CAPS bei Kindern und Jugendlichen

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) umfassen ein klinisches Spektrum autoinflammatorischer Phänotypen unterschiedlicher Schwere (Abb. 1), verursacht durch pathogene Varianten im NLRP3-Gen (Aksentijevich et al. 2007). Die Familiäre Kälteurtikaria (FCAS; OMIM 120100) beschreibt den milden, das Muckle-Wells-Syndrom (MWS; OMIM 191900) den moderaten und das chronic infantile neurologic cutaneous and articular-Syndrom (CINCA-Syndrom)/die neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID) (OMIM 607115) den schweren CAPS-Phänotyp (Aksentijevich et al. 2007).

Die Prävalenz von CAPS wird auf 2,7–5,5/1 Mio geschätzt (Cuisset et al. 2011; Lainka et al. 2010). Die CAPS-Phänotypen treten weltweit unterschiedlich häufig auf; in den USA entfallen 75 % auf das FCAS, in Europa kommt am häufigsten das moderate MWS vor (Hoffman et al. 2019; Kuemmerle-Deschner 2012). Schwere Phänotypen sind seltener und treten meist de novo auf (Booshehri und Hoffman 2019). Kaukasier sind häufiger von CAPS betroffen, Geschlechtsunterschiede gibt es nicht (Cuisset et al. 2011; Giat und Lidar 2014).

2001 wurden bei Patienten mit FCAS und MWS, später auch bei CINCA/NOMID, heterozygote gain-of-function Varianten im NLRP3-Gen identifiziert (Aksentijevich et al. 2002; Feldmann et al. 2002; Hoffman et al. 2001a). Dies belegte, dass die bis dahin verschiedenen Entitäten unterschiedliche Schwergrade derselben monogenen Erkrankung sind, die unter dem Namen CAPS zusammengefasst wurden (Aksentijevich et al. 2007). In der 2002 gegründeten Datenbank Infevers (https://infevers.umai-montpellier.fr/web/) (Sarrauste de Menthiere et al. 2003) sind aktuell (März 2021) über 240 NLRP3-Varianten registriert, von denen über 100 pathogen/wahrscheinlich pathogen sind. 2005 wurde erstmalig eine somatische Mutation bei einem CINCA/NOMID-Patienten detektiert (Saito et al. 2005). In der Folge konnten bei 70% der ehemals mutationsnegativen NOMID/CINCA-Patienten somatische Mutationen nachgewiesen werden (Tanaka et al. 2011). Mittlerweile sind 35 somatische Mutationen im NLRP3-Gen beschrieben, die mit milderer Klinik, Spätmanifestationen oder als gonosomale Mosaike imponieren (Jimenez-Trevino et al. 2013; Labrousse et al. 2018; Nakagawa et al. 2015; Tanaka et al. 2011). Low-Penetrance NLRP3-Varianten bzw. Varianten unklarer Signifikanz (z. B. V198M, R488K und Q703K) können mit gastrointestinalen Symptomen und hohem Fieber auftreten, wohingegen Schwerhörigkeit, Augenbeteiligung und Nierenschädigung selten sind (Kuemmerle-Deschner et al. 2017b).

NLRP3 kodiert für das Protein Cryopyrin. Pathogene NLRP3-Mutationen führen zu verändertem Cryopyrin. Cryopyrin ist Bestandteil der NOD-like-Rezeptor-Familie (NLR), die durch das Vorhandensein einer zentralen nucleotidbindenden und Oligomerisations-Domäne (NOD) und einer C-terminalen leuzinreichen Domäne (LRR) charakterisiert ist (Ting et al. 2008). Cryopyrin kann einen Multi-Protein-Komplex bilden, der als NLRP3-Inflammasom bezeichnet wird und spezifische Adapter-Proteine wie das „Apoptose-assoziierte ‚speck like‘ Protein mit einer Caspase-Rekrutierungsdomäne (ASC)“ beinhaltet (Agostini et al. 2004; Martinon et al. 2002). Das NLRP3-Inflammasom aktiviert Caspase-1, die die Vorstufen Pro-Interleukin (IL)-1β und Pro-IL-18 in ihre biologisch aktive Form IL-1β und IL-18 überführt (Afonina et al. 2015; Martinon et al. 2002; Tran et al. 2019). IL-1β ist ein potenter proinflammatorischer Mediator und vermittelt mit IL-18 eine neutrophilenreiche Entzündung bei CAPS (Goldbach-Mansky und Kastner 2009; Hoffman et al. 2019).

In Zellen von CAPS-Patienten konnten auch eine gestörte Redox-Homöostase und pathologische Antwort auf oxidativen Stress mit beschleunigter IL-1β-Sekretion detektiert werden (Tassi et al. 2010). Typisch für FCAS ist der Nachweis von gesteigerter monozytärer Inflammasom-Aktivierung bei 32 °C im Vergleich zu 37 °C in vitro mit vermehrter IL-1β-, IL-6- und TNFα-Sekretion (Rosengren et al. 2007).

Auch wenn es Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei CAPS zu geben scheint, können dieselben Varianten unterschiedliche Krankheitssymptome und -aktivität aufweisen. Der mediane Symptombeginn liegt bei 0,8 Jahren (0,1–5 Jahren), wobei für somatische Mutationen Spätmanifestationen mit medianem Erkrankungsalter von 50 Jahren (31–71 Jahren) beschrieben sind (Levy et al. 2015; Rowczenio et al. 2017). Von 136 CAPS-Patienten gaben 43 % schubweise Krankheitssymptome an (Levy et al. 2015). Die Schubdauer variiert mit dem CAPS-Schweregrad (Tab. 1). Kontinuierliche Krankheitsverläufe gaben 57 % der CAPS-Patienten an, wobei der chronische Verlauf oft mit Erstsymptomen vor dem 6. Lebensmonat assoziiert ist (Levy et al. 2015). Schub-Trigger sind Stress, Schlafdefizit, Infektionen, Impfungen und Kälte, letztere v. a. bei FCAS. CAPS zeigt sich klassischerweise mit den in Tab. 1 aufgeführten Symptomen.

Zwischen Erstsymptomen und Diagnosestellung liegen bei CAPS im Durchschnitt 1,4 Jahre (0,2–8,9) (Toplak et al. 2012). Die Diagnosestellung bei leicht ausgeprägten Phänotypen ist oft deutlich verzögert (medianes Alter 23,3 Jahre) verglichen mit schweren CAPS (medianes Alter 2,3 Jahre) (Mehr et al. 2016). Ein frühkindlicher Symptombeginn, episodisches oder kontinuierliches Auftreten von CAPS-Symptomen (Tab. 1), Hörminderung sowie eine positive Familienanamnese geben Hinweise auf CAPS. Die Symptomerfassung kann mit dem Autoinflammatory Disease Activity Index (AIDAI) erfolgen (Piram et al. 2014, weitergehende Informationen zum AIDAI siehe Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Andere Differenzialdiagnosen müssen ausgeschlossen werden.

Zwischen den Schüben sollten Laboruntersuchungen (Differenzialblutbild, Entzündungsmarker, Leber- und Nierenwerte, Urinstatus mit Ausschluss einer Proteinurie) erfolgen. Bei Krankheitsaktivität zeigt sich die Entzündung mit Leukozytose, Neutrophilie und Thrombozytose, auch Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), Serum-Amyloid A (SAA) und MRP8/14 bzw. S100A8/A9 (Hawkins et al. 2004; Li et al. 2017; Wittkowski et al. 2011) sind erhöht. Das SAA ist wichtig für das Verlaufs-Monitoring und zur Risikoabschätzung einer AA-Amyloidose (Lachmann et al. 2007). Die S100-Proteine dienen zur Therapieüberwachung und Detektion von subklinischer Entzündung (Nirmala et al. 2014; Wittkowski et al. 2011). Ophthalmologische Untersuchung und Hörtestung sollten mit Diagnosebestätigung regelmäßig erfolgen (ter Haar et al. 2015). Bei neurologischen Symptomen sollten ein MRT und eine Lumbalpunktion mit Messung des intrakraniellen Drucks durchgeführt werden (ter Haar et al. 2015). Im Liquor können Neopterin- und Proteinerhöhung sowie eine Leukozytose auf CAPS hinweisen (Parker et al. 2016; Serrano et al. 2009). Bei typischer Klinik kann eine CAPS-Diagnose gestellt und mit Nachweis einer pathogenen NLRP3-Variante bestätigt werden. Bei Verdacht auf CAPS ist eine genetische Testung indiziert. Validierte Diagnosekriterien helfen eine definitive Diagnose zu stellen, insbesondere wenn keine genetische Testung möglich oder diese uneindeutig ist bzw. negativ ausfällt (Kuemmerle-Deschner et al. 2017a).

Patienten mit Spätmanifestation und atypischem CAPS-Phänotyp stellen eine diagnostische Herausforderung dar. Bei Spätmanifestationen sollte bei negativer Genetik an somatische Mutationen gedacht werden, da diese in den herkömmlichen Analysen oft nicht detektiert werden. Insbesondere bei NLRP3-Varianten mit unklarer Signifikanz können die von Gattorno et al. 2019 veröffentlichen Klassifikationskriterien hilfreich sein (weitergehende Informationen zu Klassifikationskriterien siehe Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“).

CAPS sollte multidisziplinär behandelt werden. Neben medikamentöser Therapie sind psychosoziale Unterstützung, Physiotherapie und supportive Maßnahmen wie orthopädische Hilfsmittel und Hörgeräteversorgung wichtig (ter Haar et al. 2015). NSAR und Glucocorticoide können kurzfristig in Schüben eingesetzt werden (ter Haar et al. 2015). Die Dauertherapie erfolgt mit IL-1-Inhibition nach dem Treat-to-target-Prinzip und sollte nach Diagnose zur Vermeidung von Organschädigungen so früh wie möglich begonnen werden (ter Haar et al. 2015). Dosisanpassungen sind bei Kindern und schweren Phänotypen häufig nötig (Caorsi et al. 2013; Kuemmerle-Deschner et al. 2016; Neven et al. 2010). DMARDs oder andere Biologika haben in der CAPS-Therapie keinen Stellenwert (ter Haar et al. 2015).

Derzeit sind drei IL-1-Inhibitoren von der Food and Drug Administration (FDA) und zwei von der European Medicines Agency (EMA) zur CAPS-Therapie zugelassen. Langzeiteffektivität und Sicherheit wurden durch viele Studien (Brogan et al. 2019; Hoffman et al. 2008, 2012; Kuemmerle-Deschner et al. 2011a, b, c; Kullenberg et al. 2016; Neven et al. 2010; Russo et al. 2014; Sibley et al. 2012, 2015) belegt für den/das

Bei Patienten mit ZNS-Manifestation wird Anakinra aufgrund der besseren ZNS-Penetranz bevorzugt (Rodriguez-Smith et al. 2017). Ansonsten sind alle drei IL-1-Inhibitoren effektiv und verhindern das Auftreten/Fortschreiten von Organschäden; zum Teil konnte sogar eine Reversibilität der SH gezeigt werden (Kuemmerle-Deschner et al. 2013; Marchica et al. 2018). Bestehende knöcherne Deformitäten scheinen nicht beeinflussbar (Goldbach-Mansky 2011; Sibley et al. 2012). Bei den milden CAPS Phänotypen ist Trigger-Vermeidung wichtig.

Trotz gutem Sicherheitsprofil bergen IL-1-Inhibitoren ein Risiko für (opportunistische) Infektionen, insbesondere durch Streptokokken Gruppe A (LaRock et al. 2016). Infektionen können CAPS-Krankheitsaktivität triggern, auch können sie atypisch verlaufen. Bei Infektionsverdacht sollten engmaschige Kontrollen erfolgen und wenn nötig frühzeitig antibiotisch behandelt werden.

Die Prognose variiert mit dem Phänotyp und dem Zeitpunkt der Diagnosestellung. Eine frühe Diagnosestellung mit frühzeitiger effektiver Therapie ist von imminenter Bedeutung für die Lebensqualität und für die Vermeidung von Morbidität und Mortalität (Tab. 2). Gefürchtet sind Schwerhörigkeit, Visusbeeinträchtigung, Gedeihstörung, ZNS-Schädigung, Knochendeformitäten und AA-Amyloidose. Die Prävalenz der AA-Amyloidose liegt ohne adäquate Therapie für das leicht ausgeprägte CAPS bei <10 % und für das moderate bei 25 % (Obici und Merlini 2012). Risikofaktoren für neurologische Komplikationen und Schwerhörigkeit sind ein früher Symptombeginn (Levy et al. 2015).