Leukämien und maligne Knochentumoren bei Kindern und Jugendlichen

Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 1800 Kinder <15 Jahren an bösartigen Erkrankungen, etwa die Hälfte davon an Leukämien und Lymphomen. Häufigste Leukämieform bei Kindern und Jugendlichen ist die ALL mit 75 %, deren Symptomatik besonders häufig Anlass zur Verwechslung mit Rheuma gibt. Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen 2 und 5 Jahren, grundsätzlich kann aber jede Altersgruppe betroffen sein. Etwa 15–20 % der pädiatrischen Leukämien sind akute myeloische Leukämien (AML); chronische Leukämien treten in dieser Altersgruppe kaum auf.

Die Symptome der ALL erklären sich zum einen direkt durch Proliferation des leukämischen Klons im Knochenmark und in extramedullären Lokalisationen wie Leber, Milz, Lymphknoten oder ZNS. Häufig, aber längst nicht immer, finden sich eine generalisierte Lymphadenopathie und eine Hepatosplenomegalie, die von diffusen oder lokalisierten Bauchschmerzen und Inappetenz begleitet sein kann. Bei ZNS-Befall kann es zu Kopf- und Rückenschmerzen, Hirnnervenausfällen und Hirndruck kommen. Auch die typischen muskuloskelettalen Beschwerden der ALL, auf die unten detailliert eingegangen werden soll, werden auf Proliferation leukämischer Blasten zurückgeführt.

Neben diesen unmittelbar durch Wachstum des leukämischen Zellklons bedingten Symptomen stehen indirekte, durch Verdrängung der normalen Hämatopoese entstehende Erkrankungszeichen im Vordergrund. So kommt es durch Verdrängung der normalen Erythropoese zur Anämie mit nachfolgender Schwäche und Mattigkeit, durch Verdrängung der Megakaryopoese zur Thrombozytopenie, gefolgt von Blutungszeichen wie Epistaxis, Zahnfleischbluten, Petechien und Hämatomen. Die Verdrängung der gesunden Granulopoese führt zur Abwehrschwäche mit erhöhter Anfälligkeit für bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Fieber kann sowohl durch solche Infektionen als auch durch Zytokinfreisetzung der Leukämiezellen verursacht werden.

An Leukämie erkrankte Patienten können zunächst mit rein muskuloskelettalen Beschwerden auffallen, die von denen einer juvenilen idiopathischen Arthritis nicht zu unterscheiden sind. Muskuloskelettale Symptome treten bei ein bis zwei Dritteln aller Kinder mit ALL auf (Gonçalves et al. 2005) und schließen lokalisierten oder diffusen Knochenschmerz, Arthralgie, Arthritis und Synovitis ein. In einer Serie von 762 Kindern mit ALL wiesen 6,4 % klinische Symptome auf, die denen einer juvenilen rheumatischen Arthritis entsprachen (Marwaha et al. 2010). Knochen- und Gelenkbeschwerden werden dabei offenbar weniger durch unmittelbare leukämische Infiltration der Synovia ausgelöst, sondern vielmehr durch Reizung periostaler Bezirke in Gelenknähe durch proliferierende leukämische Blasten. In einer neueren Studie an 286 Kindern mit einer ALL stellten sich 18,5 % mit lokalisierten Gelenkschmerzen vor, die Hälfte davon hatte Zeichen einer Arthritis (Brix et al. 2015).

Initiale artikuläre und extraartikuläre Symptome können sich bei Leukämie und Rheuma derart ähneln, dass sie oft nicht helfen, die Differenzialdiagnose zu klären. Die Stellung der korrekten Leukämiediagnose kann lange auf sich warten lassen, wenn die Diagnostik einseitig auf z. B. eine Arthritis fokussiert wird.

Trotz aller Ähnlichkeiten und Überschneidungen der muskuloskelettalen Symptomatik bei Rheuma und ALL gibt es einige klinische Hinweise, die auf leukämische Ursachen hindeuten können. So gelten Knochenschmerzen ohne direkten Gelenkbezug und fehlende Gelenksteifigkeit als typisch für die ALL. Die Knochenschmerzen treten klassischerweise zunächst intermittierend auf, betreffen v. a. die Metaphysen und entwickeln sich erst im Verlauf zu starken Dauerschmerzen (Costello et al. 1983; Ostrov et al. 1993). Als besonders charakteristisch gilt ein nächtliches Schmerzmaximum (Jones et al. 2006; Marwaha et al. 2010).

Besteht Gelenkbezug, so präsentiert sich oft ein pauciartikulärer Befall großer Gelenke, häufiger an den Beinen als an den Armen. Häufigste Manifestationsorte sind die Kniegelenke gefolgt von den Sprunggelenken, doch auch der Befall der Hüften, Ellenbogen oder Handgelenke und anderer Gelenke ist beschrieben. Charakteristischerweise betreffen die Beschwerden ein bestimmtes Gelenk nur vorübergehend, bessern sich dort dann spontan, nur um wenig später andernorts mit gleicher Heftigkeit wiederzukehren. Bei der Arthritis bei ALL handelt es sich somit zusammenfassend um eine schmerzhafte, migratorische, pauciartikuläre Arthritis großer Gelenke. Die Heftigkeit leukämiebedingter Schmerzen ist dabei disproportional stark zu den bei der körperlichen Untersuchung nachweisbaren, nur mäßigen lokal entzündlichen Befunden. Häufig werden alterstypische Aktivitäten durch diese starken Schmerzen eingeschränkt. Gerade von kleinen Kindern wird oft berichtet, sie seien weniger gelaufen und hätten weniger gespielt als zuvor. Im Vergleich hierzu sind die Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen weniger stark, sie haben ihr Maximum am Morgen und werden charakteristischerweise von Gelenksteifigkeit begleitet.

Die Behandlung der ALL ist eine der Erfolgsgeschichten der pädiatrischen Onkologie. Lag die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für Kinder mit ALL 1965 noch <0,1 %, so liegt sie heute bei 90 % (Möricke et al. 2016). Die meisten dieser Patienten dürfen als geheilt gelten. Leukämiepatienten mit pseudorheumatischen Beschwerden haben dabei offenbar zumindest die gleiche, wenn nicht sogar eine bessere Prognose als andere (Hashkes et al. 2011; Brix et al. 2015).

Maligne Knochentumoren sind typische Erkrankungen des Jugendalters, können aber auch bei jüngeren Kindern und bei Erwachsenen auftreten. Fast alle bei pädiatrischen Patienten beobachteten Knochenkrebserkrankungen sind entweder Osteosarkome oder Ewing-Tumoren. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 300–400 Patienten an einem dieser Knochensarkome, davon deutlich mehr als die Hälfte im 2. Lebensjahrzehnt, Jungen etwas häufiger als Mädchen.

Osteosarkom, die häufigsten bösartigen knocheneigenen Tumoren, sind definiert durch die Fähigkeit der Tumorzellen, unreife Knochenmatrix (Osteoid) zu bilden. Diese Eigenschaft kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein, sodass neben rein osteoblastischen Wuchsformen auch eher chondroblastische, fibroblastische u. a. Subtypen auftreten. Bei Kindern und Jugendlichen entstehen Osteosarkome meist an den Metaphysen langer Extremitätenknochen. Das Knie (distales Femur, proximale Tibia und Fibula) ist in >2 von 3 Fällen betroffen. Erst nach Abschluss des Wachstums steigt der Anteil der Osteosarkome des Körperstamms. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung finden sich bei 10–15 % der Patienten Metastasen, fast immer in der Lunge, seltener im Skelett. Beschränkt sich die Behandlung auf die Lokaltherapie, so entwickeln auch fast alle zunächst scheinbar metastasenfreien Patienten bald Tochtergeschwülste und versterben daran (Arndt et al. 2012; Ritter und Bielack 2010).

Das Ewing Sarkom ist ein Tumor, der sich histologisch kleinblau-rundzellig darstellt und charakteristische Translokationen unter Einbeziehung eines Mitglieds der FET-Familie (meist EWSR) und eines Mitglieds der ETS-Familie aufweist: Die häufigste ist die EWSR1-FLI1-Fusion (in etwa 85 % t11;22 (EWSR1/FLI1), in etwa 10 % t21;22 (EWSR1/ERG), selten andere). Davon abzugrenzen sind rundzellige Sarkome mit EWSR1-non-ETS-Fusionen, früher als Ewing-ähnliche Sarkome bezeichnet, sowie weitere genetisch eigenständige Entitäten, wie z. B. die CIC-rearrangierten Sarkome sowie Sarkome mit BCOR-Aberrationen (WHO Classification 2020). Anders als Osteosarkome sind Ewing-Tumoren in der Hälfte der Fälle am Rumpf lokalisiert. Häufigste Lokalisationen sind Becken, Femur und Thoraxwand. An den Extremitäten sind überwiegend die Diaphysen betroffen. Auch Ewing-Tumoren metastasieren ohne systemische Therapie fast immer, meist in Lunge oder Knochen/Knochenmark (Arndt et al. 2012; Potratz et al. 2012).

Maligne Knochentumoren verursachen zunächst völlig unspezifische Beschwerden. Im Median vergehen so vom Beginn der Symptomatik bis zur Diagnosestellung etwa 2 Monate. Klinisch ist besonders die Abgrenzung zu traumatisch bedingten Symptomen bedeutsam. Erst in zweiter Linie kommt es zu Verwechslungen mit rheumatischen Beschwerden. In der Regel präsentieren sich dem hinzugezogenen Arzt äußerlich völlig gesund erscheinende Jugendliche, die über zunächst belastungsabhängige, zum Teil bereits länger bestehende Schmerzen der betroffenen Region berichten. Meist erst Wochen später werden eine tumorbedingte Schwellung und Bewegungseinschränkungen benachbarter Gelenke deutlich. Die Auftreibung der Tumorregion kann im Verlauf monströse Ausmaße annehmen (Abb. 4). Gelegentlich ist eine pathologische Fraktur erstes Symptom. Hier ist besondere Wachsamkeit gefordert, denn die inadäquate Versorgung der Fraktur in Verkennung der Diagnose kann spätere extremitätenerhaltende Tumoroperationen unmöglich machen oder gar zur Inoperabilität führen. Beim Ewing-Sarkom kommen lokal entzündlich wirkende Begleitreaktionen vor und auch Tumorfieber kann auftreten. Initial fehlen Allgemeinsymptome bei Knochensarkomen jedoch meist und treten typischerweise erst bei ausgedehnter Fernmetastasierung auf.

Die konventionelle Röntgenaufnahme in mehreren Ebenen ist Methode der Wahl zur Darstellung knöcherner Veränderungen. Bei Ewing-Tumoren findet sich meist ein rein osteolytisches Wachstum. Beim Osteosarkom werden „mottenfraßartige“ Osteolysen neben unterschiedlich stark ausgeprägten Sklerosezonen gefunden (Abb. 5). Tumorausdehnung in die umgebenden Weichteile ist mit typischen Periostreaktionen verbunden, so mit zwiebelschalenartigen Verkalkungen bei diaphysären Tumoren (besonders beim Ewing-Tumor), dreiecksförmigen reaktiven Verkalkungen am Rand des extraossären Tumoranteils metaphysärer Tumoren (sogenanntes Codman-Dreieck, besonders beim Osteosarkom) oder im Weichteiltumor gelegenen, radiär von der Kortikalis ausgehenden feinen Verkalkungen (Spiculae). Wolkige Verkalkungen im Weichteiltumor sind charakteristisch für Osteosarkome (Kaste 2011).

Da sich die Metastasierung bei Knochensarkomen weitgehend auf Lunge und Knochen beschränkt, kann sich auch die diesbezügliche Diagnostik auf diese Organsysteme konzentrieren. Essenziell ist die Untersuchung des Thorax zur Darstellung von Lungenmetastasen. Sie beinhaltet konventionelle Röntgenaufnahmen und eine Computertomografie, bei der heute routinemäßig die Spiraltechnik zum Einsatz kommt. Die Suche nach Knochenmetastasen erfolgt mittels ^99mTc-Skelettszintigrafie. Beim Ewing-Tumor wird die Metastasensuche durch eine Knochenmarkpunktion ergänzt. Neben der morphologischen Beurteilung des Knochenmarks lässt sich eine etwaige Tumorzellkontamination bei Ewing-Tumoren durch Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) untersuchen, die die Detektion Ewing-Tumor spezifischer EWS-Translokationen erlaubt. Weitere bildgebende Methoden wie z. B. die Positronenemissionstomografie (PET) sind Gegenstand laufender Untersuchungen (Chambers et al. 2019).

Die Verdachtsdiagnose Knochensarkom muss stets bioptisch gesichert werden. Es muss ausreichend Material für konventionelle Histologie und Immunhistochemie gewonnen werden, außerdem Frischmaterial für molekulargenetische Untersuchungen. Um die optimale Materialgewinnung, -versorgung und -untersuchung zu gewährleisten und um zu verhindern, dass ungeeignete Biopsietechniken das spätere lokaltherapeutische Vorgehen erschweren, sollte bereits die Probeentnahme erfahrenen Zentren vorbehalten bleiben. Die referenzpathologische Mitbeurteilung ist heute Standard.

Seit über 40 Jahren werden fast alle Kinder- und Jugendliche, aber auch viele betroffene Erwachsene aus Deutschland, Österreich und der deutschsprachigen Schweiz in Therapie-Optimierungsstudien der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) behandelt. Beim Osteosarkom sind dies die Cooperativen Osteosarkomstudien COSS (Bielack et al. 2009), bei Ewing-Tumoren die (EI)CESS/ EURO-E.W.I.N.G.-Studien (Potratz et al. 2012). Therapieoptimierungsstudien dienen nicht nur dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn, für den angesichts der Seltenheit dieser Tumoren eine breite, multizentrische Kooperation unabdingbar ist. Sie tragen auch erheblich zur erreichten, hohen Qualität der Patientenversorgung bei: Interdisziplinär erstellte Therapieprotokolle geben fundierte Anleitungen zur lokalen und systemischen Tumortherapie sowie zur Supportivtherapie. Referenzinstitutionen überprüfen histologische und radiologische Befunde. Es besteht die Möglichkeit der konsiliarischen Beratung bei Fragen zur (Differenzial-)Diagnostik, zur Indikationsstellung und Durchführung der Lokaltherapie oder zur systemischen Therapie. Ausgehend von den Leitlinien der multizentrischen Behandlungsprotokolle legen pädiatrische bzw. internistische Onkologen, Radiologen, Nuklearmediziner, Pathologen, Operateure und Strahlentherapeuten gemeinsam die im individuellen Fall geeigneten diagnostischen und therapeutischen Schritte fest.

Da bei alleiniger Lokaltherapie auch fast alle Patienten mit scheinbar lokalisierter Erkrankung kurzfristig Metastasen entwickelten, wurde in den 1970er-Jahren damit begonnen, zusätzlich zur Operation oder lokalen Bestrahlung Chemotherapie einzusetzen. Durch die Kombination von systemischer und lokaler Therapie wurden rasch dramatische Erfolg erzielt. Die Heilungsraten stiegen innerhalb weniger Jahre von zuvor nicht mehr als 10–20 % auf 50–70 % und mehr (Arndt et al. 2012).

Bei allen malignen Knochentumoren des Kindes- und Jugendalters kommen intensive Chemotherapieprotokolle zur Anwendung. Gegen Ewing- und Osteosarkome wird das Anthrazyklin Doxorubicin (Adriamycin) eingesetzt. Auch Alkylanzien, insbesondere Ifosfamid, finden bei beiden Erkrankungen Verwendung. Ergänzt wird die Chemotherapie des Osteosarkoms vornehmlich durch Cisplatin und hochdosiertes Methotrexat (Anninga et al. 2011), die des Ewing-Tumors durch Vincristin, Actinomycin D und Etoposid (Arndt et al. 2012; Grohar et al. 2017). Beim Ewing-Tumor wird in Risikosituationen zusätzlich eine Hochdosistherapie mit Busulfan und Melphalan plus autologer Blutstammzelltransplantation verabreicht (Whelan et al. 2018).

Ziele der Lokaltherapie sind zuvorderst die sichere Kontrolle des Primärtumors, dann eine möglichst gute Funktion und – wenn erreichbar – ein zufriedenstellendes kosmetisches Ergebnis. Da Lokalrezidive meist deletäre Folgen haben, darf die sichere Tumorkontrolle durch funktionelle oder kosmetische Erwägungen nicht gefährdet werden. Beim Osteosarkom ist die vollständige Operation des Primärtumors und aller ggf. erkennbaren Primärmetastasen Lokaltherapie der Wahl (Reed et al. 2017). Auch beim Ewing-Tumor – früher eine Domäne der Bestrahlung – steht nun die Operation im Vordergrund. Um Lokalrezidive zu vermeiden, müssen Knochensarkome mit „weiten“ Resektionsgrenzen operiert werden, d. h. der Tumor inkl. Biopsienarbe muss en bloc, allseits von gesundem Gewebe umhüllt und unverletzt, entfernt werden. Hierzu kommen je nach Ausgangssituation verschiedene operative Verfahren in Frage. Es sind dies ablative Operationen wie Amputation oder Exartikulation, Resektionen mit Replantation des distalen Extremitätenabschnitts (v. a. die Umkehrplastik nach Borggreve bei Tumoren der Knieregion) oder Resektionen mit Rekonstruktion des Operationsdefekts durch Endoprothesen oder biologische Materialien. Über drei Viertel der Knochensarkome können extremitätenerhaltend operiert werden.

Beim Ewing-Tumor steht mit der Bestrahlung ein weiteres effektives Verfahren zur Verfügung (Schuck et al. 2003), jedoch mit einer im Vergleich zur Operation geringeren Sicherheit. Schwerpunkte der Radiotherapie liegen daher derzeit bei inoperablen Läsionen oder der zusätzlichen Lokaltherapie bei unzureichendem Sicherheitsabstand der Operation oder bei schlechtem Ansprechen auf die Chemotherapie (Gerrand et al. 2020).

Mit Einführung der Chemotherapie in das interdisziplinäre Behandlungskonzept hat sich die Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit bösartigen Knochentumoren dramatisch gebessert. Insgesamt liegt die Überlebenswahrscheinlichkeit nun, je nach Ausgangslage, bei etwa 50–80 % (Arndt et al. 2012; Bielack et al. 2021; Smeland et al. 2019; Potratz et al. 2012). Prognostisch ungünstig sind eine hohe Tumorlast (große Primärtumoren, Primärmetastasen) und Tumorsitz am Rumpf. Auch therapieabhängigen Faktoren kommt erhebliche prognostische Bedeutung zu: Inadäquate Lokaltherapie hat fast regelhaft tödliche Konsequenzen. Das Ansprechen des Primärtumors auf präoperative Chemotherapie, gemessen am Anteil verbliebener vitaler Tumorzellen im Operationspräparat, korreliert eng mit dem lokalen und systemischen Rückfallrisiko. Der Versuch, durch eine Intensivierung der systemischen Therapie bei Patienten mit schlechtem histologischem Ansprechen die Prognose zu verbessern, war für Patienten mit Osteosarkom, im Gegensatz zu Patienten mit Ewing-Sarkom (Whelan et al. 2018) nicht erfolgreich (Marina et al. 2016).