Warfarin und ASS wurde in kleinem Umfang untersucht (Krnic-Barrie et al. 1997; Okuma et al. 2009) und als therapeutische Option in Therapieempfehlungen für erwachsene Patienten aufgenommen (Tektonidou et al. 2019).

Bei einer APS-assoziierten arteriellen Thrombose mit anhaltender Positivität der aPL ist die langfristige Gabe von Antikoagulanzien ggf. in Kombination mit einer ASS-Therapie indiziert (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C) (Groot et al. 2017).

Therapie des katastrophalen APS (CAPS)

Das CAPS stellt einen medizinischen Notfall in der Rheumatologie dar und bedarf koordinierter multiprofessioneller Therapie in einem erfahrenen Zentrum. Grundlage der Therapie stellt die Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin unter intensivmedizinischer Betreuung dar (Bucciarelli et al. 2009). Hinzu kommen im Regelfall hochdosierte Corticosteroide zur Kontrolle der systemischen Entzündungsaktivität (Bucciarelli et al. 2009; Kazzaz et al. 2016). Ein Plasmaaustausch bzw. eine Immunadsorption sowie die intravenöse Gabe von Immunglobulinen (IVIG) werden diskutiert um Entzündungsmediatoren und Autoantiköper zu eliminieren (Tarango und Palumbo 2019). Registerdaten deuten auf eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit einer Dreifachtherapie (Antikoagulation, Corticosteroide, Plasmaaustausch/IVIG) hin (Bucciarelli et al. 2009). Es ist zu bedenken, dass IVIG die Viskosität steigern und somit zumindest vorübergehend das Thromboserisiko steigern können (Tarango und Palumbo 2019).

In Einzelfällen wurden weitere immunmodulierende und -supprimierende Therapeutika angewandt. Hierzu zählen Cyclophosphamid (CPM), Rituximab (RTX) und Eculizumab (Cervera et al. 2018). CPM hat insbesondere bei der Therapie des sekundären APS im Rahmen eines SLE eine Berechtigung (Bayraktar et al. 2007). Die Erfahrungen mit RTX und Eculizumab sind begrenzt. RTX wurde erfolgreich bei einzelnen Patienten eingesetzt und könnte durch B-Zell-Depletion zu einer verminderten Produktion von Autoantikörpern und Immunkomplexen beitragen (Berman et al. 2013; Nageswara Rao et al. 2009). Eculizumab, ein monoklonaler Anti-C5-Antikörper, kann durch Hemmung der Komplementaktivierung positive Effekte auf die komplementvermittelte Thrombogenese ausüben (Abschn. 3.4). Möglicherweise stellt der Adenosin-Rezeptor-Agonist Defibrotide, welcher eine Zulassung für die hepatische venookklusive Erkrankung hat, eine Therapiealternative bei Auftreten dieser Komplikation dar (Burcoglu-O’Ral et al. 2002).

Beim sekundären APS muss zudem die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden (Behandlung von Infektionen, ggf. Exzision von Nekrosen nach Abwägung der Gerinnungssituation, Therapie von Malignomen, etc.).

Cave: Bei Kindern und Jugendlichen mit einem CAPS sollte unmittelbar mit einer Kombinationstherapie begonnen werden (Antikoagulation, Glucocorticoide, Plasmaaustausch ± intravenöse Immunglobuline (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C). Rituximab und andere Immunsuppressiva können ebenso erwogen werden (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C/D) (Groot et al. 2017).

Prognose

Das APS ist eine schwere und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die der koordinierten Betreuung durch ein multiprofessionelles Team in einem mit der Erkrankung erfahrenen Zentrum bedarf. Vor allem bei CAPS ist die Möglichkeit der intensivmedizinischen Betreuung, des Plasmaaustauschs oder der Immunadsorption eine Voraussetzung zur Patientenbetreuung. In der Gruppe der pädiatrischen APS-Patienten wird die Mortalität auf 7 % geschätzt (Avcin et al. 2008). Bei CAPS liegt die Mortalität mit 26 % deutlich höher (Berman et al. 2014). Ein Teil der Patienten mit vermutetem primärem APS (ca. 20 %) entwickelt später im Verlauf einen SLE (Avcin et al. 2008; Gattorno et al. 1995), was nochmals die Bedeutung der multiprofessionellen Betreuung unter Einbeziehung von pädiatrischen Rheumatologen unterstreicht. Ein großes, jedoch wenig untersuchtes und diskutiertes Problem stellt die durch Organbeteiligung (Hirninfarkte, etc.) teilweise deutlich reduzierte Lebensqualität bei/nach APS dar.

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