Pädiatrische Rheumatologie

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Publiziert am: 11.03.2021

FMF bei Kindern und Jugendlichen

Verfasst von: Tilmann Kallinich

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist die häufigste monogen vererbte autoinflammatorische Erkrankung. Klinisch ist das FMF durch wiederkehrende kurzanhaltende Fieberepisoden geprägt, welche von den Zeichen einer Serositis (Peritonitis, Pleuritis, Arthritis) und/oder einem erysipelartigen Exanthem begleitet werden. Ätiologisch liegen der Erkrankung Varianten im Mediterranean Fever Gen (MEFV) zugrunde, welche zu einer überschießenden proinflammatorischen Entzündungsreaktion führen. Der Einsatz von Colchizin stellt den Goldstandard zur Prophylaxe der Schübe und der Ausbildung einer Amyloidose dar.

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Definition
Häufigkeit
Klassifikation
Ätiologie
Pathogenese und Pathologie
Klinische Symptome
Diagnose
Therapie
Prognose

Definition

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) (OMIM 249100) zeichnet sich durch kurze, selbstlimitierende, febrile Attacken verbunden mit Zeichen einer Serositis sowie einer stark erhöhten Akut-Phase-Reaktion aus. Die Amyloidose stellt eine schwere Langzeitfolge der Erkrankung dar. Das FMF wurde erstmalig 1945 von Siegal an 10 Patienten als eine eigenständige nosologische Entität beschrieben und anfänglich als benigne paroxsymale Peritonitis, periodische Peritonitis bzw. rekurrierende Polyserositis bezeichnet (Siegal 1949).

Es wird vermutet, dass das FMF ursprünglich auf die Länder des Mittleren Ostens beschränkt war. Durch Handel, Kriege und Vertreibung kam es in den letzten beiden Jahrtausenden zu ausgeprägten Völkerwanderungen entlang der Mittelmeer-Anrainerstaaten, sodass die Erkrankung insbesondere in den Bevölkerungsgruppen der sephardischen Juden, Libanesen, Türken, Armenier sowie in Teilen der arabischen Bevölkerung vorkommt (Ben-Chetrit und Levy 1998). Durch weitere Migrationsbewegungen im 20. Jahrhundert fand die Erkrankung eine erneute Verbreitung v. a. in Mitteleuropa und Nordamerika, sodass das FMF nicht mehr allein auf den Mittelmeerraum beschränkt ist. In Mitteleuropa kommt die Erkrankung bis auf sehr wenige Ausnahmen allerdings nach wie vor ausschließlich bei Personen mit Vorfahren aus Ländern des Mittelmeerraums vor.

Trias des FMF: Rezidivierendes Fieber über 12–72 h, Zeichen einer Serositis (Peritoneum, Pleura, Synovia, Hodenhüllen) und bestimmte ethnische Herkunft.

Häufigkeit

Die Häufigkeit der Erkrankung schwankt zwischen den einzelnen Bevölkerungsgruppen. Während die Prävalenz der Erkrankung in Israel bei 1:500 liegt, wird sie bei der jüdischstämmigen Bevölkerung Nordafrikas auf 1:250 geschätzt. In der türkischen Gesamtbevölkerung ist etwa jeder 500. bis 1000. Einwohner klinisch an FMF erkrankt. Die genetische Prävalenz wird in dieser Bevölkerungsgruppe wesentlich höher eingeschätzt. Der Begriff der „armenischen Erkrankung“ wurde durch das besonders hohe Aufkommen des FMF in dieser Bevölkerungsgruppe geprägt. Für diese Volksgruppe existieren erwartete Prävalenzdaten von bis zu 5,9 %.

In Mitteleuropa wurde die Erkrankung durch die Migrationsbewegungen der letzten Jahrzehnte heimisch. Ein Auftreten bei Kindern von Eltern deutschen Ursprungs ist eine Rarität; allerdings werden immer wieder Fälle beobachtet, bei denen nur ein Elternteil aus den Regionen mit endemischem Auftreten der Erkrankung stammt.

Klassifikation

Der Sinn von Klassifikationskriterien für Erkrankungen ist es, diese für epidemiologische und klinische Studien präzise zu identifizieren. Im Falle des FMF ist hierbei die Abgrenzung zu anderen autoinflammatorischen Erkrankungen wesentlich. Es wird davon ausgegangen, dass andere Differenzialdiagnosen im Vorfeld ausgeschlossen wurden. Unter dieser Prämisse wurden aktuell die in der Übersicht dargestellten Kriterien publiziert (Gattorno et al. 2019).

Kriterien zur Klassifikation des FMF

(Sensitivität 94 %, Spezifität 95 %)

Vorliegen eines bestätigenden Genotyps (Abschn. 7) und mindestens eines der folgenden Kriterien:

Attackendauer 1–3 Tage,
Arthritis,
Brustschmerzen,
Abdominelle Schmerzen.

Vorliegen eines nicht bestätigenden Genotyps (Abschn. 7) und mindestens zwei der folgenden Kriterien:

Attackendauer 1–3 Tage,
Arthritis,
Brustschmerzen,
abdominelle Schmerzen.

Ätiologie

Zwei unabhängige Konsortien konnten 1997 das für FMF verantwortliche Gen (MEFV abgeleitet von Mediterranean fever) auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 identifizieren (French 1997; FMF Consortium 1997). Das Genprodukt (Pyrin oder Marenostrin) umfasst 781 Aminosäuren und besteht aus 4 funktionellen Domänen (Abb. 1). Die N-terminal gelegene Pyrin-Domäne war bis zur Klonierung des MEFV-Gens unbekannt, weiter wurde eine B-Box-Zinkfinger-Domäne, eine coiled-coil-Domäne und eine C-terminal-B30.2-Domäne identifiziert.

Bisher wurden 316 Varianten beschrieben, wobei von diesen 5 als pathogen, 48 als wahrscheinlich pathogen und 96 als Variante mit unklarer Signifikanz beurteilt wurden (Tab. 1) (Van Gijn et al. 2018; https://infevers.umai-montpellier.fr/web/; Kallinich et al. 2017). 120 Varianten wurden als wahrscheinlich benigne und 10 als benigne eingestuft.

Tab. 1

Liste der als pathogen bzw. wahrscheinlich pathogen eingestuften Varianten im MEFV-Gen. (Aus: Van Gijn et al. 2018)

Bedeutung	Genvariante
Pathogen	p.Met680Ile (c.2040G>A) p.Met680Ile (c.2040G>C) Met694Val (c.2080A>G) p.Met694Ile (c.2082G>A) p.Val726Ala (c.2177T>C)
Wahrscheinlich pathogen	p.Lys25Arg (c.74A>G) p.Arg39Gly (c.115A>G) p.Glu84Lys (c.250G>A) p.Ala89Thr (c.265G<A) p.Gln97* (c.289C>T) p.Glu128_Asn130del (c.382_390del) p.Glu128_Asn130dup (c.382_390dup) p.Glu167Asp (c.501G>C) p.Ser208Alafs*69 (c.606_621dup) p.Ser242Arg (c.726C>A)
	p.Ser242Arg (c.726C>G) p.Asn256Argfs70 (c.761_764dupCCGC) p.Thr267Ile (c.800C>T) p.Arg354Trp (c.1060C>T) p.Leu372Pro (c.1115T>C) p.Leu384Pro (c.1151T>C) p.Asp389Val (c.1166A>T) p.Glu403Lys (c.1207G>A) p.Tyr471 (c.1413C>A) p.Phe479Leu (c.1437C>G) p.Arg501Cys (c.1501C>T)
	p.Ser503Cys (c.1508C>G) p.Thr577Ala (c.1729A>G) p.Thr577Ser (c.1729A>T) p.Thr577Asn (c.1730C>A) p.Thr577Ser (c.1730C>G) p.Ser650Tyr (c.1949C>A) p.Glu656Ala (c.1967A>C) p.Val659Phe (c.1975G>T) p.Met680Leu (c.2038A>C)
	p.Met680Val (c.2038A>G) p.Gly687Asp (c.2060G>A) p.Tyr688Cys (c.2063A>G) p.Tyr688Phe (c.2063A>T) p.Tyr688* (c.2064C>G) p.Ile692del (c.2076_2078del) p.Met694Leu (c.2080A>T) p.Met694del (c.2081_2083del) p.Met694Lys (c.2081T>A) p.Lys695Arg (c.2084A>G)
	p.Lys695Asn (c.2085G>C) p.Phe743Tyr (c.2228T>A) p.Gln753His (c.2259A>T) p.Arg761Cys (c.2281C>T) p.Arg761His (c.2282G>A) p.Asn766His (c.2296A>C) p.Pro769Ala (c.2305C>G) p.Gln778Serfs*4 (c.2330dupG)

Während initial davon ausgegangen wurde, dass das FMF einem klassischen autosomal-rezessiven Erbgang folgt, geht man mittlerweile von einer „Gendosis-Wirkungsbeziehung“ aus (Kallinich et al. 2017). So leiden Patienten mit zwei klar pathogenen Mutationen in der Regel an einer schweren Verlaufsform des FMF mit einem hohen Risiko für eine Amyloidose. FMF-Patienten mit nur einer nachgewiesenen Mutation sowie Träger niedrig pathogener Mutationen erkranken meist mit einer leichter ausgeprägten Symptomatik. Heterozygote Merkmalsträger leiden meist nicht an einem FMF; bei diesen Personen lässt sich aber häufig eine leicht ausgeprägte, persistierende subklinische Inflammation nachweisen (Abb. 2) (Lachmann et al. 2006; Lieber et al. 2015). Zudem treten bei diesen Personen gehäuft andere assoziierte inflammatorische Erkrankungen auf, z. B. Spondylarthropathien, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder ein Morbus Behçet.

In-vitro-Untersuchungen an Zellen von Patienten mit FMF belegen, dass die IL-1β-Sekretion in der Tat von der Anzahl und der Penetranz der MEFV-Varianten abhängt (Omenetti et al. 2014). Die Bestimmung proinflammatorischer phagozytenspezifischer S100-Moleküle in Seren von Patienten mit einem FMF bzw. von heterozygoten Merkmalsträgern bestätigt das Phänotyp-Kontinuum in Abhängigkeit vom Genotyp (Lieber et al. 2015; Gohar et al. 2016).

Pathogenese und Pathologie

Während der FMF-Attacken findet sich regelmäßig systemisch eine deutliche Erhöhung der Akut-Phase-Reaktion (Serumamyloid A, CRP, Blutsenkungsgeschwindigkeit); an den Orten der lokalen Inflammation zeigt sich ein neutrophiles Infiltrat. Die Beobachtung, dass das MEFV-Gen besonders in diesen infiltrierenden Zellen exprimiert wird, ließ schon bald dessen zentrale Rolle bei der Regulation der Leukozytenfunktion vermuten.

Frühe Arbeiten zeigten bereits, dass das Genprodukt Pyrin in den Prozess der Inflammasomaktivierung involviert ist (Chae et al. 2003, 2006; Papin et al. 2007). In-vivo-Studien wurden allerdings durch die Tatsache, dass Mäuse keine B30.2-Domäne aufweisen, erheblich erschwert. Denn wesentliche, für die humane Erkrankung verantwortliche Mutationen liegen in diesem Genabschnitt.

2011 gelang es erstmalig, die eindeutig pathogenen humanen Mutationen in einer „Knock-in-Maus“ zu exprimieren (Chae et al. 2011). In der Tat entwickeln diese Mäuse einen schweren FMF-ähnlichen Phänotyp. Ähnlich wie bei Menschen mit FMF zeigen auch diese Mäuse eine konstitutive Caspase-1-Aktivierung. Dies weist auf die Einleitung einer Inflammationsreaktion hin und erklärt die beobachtete IL-1β-Sekretion. Eine aktuelle Arbeit beschreibt darüber hinaus einen weiteren wesentlichen Mechanismus, welcher die proinflammatorische Reaktion beim FMF erklärt: Caspase-1 überführt nicht nur die Vorformen von Zytokinen (u. a. IL-1β und IL-18) in deren aktivierte Form, sondern schneidet auch Gasdermin D (GSDMD) (Kanneganti et al. 2018). Die so veränderten GSDMD-Proteine oligomerisieren und lagern sich als porenbildende Strukturen in die Zellmembran ein. Dies ermöglicht zum einen die Ausschleusung der bereits prozessierten proinflammatorischen Zytokine in den Extrazellularraum. Zum anderen führt dies zu einem lytischen Zelltod, der sogenannten Pyroptose.

Mehrere Arbeiten konnten in den letzten Jahren wesentlich dazu beitragen, die komplexe intrazelluläre Funktion des Pyrins bei der physiologischen Aktivierung der proinflammatorischen Entzündungsreaktion wie auch bei pathologischen Fehlregulationen zu beschreiben (Park et al. 2016; Gao et al. 2016; Schnappauf et al. 2019) (Abb. 3). Hierbei spielen die ubiquitär vorkommenden Rho-GTPasen eine wesentliche Rolle. Über eine Aktivierung dieser Moleküle wird die negativ regulatorische Wirkung der Chaperon-Isoformen 14-3-3εund 14-3-3τ auf die Funktion des Pyrins ermöglicht. Damit ist das Pyrin in einem physiologischerweise inaktiven Zustand. Toxine gram-positiver Bakterien verhindern die Aktivierung der Rho-GTPasen und fördern so die Formation des Pyrin-Inflammasoms. Durch Mutationen im MEFV-Gen kommt es zu einer konstitutiven Aktivierung des Pyrins unabhängig von den durch Rho-GTPasen vermittelten Regulationsmechanismen. Colchizin aktiviert über die Freisetzung des Guanin-Nucleotide-Exchange Factor (GEF)-H1 Rho-GTPasen und verhindert somit die Aktivierung des Pyrin-Inflammasoms. Dies stellt möglicherweise eine Erklärung dar, weshalb Colchizin gerade beim FMF eine stark immunmodulatorische Wirkung aufweist (Abschn. 8).

Exkurs: Pyrin-assoziierte Autoinflammation mit neutrophiler Dermatose (PAAND)

Das Krankheitsbild der sehr seltenen PAAND ist durch langanhaltende Fieberepisoden und eine ausgeprägte neutrophile Dermatose bzw. eine zystische Akne geprägt. Bei dieser dominant vererbten Erkrankung wurden Mutationen an den Positionen 242 und 244 des MEFV-Gens identifiziert (Masters et al. 2016; Moghaddas et al. 2017). Mutationen an Position 208 wurden bei zwei Patienten identifiziert, die u. a. an intermittierenden Fieberschüben, oralen Ulzerationen, intestinaler Inflammation und Lymphadenopathien leiden (Hong et al. 2019). Da bei diesen Krankheitsbildern wesentliche Bindungsstellen für die oben beschriebenen regulatorisch wirksamen Chaperon-Moleküle verändert sind, unterstreichen diese Untersuchungen die wesentliche Rolle des 14-3-3ε- und 14-3-3τ-Moleküls bei der Regulation des Pyrin-Moleküls. Diese Beobachtungen stellen damit ein weiteres Beispiel dar, wie die Aufklärung seltener Erkrankungen physiologische Vorgänge entschlüsseln kann.

Exkurs: Potenzieller Vorteil des Heterozygotenstatus

Der hohe Anteil an gesunden Personen mit heterozygotem MEFV-Trägerstatus lässt vermuten, dass dies eine Schutzfunktion im Sinne eines Selektionsvorteils darstellt. In diesem Zusammenhang wies eine aktuelle Studie nach, dass Mutationen im MEFV Gen, die in der Vergangenheit einem starken positiven Selektionsdruck unterlagen, in der Bevölkerung des Mittelmeerraumes zu einer Resistenz gegen Yersinia pestis führten (Park et al. 2020).

Klinische Symptome

Manifestationsalter

Bei 90 % der Patienten beginnt die Symptomatik vor dem 20., bei 75 % bereits vor dem 10. Lebensjahr (Sohar et al. 1967). Patienten können bereits im 3. Lebensjahr eine klinisch manifeste Amyloidose entwickeln. Die durchschnittliche Zeit zwischen Auftreten der ersten Symptome und der Diagnosestellung betrug in der Türkei vor wenigen Jahren noch 9 Jahre. Selten wird von einem Late-onset-FMF jenseits des 40. Lebensjahrs berichtet.

Das Manifestationsalter des FMF liegt in den ersten beiden Lebensdekaden.

Febrile Attacke

Akut kommt es zu hohem Fieber mit Schmerzen an einer oder zwei Lokalisationen (Abdomen, Brust, Gelenke, Haut, Skrotum) und erheblichem Krankheitsgefühl. Das Fieber verschwindet spontan nach 12–72 h. In seltenen Fällen können die Attacken auch mit subfebrilen Temperaturen einhergehen. Die Zeit zwischen den Attacken ist variabel und liegt zwischen wenigen Wochen und mehreren Monaten. In dieser Zeit ist der Patient beschwerdefrei.

Insbesondere im Kleinkindesalter stellt das Symptom „Fieber“ häufig die einzige Manifestation des FMF dar. Erst im weiteren Verlauf kommen dann weitere charakteristische Symptome hinzu, welche die klinische Diagnosefindung erleichtern (Padeh et al. 2010).

Exkurs: Odysee eines Patienten (geb. 1985) mit FMF

09/1986, 11/1986, 11/1987 und 4/1988 Infektarthritis
9/1987 Operation bei Hodenschwellung, Diagnose „Epididymitis“
06/1988 „Urtikaria mit Knieschwellung“
01/1989 Verdacht auf Morbus Perthes → Schienenbehandlung
08/1989 und 10/89 Fieber, Bauchschmerzen
6/1990 Appendektomie wegen akuten Abdomens
09/1995 Gonarthritis → Arthroskopie bei Verdacht auf septische Arthritis
Insgesamt 28 stationäre Aufenthalte in 7 Kliniken, über 100 ambulante Vorstellungen
07/1999 Diagnose FMF

Abdominelle Beschwerden

Abdominelle Schmerzen treten bei 90 % der Patienten auf und werden durch eine Peritonitis ausgelöst. Meist sind die abdominellen Beschwerden mit einer Obstipation verbunden, in manchen Fällen kommt es aber auch zu einer Durchfallsymptomatik (Sohar et al. 1967; Samuels et al. 1998). Bei schweren Verläufen beginnt die Schmerzsymptomatik meist lokalisiert mit späterer Ausbreitung über das gesamte Abdomen und zum Teil in den Thorax ausstrahlend. Eine Splenomegalie in Folge der chronischen Entzündungsreaktion wird bei einem Teil der Patienten beobachtet.

Arthritis – Arthralgien

Die akute Arthritis ist die zweithäufigste Manifestation der FMF-Attacke und wird bei bis zu 75 % der Patienten beobachtet (Garcia-Gonzalez und Weisman 1992). Meist kommt es zu einer deutlich schmerzhaften geröteten und überwärmten Schwellung eines großen Gelenks (red arthritis) der unteren Extremitäten, die in der Mehrzahl der Fälle rasch regredient ist (Abb. 4). Im sterilen Punktat lassen sich anfänglich bis zu 200 × 10⁶/mm³ neutrophile Granulozyten nachweisen. Im Verlauf kommt es zum Überwiegen mononukleärer Zellen. In 5 % der Patienten kann die Arthritis, insbesondere bei Befall der Knie- und Hüftgelenke, allerdings auch über Wochen in Form einer chronisch protrahierten Arthritis anhalten. Sehr selten entstehen bleibende Schäden im Bereich der Hüfte. Eine HLA-B27-negative Sakroiliitis kann uni- oder bilateral als Ausdruck des FMF auftreten.

Bei Kindern aus betroffenen Ländern ist das FMF die zweithäufigste Diagnose in Rheumaambulanzen.

Thoraxschmerzen

Eine meist einseitige Pleuritis mit atemabhängigen Thoraxschmerzen und flacher Atmung tritt bei etwa 40 % der Patienten auf (Samuels et al. 1998; Sohar et al. 1967). Ein Übergang der Schmerzen in den Bereich des Abdomens ist nicht untypisch. Die chronische Entzündung kann zu einer Pleuraschwartenbildung führen (Abb. 5). Eine Perikarditis wird bei 1 % der Patienten beobachtet.

Hautmanifestationen

Das Auftreten erysipelartiger Exantheme gilt als spezifisches Zeichen des FMF. Bei Auftreten dieser Manifestation kommt es zu einer rötlichen, überwärmten und schmerzhaften Hautläsion häufig im Bereich der unteren Extremitäten (Abb. 6). Seltener werden weitere Manifestationen im Bereich der Haut beobachtet, z. B. urtikarielle Veränderungen. Hautödeme wurden in 1–5 % der Fälle beschrieben.

Skrotale Beschwerden

Eine Entzündung der Tunica vaginalis testis führt zu heftigen meist unilateralen Schwellungen eines Hodens (Sohar et al. 1967; Samuels et al. 1998; Majeed et al. 2000). Das Bild ähnelt dem einer Hodentorsion, sodass diese Patienten nicht selten als Notfall operiert werden. Diese Manifestation tritt bei bis zu 5–25 % aller betroffenen Jungen auf.

Myalgien

Bei 12–25 % aller Patienten kommt es zu leicht ausgeprägten, v. a. abendlich auftretenden belastungsabhängigen Myalgien im Bereich der unteren Extremitäten. Diese halten in der Regel ca. 2 Tage an und lassen sich gut mit NSAR therapieren. Eine Sonderform stellen die protrahiert verlaufenden febrilen Myalgien (protracted febrile myalgias) dar (Kaplan et al. 2007). Hierbei kommt es über einen langen Zeitraum zu fieberhaft verlaufenden häufig lähmenden Myalgien, die von Bauchschmerzen, Arthritiden, Diarrhoen und einer Purpura begleitet sein können. Eine Assoziation zu Mutationen an Position 694 ist beschrieben. Obwohl Steroide bei anderen Manifestationen des FMF in der Regel keine Wirkung zeigen, lässt sich diese Verlaufsform durch deren Einsatz günstig beeinflussen.

Weitere Manifestationen

Entgegen älterer Berichte, die das Auftreten einer rekurrierenden aseptischen Meningitis (RAM, Mollaret-Meningitis) als Ausdruck des FMF beschrieben, wurde diese Komplikation in größeren Kohortenstudien nicht beobachtet. Es wird untersucht, ob Assoziationen zwischen dem Vorliegen eines FMF und dem Auftreten von Schlaganfällen, eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) oder einer multiplen Sklerose bestehen. Trotz einer Colchizintherapie lässt sich bei Patienten mit einem FMF eine erhöhte Prävalenz von Angststörungen, Depressionen und einer Fatigue-Symptomatik nachweisen (Ozdel et al. 2018; Giese 2014).

Triggerfaktoren

Bei Frauen lässt sich in ca. 50 % der Fälle der Beginn der Menstruation als auslösender Faktor eruieren. Darüber hinaus berichten Patienten, dass Stress, Angst, Aufregung, Kälte oder auch blähende Nahrungsmittel eine Attacke auslösen können. Während der Schwangerschaft kommt es häufig zu einer Reduktion der Attackenfrequenz.

Untypische Verläufe des FMF

Neben dem Phänotyp-II-FMF, bei dem die Amyloidose als erste oder einzige Manifestation der Erkrankung auftritt, stellen andere oligosymptomatische Verläufe eine diagnostische Herausforderung dar. So kann das Fieber als Leitsymptom fehlen oder nur zeitweilig auftreten. Eine Arthritis oder Perikarditis/Pleuritis als einzige Manifestation sind beschrieben.

Assoziierte Erkrankungen

Kinder mit FMF erkranken in bis zu 7 % an einer Purpura Schönlein-Henoch und in bis zu 1 % an einer Polyarteriitis nodosa (Abb. 7). Ebenso ist eine Assoziation mit dem Morbus Behçet, mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Spondylarthropathien beschrieben (Atas et al. 2020; Balci-Peynircioglu et al. 2019; Kallinich et al. 2017). Die Tumorinzidenz scheint im Vergleich zur nicht betroffenen Population bei Patienten mit einem FMF geringer zu sein (Brenner et al. 2018).

Bei Kindern aus betroffenen Ländern mit Vaskulitiden (Purpura Schönlein-Henoch und Polyarteriitis nodosa) sollte die Diagnose eines FMF mitbedacht werden.

Amyloidose

Der chronische Entzündungsprozess beim FMF führt zu Ablagerungen des Amyloid-A-Proteins. In der Regel sind primär die Nieren betroffen. Dabei manifestiert sich die Nierenamyloidose mit einer Proteinurie, welche häufig nach 3–5 Jahren in ein nephrotisches Syndrom übergeht. Nach durchschnittlich weiteren 1–2 Jahren manifestiert sich eine Niereninsuffizienz. Im weiteren Verlauf kann es prinzipiell in allen extrazerebralen Organen zu Ablagerungen und dem damit verbundenen Organverlust kommen. Therapeutisch besonders schwierig ist dabei die Einschränkung der Darmfunktion bei Mitbefall der Darmmukosa. Selten sind primär extrarenale Organe betroffen, z. B. die Schilddrüse oder das Herz (mit restriktiver Kardiomyopathie).

Eine Amyloidose kann bereits nach kurzer Latenzzeit im frühen Kindesalter auftreten.

Vor der Einführung der Colchizintherapie verstarb etwa ein Drittel der Patienten mit FMF während der ersten 4 Lebensdekaden an den Komplikationen einer Amyloidose (Sohar et al. 1967). Doch auch nach Etablierung dieser Behandlung wurde in einem multinationalen Register eine Prävalenzrate der Amyloidose von 11,4 % ermittelt (Touitou et al. 2007). In dieser Studie war besonders bemerkenswert, dass das Auftreten entscheidend vom Wohnort abhing; so ist die Rate der Amyloidose in Ländern mit einem höheren Lebensstandard deutlich niedriger. Die Details der offensichtlich zugrunde liegenden wesentlichen Umweltfaktoren konnten allerdings noch nicht offengelegt werden. Das Amyloidose-Risiko steht jedoch in keiner Beziehung zur Häufigkeit und Intensität der Attacken. Wie viel subklinische Entzündung, gemessen an der Erhöhung von CRP und SAA oder BSG im schubfreien Intervall, tolerierbar ist, kann derzeit nicht eindeutig festgestellt werden.

Bei persistierender Proteinurie sollte die Diagnose einer Amyloidose histologisch gesichert werden. Amyloidablagerungen können nach einer Kongorotfärbung durch das charakteristische grünliche Aufleuchten unter polarisierendem Licht, immunhistologisch durch Antikörper gegen Amyloid oder aber elektronenmikroskopisch nachgewiesen werden. Andere gehäuft bei FMF auftretende Erkrankungen mit Nierenbeteiligung (Purpura Schönlein-Henoch oder Polyarteriitis nodosa) müssen abgegrenzt werden. Die Nierenbiopsie ist die definitive Methode zum Nachweis einer renalen Amyloidablagerung. Alternativ kann, allerdings mit geringerer Sensitivität, eine Rektumbiopsie durchgeführt werden. Aspiriertes abdominelles Fettgewebe hat sich als unzureichend sensitives Untersuchungsmaterial zur Diagnostik einer Amyloidose bei FMF erwiesen.

Zur frühzeitigen Diagnose einer beginnenden Nierenamyloidose sollte in regelmäßigen Abständen (4–6 Monate) eine Untersuchung auf eine Albuminurie/Proteinurie durchgeführt werden. Bei persistierender Proteinurie ist eine bioptische Diagnosesicherung zum Ausschluss anderer Ursachen der Nierenfunktionseinschränkung notwendig.

Klinische Ausprägung bei Heterozygoten

Heterozygote gesunde Träger einer MEFV-Mutation weisen gehäuft eine leichte subklinische Inflammationsreaktion auf bzw. erkranken öfter an anderen inflammatorischen Erkrankungen (s. oben) (Lachmann et al. 2006; Lieber et al. 2015).

Auf der einen Seite wird das Risiko für heterozygote Träger einer MEFV-Mutation, an FMF zu erkranken auf 1:200 bis 1:600 geschätzt (Jeru et al. 2013). Auf der anderen Seite wurde in Kohorten von Patienten mit klinisch manifestem FMF bei bis zu 30 % der Patienten nur eine MEFV-Mutation nachgewiesen. Der Verlauf eines FMF ist in diesen Fällen im Vergleich zu Patienten mit zwei Mutationen im MEFV-Gen in der Regel leichter ausgeprägt (Booty et al. 2009; Marek-Yagel et al. 2009). Zudem ist das Risiko an einer Amyloidose zu erkranken deutlich geringer.

Diagnose

Die Diagnose des FMF wird primär anhand von klinischen Kriterien gestellt, die molekulargenetische Analyse dient der Diagnosesicherung und ist ein wichtiges Hilfsmittel bei oligosymptomatischen Manifestationen. Weitere Hinweise für das Vorliegen eines FMF liefert der Nachweis einer persistierenden Inflammation und das positive Ansprechen auf eine Colchizintherapie (Abb. 8).

Klinische Kriterien

Die Tel-Hashomer-Kriterien (Livneh et al. 1997) wurden für Populationen mit einer hohen FMF-Prävalenz entwickelt. Die Sensitivität der Kriterien lag in der israelischen Bevölkerung bei >95 %, die Spezifität bei >97 %. Eine Evaluierung der Kriterien in Bevölkerungsgruppen mit niedrigerer Prävalenz des FMF und einer relativ hohen Prävalenz anderer hereditärer periodischer Fiebersyndrome wurde bisher nicht durchgeführt. Es ist darüber hinaus zu berücksichtigen, dass diese Kriterien laborchemische Veränderungen sowie die molekulargenetische Diagnostik nicht in die Diagnosefindung mit einbeziehen. Trotzdem ist deren Anwendung auch bei Patienten in Mitteleuropa empfohlen, da die Spezifität gegenüber anderen Diagnosekriterien erhöht ist und atypische Verlaufsformen mitberücksichtigt werden.

Diagnosekriterien für das FMF (nach Livneh et al. 1997)

Die Diagnose eines FMF kann gestellt werden bei Vorliegen von:

≥1 Hauptkriterium,

≥2 Nebenkriterien,

1 Nebenkriterium plus ≥5 Zusatzkriterien,

1 Nebenkriterium plus ≥4 der ersten 5 Zusatzkriterien.

Hauptkriterien: Typische Attacken (≥3 derselben Art, Fieber ≥38 °C; Dauer 12–72 h):

(generalisierte) Peritonitis,
(unilaterale) Pleuritis oder Perikarditis,
Monarthritis der Sprunggelenke, Kniegelenke oder Hüften,
nur Fieber.

Nebenkriterien: 1–3 untypische Attacken (im Unterschied zur typischen Attacke Fieber <38 °C und/oder Dauer <12 h oder >72 h) plus Schmerzen in mindestens einer Lokalisation (1–3):

Lokalisierte Bauchschmerzen ohne Peritonitis,

Brustschmerzen,

Arthritis in anderen Gelenken,

belastungsabhängige Beinschmerz,

gutes Ansprechen einer Colchicintherapie.

Zusatzkriterien:

Familiäre FMF-Erkrankungen,
entsprechende ethnische Herkunft,
<20 Jahre bei Erstmanifestation,
Art der Attacken:
- schwer, bettlägrig,
- spontane Remission,
- symptomfreie Intervalle,
- erhöhte Akute-Phase-Reaktion,
episodische Hämaturie/Proteinurie,
Laparotomie ohne eindeutigen Befund,
Konsanguinität der Eltern.

Von einer türkischen Arbeitsgruppe wurden klinische Kriterien für die Diagnose des FMF im Kindesalter entwickelt (Tab. 2), welche in der initialen Evaluation eine Sensitivität von 92 % sowie eine Spezifität von 89 % aufwiesen (Yalcinkaya et al. 2009).

Tab. 2

Diagnosekriterien* für das FMF im Kindesalter. (Nach Yalcinkaya et al. 2009)

Kriterium	Beschreibung
Fieber	Axilläre Temperatur ≥38,0 °C, 6–72 h, ≥3 Attacken
Abdominelle Schmerzen	6–72 h, ≥3 Attacken
Brustschmerzen	6–72 h, ≥3 Attacken
Arthritis	6–72 h, ≥3 Attacken
Familiäre FMF-Fälle

*Die Diagnose eines FMF kann gestellt werden bei Vorliegen von 2 Kriterien

Beide Kriterien wurden in der Folge in einer Population mit niedriger FMF-Prävalenz und einem gemischten ethnischen Hintergrund getestet. Hierbei wiesen sowohl die pädiatrischen Kriterien als auch die Tel-Hashomer-Kriterien eine hinreichende Sensitivität auf (100 bzw. 99 %); allerdings war die Spezifität beider Kriterien nicht ausreichend (50 bzw. 45 %) (Kondi et al. 2010).

Laboruntersuchungen

Während der symptomfreien Intervalle zeigt sich bei etwa zwei Drittel der Patienten eine persistierende Erhöhung der Entzündungsparameter (CRP, Serumamyloid A und Blutsenkungsgeschwindigkeit) (Korkmaz et al. 2002). Die interindividuellen Unterschiede der subklinischen Inflammation sind bisher noch unzureichend validiert, trotzdem können Zeichen einer persistierenden Entzündung die Diagnose eines FMF unterstützen. Hilfreich kann auch die Bestimmung der S100-Proteine im Serum sein (Wittkowski et al. 2008). Zudem scheinen diese Surrogatmarker die Entzündungsaktivität auch bei asymptomatischen Merkmalsträgern sensitiver zu erfassen (Kallinich et al. 2010).

Molekulargenetische Analyse des MEFV-Gens

Die klinische Diagnose eines FMF kann durch den Nachweis homozygoter oder kombiniert heterozygoter Mutationen des MEFV-Gens gestützt werden. Die Untersuchung ist insbesondere bei klinisch unklaren Fällen mit atypischen Verläufen sehr hilfreich. Darüber hinaus erlaubt die molekulargenetische Analyse eine gewisse Abschätzung des Schweregrades der Erkrankung. So sind schwere Verläufe mit einem hohen Amyloidoserisiko insbesondere mit dem Nachweis einer homozygoten M694V-Mutation assoziiert (Majeed et al. 2002; Grossman et al. 2019). Diese Patienten benötigen in aller Regel höhere Colchizindosen zur Kontrolle der klinischen Symptomatik und der Entzündung. Darüber hinaus kann durch den genetischen Nachweis eines FMF die Compliance beim Patienten verbessert werden.

Bei der Interpretation molekulargenetischer Befunde ist jedoch Folgendes zu beachten:

Lediglich 5 Varianten im MEFV-Gen mit 4 resultierenden Veränderungen auf Proteinebene wurden im Rahmen einer Konsensusfindung als eindeutig pathogen klassifiziert (M680I (c.2040G>A, c.2040G>C), M694V (c.2080A>G), M694I (c.2082G>A), V726A (c.2177T>C)) (Van Gijn et al. 2018). Die Wertigkeit der weiteren Varianten wurde wie folgt ermittelt: 48 wahrscheinlich pathogen, 96 unklare Signifikanz, 120 wahrscheinlich benigne, 10 benigne (Tab. 1). Somit ist bei den allermeisten Varianten keine eindeutige Zuordnung möglich.
Bei der genetischen Analyse ist zu berücksichtigen, dass nicht bei allen klinisch klar definierten Fällen mit FMF 2 Mutationen im MEFV-Gen nachgewiesen werden können. Damit erlaubt der ausgebliebene Nachweis einer Homozygotie bzw. kombinierten Heterozygotie keinen Ausschluss eines FMF (Booty et al. 2009; Cazeneuve et al. 2003).
Fälle mit Nachweis von zwei pathogenen Mutationen ohne eine entsprechende klinische Präsentation stellen eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar (Kogan et al. 2001) (Typ III FMF). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Vorliegen klinischer Symptome und insbesondere Zeichen einer Amyloidose untersucht werden (Typ II FMF), um ggf. rechtzeitig eine Therapie einzuleiten.
Bei Nachweis von 2 Mutationen können diese in bestimmten Konstellationen auf einem Allel liegen (cis-Stellung, komplexes Allel), diese Konstellation ist als weniger pathogen anzusehen (Stella et al. 2019). In diesem Fall ist die Segregationsanalyse (Untersuchung der Eltern) von hoher Wichtigkeit.

Der Verdacht auf Vorliegen eines FMF wird aufgrund der klinischen Präsentation gestellt (kurzanhaltende Fieberepisoden, Herkunft der Familie aus Hochprävalenzgebieten, Zeichen einer Serositis). Die Anwendung der Diagnosekriterien und der molekulargenetischen Diagnostik kann hilfreich sein. Da die Diagnose eines FMF eine lebenslange Therapie nach sich zieht, empfiehlt es sich bei diagnostischen Unklarheiten eine weitere Beobachtung mit Beschwerdekalender und die Bestimmung der Entzündungsparameter vorzunehmen. Bei diagnostischer Unsicherheit müssen weitere Entitäten differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann ein Therapieversuch mit Colchizin eingeleitet werden.

Abb. 9 fasst die therapeutischen Konsequenzen bei klinischem Verdacht auf Vorliegen eines FMF in Abhängigkeit von der nachgewiesenen molekulargenetischen Konstellation zusammen (adaptiert nach Ozen et al. 2014; Ozen und Bilginer 2014).

Exkurs: Ermittlung der Krankheitsschwere und -aktivität sowie der Krankheitsschäden

Zur Abschätzung der Krankheitsaktivität standen ältere Messinstrumente zur Verfügung (Pras et al. 1998; Mor et al. 2005), die allerdings miteinander wenig korrelieren (Kalkan et al. 2012). Zur Vereinheitlichung wurde das International Severity Scoring system for Mediterranean Fever (ISSF) entwickelt (Demirkaya et al. 2016). Dieses berücksichtigt allerdings auch Folgeschäden und umfasst nicht die individuelle Krankheitseinschätzung bzw. die Lebensqualität. Beim allgemeinen Auto-Inflammatory Disease Activity Index (AIDAI) wird mit einer dichotomen Erfassung einzelner Parameter ein Punktwert ermittelt, der die Krankheitsaktivität der letzten 30 Tage widerspiegelt (Piram et al. 2011). Dieses Messinstrument berücksichtigt insbesondere das Urteil der Betroffenen. Der FMF-50 dient der Messung des Therapieansprechens, indem es Veränderungen in 6 Kategorien erfasst (Ozen et al. 2014). Mithilfe des Juvenile Autoinflammatory dIsease Multidimensional Assessment Report (JAIMAR) werden bei Kinder und Jugendlichen mit FMF umfassend Schmerzen, der funktionelle Status, die Compliance und die Lebensqualität erfasst (Konukbay et al. 2016). Der für autoinflammatorische Erkrankungen allgemein entwickelte Autoinflammatory Disease Damage Index (ADDI) dient der Erfassung von Krankheitsschäden (Ter Haar et al. 2018). Die Compliance bzgl. der regelmäßigen Colchizineinnahme kann mithilfe der Medication Adherence Scale for familial medIterranean Fever (MASIF) erfasst werden (Yesilkaya et al. 2015).

Therapie

Die ersten Beschreibungen einer prophylaktischen Colchizingabe zur Kontrolle der Attacken bei FMF stammen aus dem Jahr 1972 (Goldfinger 1972; Ozkan et al. 1972). Nachfolgend wurde in drei unabhängigen kontrollierten Studien die Wirksamkeit der prophylaktischen Colchizingabe bei erwachsenen Patienten mit FMF demonstriert (Dinarello et al. 1974; Goldstein und Schwabe 1974; Zemer et al. 1974). In einer sich daran anschließenden großen Kohortenstudie mit einem Beobachtungszeitraum von 13 Jahren wurde darüber hinaus der protektive Effekt einer kontinuierlichen Colchizintherapie auf die Ausbildung einer Amyloidose eindrucksvoll dargestellt (Zemer et al. 1986). Unter einer adäquat dosierten Colchizinprophylaxe kommt es bei etwa zwei Drittel der Patienten zu einem völligen Sistieren der Symptomatik, bei etwa einem Drittel der Patienten sind die Symptome deutlich abgeschwächt. Bei 2–3 % der Patienten wird keine Verbesserung der klinischen Symptomatik beobachtet; trotzdem ist auch bei diesen Patienten das Risiko, eine Amyloidose zu entwickeln, deutlich vermindert.

2016 wurden die EULAR-Empfehlungen (EULAR: European League Against Rheumatism) zum Management des FMF publiziert (Tab. 3) (Ozen et al. 2016). Sie gelten derzeit als Standard in der Therapie dieser Erkrankung.

Tab. 3

EULAR-Empfehlung zum Management des FMF. (Nach Ozen et al. 2016)

Empfehlung	Evidenzniveau/Grad der Empfehlung
1. Idealerweise sollten die Diagnosestellung und die erste Therapieeinstellung durch einen Experten erfolgen	5/D
2. Das ideale Therapieziel ist die komplette Remission unprovozierter Attacken und die Unterdrückung subklinischer Inflammation	4/C
3. Die Therapie mit Colchizin sollte unmittelbar nach der Diagnosestellung beginnen. Empfohlene Startdosen: - <5 Jahre: 0,5 mg/d - 5–10 Jahre: 0,5–1 mg/Tag - Kinder >10 Jahre und Erwachsene 1–1,5 mg/Tag Steigerung der Dosis entsprechend Klinik und Toleranz im Verlauf bis zur Maximaldosis von 2 mg bei Kindern und 3 mg bei Erwachsenen	1b/A
4. Colchizin kann ein- oder mehrmals täglich appliziert werden. Zur Vermeidung gastrointestinalen Nebenwirkungen ggf. Aufteilung der Tagesdosis in mehrere Teildosen über den Tag	5/D
5. Bei anhaltenden Attacken und persistierender subklinischer Inflammation sollte die Colchizindosis erhöht werden. Erhöhung der Colchizindosis bei ≥1 unprovozierten Attacken in 3 Monaten oder erhöhten Entzündungsparametern in Schritten von 0,5 mg/Tag unter Beachtung möglicher Nebenwirkungen.	3/C
6. Fehlendes Ansprechen eines adhärenten Patienten unter maximal tolerierbarer Colchizindosis wird als Non-Response oder Resistenz gewertet. In diesem Fall sind alternative Therapien wie die Gabe von Biologika indiziert.	2b/B
7. Bei Auftreten einer Amyloidose sollte das Colchizin bis zur maximal tolerierbaren Menge gesteigert werden. Sofern erforderlich ist die Indikation zum Einsatz von Biologika zu stellen.	2b/C
8. Bei körperlichem oder psychischem Stress kann eine zeitweise Dosiserhöhung sinnvoll sein.	5/D
9. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sollten alle 6 Monate erfolgen. Empfohlene Untersuchungen: körperliche Untersuchung, Blutdruck, Entzündungsparameter, Blutbild, Leberenzyme, Kreatinin, Kreatininkinase, Urin auf Protein. Zu Beginn und bei Auftreten von Komplikationen ggf. Wiedervorstellungen in kürzeren Abständen.	5/D
10. Bei erhöhten Leberwerten sollte die Colchizintherapie angepasst werden	5/D
11. Bei reduzierter Nierenfunktion sollten die Patienten aufmerksam beobachtet werden und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden	4/C
12. Eine Colchizin-Intoxikation muss verhindert bzw. frühzeitig erkannt werden. Intoxikationszeichen sind gastrointestinale Beschwerden und Erhöhung der Kreatininkinase, später Schock und Multiorganversagen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die CYP3A4 oder P-Glykoprotein inhibieren, ist Vorsicht geboten.	4/C
13. Bei Auftreten einer vermeintlichen Attacke sollten stets auch andere Ursachen für die Symptome in Betracht gezogen werden.	2b/C
14. Colchizin sollte bei weiblichen Patientinnen während Empfängnis, Schwangerschaft und Stillzeit nicht abgesetzt werden	3/C
15. Im Allgemeinen sollte bei Kinderwunsch männlicher Patienten die Colchizindosis nicht reduziert werden	3/C
16. FMF-Patienten mit chronisch protrahierter Arthritis können vom Einsatz zusätzlicher Medikamente wie DMARDS, intraartikulären Steroidinjektionen oder Biologika profitieren.	2b/C
17. Bei protrahierter, febriler Myalgie lindern Glucocorticoide die Symptome. NSAR und IL-1-Blocker stellen weitere Therapieoptionen dar. Belastungsabhängiger Beinschmerz spricht auf eine Behandlung mit NSAR an	2b/C
18. Bei langanhaltendem symptomfreien Verlauf und ausbleibender Erhöhung der Inflammationsparameter kann unter ärztlicher Beobachtung und in Rücksprache mit einem Experten die Dosis reduziert werden.	5/D

Mittlerweile wurden die Ergebnisse kontrollierter Studien zum Einsatz IL-1-blockierender Substanzen bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen einer Colchizintherapie publiziert. Hierbei weisen die in Deutschland zur Verfügung stehenden Substanzen Anakinra und Canakinumab eine Wirksamkeit in der Kontrolle der klinischen Symptomatik sowie der Entzündungsreaktion auf (Ben-Zvi et al. 2017; De Benedetti et al. 2018). Beide Substanzen sind für die Indikation FMF zugelassen.

Es existieren keine einheitlichen Definitionen für ein unzureichendes Ansprechen einer Colchizintherapie. Daher wurden in einer gemeinsamen Stellungnahme der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie und der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie evidenzbasierte Therapieempfehlungen für das Management des FMF publiziert (Kallinich et al. 2019). Hierbei wurde Wert darauf gelegt, dass die Entscheidung zum Einsatz IL-1-blockierender Substanzen eine individuelle Entscheidung darstellt, die nach sorgsamer Evaluation und Dokumentation des Patienten auch unter Einbeziehung der vorhandenen Messinstrumente (Abschn. 7.1) durch einen in der Betreuung von Patienten mit FMF erfahrenen Arzt erfolgen soll.

Prognose

Vor Einführung von Colchizin verstarb etwa jeder 3. Patient während der ersten 4. Lebensdekaden an den Folgen einer Amyloidose (Sohar et al. 1967). Auch heute stellt die Entwicklung einer Amyloidose den einzigen unabhängige Prädiktor für eine erhöhte Mortalität dar (Twig et al. 2014). Die Frage einer erhöhten Rate von Osteoporose bzw. eines kardiovaskulären Risikos lässt sich zur Zeit nicht abschließend klären (Giese 2014). Eine israelische Studie beschreibt bei Patienten mit einem FMF eine geringere Tumorinzidenz verglichen mit der gesunden Kontrollpopulation (Brenner et al. 2018).

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