Publiziert am: 19.12.2020 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Monozyten und Makrophagen in der pädiatrischen Rheumatologie

Verfasst von: Johannes Roth

Der Makrophage ist eine Hauptkomponente des angeborenen Immunsystems und ist im Prinzip an allen Entzündungsreaktionen, der Abwehr von Infekten, dem Knochenmetabolismus und der Angiogenese beteiligt. Makrophagen erkennen, phagozytieren und töten pathogene Erreger, sie initiieren spezifische Immunreaktionen und stellen wichtige Effektorzellen bei fast allen Entzündungsreaktionen dar. Sie sind aber auch wesentlich an der Resolution von Entzündungsreaktionen beteiligt. Folglich bilden Makrophagen keinen einheitlichen Phänotyp, sondern können in Abhängigkeit von ihrem Differenzierungs- und Aktivierungszustand sowohl pro- als auch antientzündliche Funktionen ausüben. Makrophagen spielen eine wichtige Rolle im Rahmen entzündlicher Arthritiden und anderer Autoimmunerkrankungen, da sie in großer Menge in den betroffenen Organen zu finden sind. Sie weisen hier einen aktivierten Phänotyp auf und sind über die Expression verschiedener proinflammatorischer Moleküle für viele Entzündungsphänomene wie auch für destruktive Prozesse im Rahmen von Autoimmunprozessen verantwortlich.

Seitenanfang / Suche
Differenzierungswege und Aktivierungsmechanismen von Makrophagen
Effektorfunktionen von Makrophagen
Die Rolle von Makrophagen bei entzündlichen Arthritiden und Autoimmunerkrankungen

Differenzierungswege und Aktivierungsmechanismen von Makrophagen

Makrophagen kommen in fast allen Geweben vor und umfassen eine heterogene Zellgruppe. Neben den typischen Gewebemakrophagen gehören auch Kupfer-Zellen, Mikroglia, Peritoneal- und Alveolarmakrophagen, einige dendritische Zellpopulationen sowie auch Osteoklasten und Makrophagen der Synovia zu diesem System. Lange Zeit wurden hämatopoetische Stammzellen des Knochenmarks als die einzigen Vorläufer von Makrophagen angesehen. Auch wenn diese Zellen die Hauptquelle für Makrophagen darstellen, ganz besonders bei Entzündungsreaktionen, haben Ergebnisse der letzten Jahre belegt, dass verschiedene Populationen residenter Gewebemakrophagen von embryonalen Vorläuferstufen abstammen (Ginhoux et al. 2016). Die Mechanismen, die zu dieser großen Makrophagendiversität führen, sind nur teilweise bekannt. Für die Entwicklung von Monozyten aus Stammzellen des Knochenmarks ist die Expression verschiedener Transkriptionsfaktoren und Zytokine erforderlich (Murray und Wynn 2011). Nach der Emigration aus dem Knochenmark lassen sich schon im peripheren Blut anhand von funktionellen Eigenschaften verschiedene Subpopulationen von Monozyten differenzieren (Geissmann et al. 2010). Nach der Transmigration differenzieren die Zellen in Abhängigkeit von gewebespezifischen Stimuli zu reifen Makrophagen aus. Die Bedeutung der Makrophagenheterogenität liegt in den vielfältigen Aufgaben dieser Zellen und in unterschiedlichen Funktionen in verschiedenen Phasen von Entzündungsreaktionen (Ginhoux et al. 2016; Murray und Wynn 2011).

Makrophagen stellen keine einheitliche Zellpopulation dar, sondern können in Abhängigkeit von ihrem Differenzierungs- und Aktivierungsgrad pro-, aber auch antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.

Die Aktivierung von Makrophagen kann funktionell verschiedenen Wegen folgen. In einer simplifizierten Einteilung wurden zunächst klassisch aktivierte Makrophagen (stimuliert z. B. durch bakterielles Endotoxin, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder Interferon-γ [IFN-γ]) von sogenannten alternativ aktivierten Makrophagen unterschieden (stimuliert z. B. durch Interleukin-4 [IL-4] oder IL-10). Mittlerweile ist jedoch die Tatsache akzeptiert, dass Makrophagen eine große Anzahl unterschiedlichster Informationen (unter anderem mikrobielle Trigger, Zytokine, Immunkomplexe, extrazelluläre Matrixbestandteile, Zellkontakte) integrieren und aufgrund einer hohen Plastizität ein großes, kontinuierliches Spektrum an Effektormechanismen induzieren können (Ginhoux et al. 2016; Murray und Wynn 2011). Diese funktionell verschiedenen Phänotypen von Makrophagen in entzündlichem Gewebe in vivo sind allerdings in vielen Aspekten noch unverstanden.

Diese Komplexität wird weiterhin durch die Tatsache erhöht, dass auch das angeborene Immunsystem, gerade Makrophagen, in gewissem Maße lernfähig ist (innate immune memory). So kann ein initialer Stimulus eine folgende Antwort auf einen entzündlichen Trigger sowohl verstärken (Training) als auch unterdrücken (Toleranz). Die genauen zugrunde liegenden Mechanismen dieser Phänomene sind noch nicht bekannt, aber metabolische und epigenetische Faktoren spielen in diesem Zusammenhang eine wesentliche Rolle (Netea et al. 2016).

Effektorfunktionen von Makrophagen

Rekrutierung von Makrophagen in Entzündungsreaktionen

Der erste Schritt der Adhärenz von Blutmonozyten an Endothelzellen besteht in dem sogenannten „Rollen“ der Leukozyten auf der Endothelzelloberfläche, welches durch die spezifische Bindung von Selektinen an Kohlenhydratstrukturen bedingt ist. Dieser erste noch reversible Kontakt ermöglicht die Bindung von chemotaktischen Molekülen an spezifische Rezeptoren auf den Blutmonozyten. Hierdurch wird ein fester Kontakt durch die Bindung von Integrinrezeptoren auf Monozyten an ihre spezifischen Liganden der Immunglobulinfamilie auf Endothelzellen induziert, an den sich die transendotheliale Diapedese anschließt. Allerdings sind die genauen Mechanismen, über die inflammatorische Stimuli und Monozyten Endothelzellkontakte modulieren, noch weitgehend unbekannt. Gewebefaktoren und Mechanismen, die spezifisch entzündliche Monozyten rekrutieren und somit therapeutisch interessant wären, sind derzeit nicht ausreichend definiert (Vestweber 2015).

Pathogenerkennung, Gefahrensignale und Phagozytose

Auch wenn nur das adaptive Immunsystem in der Lage ist, antigenspezifische Immunantworten zu entwickeln, entscheiden letztendlich Komponenten des angeborenen Abwehrsystems, und hier neben dendritischen Zellen v. a. Makrophagen, über kostimulatorische Signale, ob auf einen externen Stimulus eine Entzündungsreaktion ausgelöst wird. Makrophagen verfügen über ein Repertoire von Rezeptoren (pattern recognition receptors, PRR), die streng konservierte Motive auf pathogenen Erregern (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) erkennen. Analog werden auch endogene Gefahrensignale nach Gewebeschädigung (danger-associated molecular patterns, DAMP oder Alarmine) durch spezifische Rezeptoren erkannt. Es gibt lösliche PRR, z. B. Komplementfaktoren, die über die Opsonisierung von Partikeln Phagozytose vermitteln (s. unten). Daneben finden sich auch membranständige Rezeptoren wie Toll-like-Rezeptoren und Scavenger-Rezeptoren. Verschiedene Toll-like-Rezeptoren erkennen so unterschiedliche Liganden wie Peptidoglykane, bakterielle Lipoproteine, Lipopolysaccharide (LPS) oder DNA, aber auch endogene DAMPs, wie z. B. S100-Proteine (Austermann et al. 2018; Janeway und Medzhitov 2002; Holzinger et al. 2019; Goh und Midwood 2011).

Makrophagen verfügen darüber hinaus über verschiedene Rezeptoren für die konservierte Fc-Region des Immunglobulin G (IgG)(Fc-γ-Rezeptoren), die meist aktivierende, aber auch regulierende Effekte auf Makrophagen ausüben können. Makrophagen exprimieren auch verschiedene Komplementrezeptoren, über die opsonisierte Bakterien oder Immunkomplexe erkannt werden. Für eine effektive Phagozytose durch Makrophagen ist eine koordinierte Funktion von Fc-γ-Rezeptoren und Komplementrezeptoren von besonderer Bedeutung (Underhill und Ozinsky 2002).

Die molekularen Mechanismen, über die Monozyten und Makrophagen aktiviert werden, sind entscheidend für die entzündlichen oder antientzündlichen Funktionen von Makrophagen.

Über verschiedene, molekulare Signalmechanismen wird die Aktivierung von Makrophagen gesteuert. Die Bindung von opsonisierten Bakterien oder Immunkomplexen an einen aktivierenden Fc-γ-Rezeptor induziert z. B. einen proinflammatorischen Makrophagenphänotyp, während die isolierte Stimulierung von Komplementrezeptoren eher inhibierend wirkt. Durch die gleichzeitige Bindung anderer PRR, z. B. Toll-like-Rezeptoren, werden Effektorfunktionen von Makrophagen noch weitergehend moduliert. Insgesamt weisen Monozyten und Makrophagen eine äußerst hohe Plastizität auf und können ein breites funktionelles Spektrum von pro- und antientzündlichen Phänotypen abdecken (Murray und Wynn 2011).

Interaktion von Makrophagen mit dem spezifischen Immunsystem

Induktion einer spezifischen Immunantwort

Über den Mechanismus der Präsentation von Peptiden an Zellen des spezifischen Immunsystems haben Makrophagen einen entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung einer antigenspezifischen Immunantwort. Diese Funktion wird sowohl von Gewebemakrophagen, aber auch von dendritischen Zellen nach Differenzierung aus myeloiden Vorläufern ausgeübt. Defekte, verbrauchte oder fremde intrazelluläre Proteine (z. B. Viren) werden im Zytosol zu Peptiden abgebaut und über HLA-Klasse-I-Moleküle auf der Zelloberfläche präsentiert. Nach der Phagozytose werden extrazelluläre Proteine nach enzymatischer Degradation über HLA-Klasse-II-Moleküle an die Zelloberfläche transportiert.

Makrophagen stellen ein wichtiges Bindeglied zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem dar.

Die Lymphozyten des erworbenen Immunsystems interagieren zwar über ihre spezifischen T-Zell-Rezeptoren mit vielfältigen, unterschiedlichen Antigenen (Signal 1). Letztendlich entscheidet aber die antigenpräsentierende Zelle über kostimulatorische Stimuli (Signal 2), ob eine spezifische Immunantwort überhaupt initiiert wird. Im anderen Fall kommt es zur Toleranz bzw. Anergie des jeweiligen T-Zell-Klons (isoliertes Signal 1). Zu diesen kostimulatorischen Molekülen gehören membranständige Rezeptoren auf der Oberfläche von Makrophagen, aber auch lösliche Moleküle wie IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 oder DAMPs, die bei zellulären Stressreaktionen freigesetzt werden (Janeway und Medzhitov 2002; Holzinger et al. 2019; Goh und Midwood 2011). Über weitere Signale, z. B. die Sekretion verschiedener Zytokine, wird darüber hinaus die Differenzierung spezifischer Lymphozytensubpopulationen induziert (Th1, Th2, Th17 oder Treg, Kap. „T-Lymphozyten in der pädiatrischen Rheumatologie“), wodurch der weitere Entzündungsverlauf entscheidend gesteuert wird.

Regulatorische Funktionen von Makrophagen

Neben ihren Aufgaben bei Entzündungsreaktionen sind Makrophagen wichtig für die Gewebehomöostase wie auch für die Regeneration nach gewebeschädigenden Prozessen. Die vielfältigen Funktionen von Makrophagen spiegeln sich in der großen Zahl sezernierter Moleküle und Oberflächenrezeptoren wider. Zu diesem Repertoire gehören verschiedene Zytokine und Chemokine, Stickoxid (NO), Sauerstoffradikale und eine Vielzahl an Prostaglandinen. Daneben werden Gerinnungs- und Komplementfaktoren sowie verschiedene Enzyme wie Lysozym oder Kollagenasen sezerniert (Murray und Wynn 2011). Über die Produktion von Molekülen der extrazellulären Matrix und Metalloproteinasen nehmen sie aktiv am Metabolismus des Bindegewebes teil.

Die Rolle von Makrophagen bei entzündlichen Arthritiden und Autoimmunerkrankungen

Makrophagenphänotypen bei entzündlichen Arthritiden

Makrophagen spielen in der Pathogenese von Arthritiden eine entscheidende Rolle. Dieses wird unterstrichen durch ihre große Anzahl in entzündlichen Geweben, wie z. B. der Synovia (Abb. 1), die Korrelation mit der Gewebedestruktion, des Rückgangs der Makrophageninfiltration nach erfolgreicher Therapie sowie durch die effektive Blockade in murinen Arthritismodellen durch die Depletion von Makrophagen.

Abb. 1

Makrophageninfiltrat in entzündeter Synovia. Die Abbildung zeigt eine immunhistologische Anfärbung (Peroxidase, rot) mit einem makrophagenspezifischen Antikörper (CD163)

Die meisten in der Behandlung von Arthritiden erfolgreich eingesetzten Therapeutika zielen auf proinflammatorische Mechanismen von Makrophagen. So sind Makrophagen z. B. die Hauptproduzenten von TNF im Rahmen von Arthritiden (Udalova et al. 2016). Der Anteil von Makrophagen am zellulären Infiltrat in der Synovia korreliert mit dem Grad der Entzündung und der radiologisch nachweisbaren Knochendestruktion (Hamilton und Tak 2009). Bezüglich der Makrophagenpopulation muss vor allen Dingen zwischen neu rekrutierten Makrophagen im Interstitium des Synoviagewebes, die für einen großen Teil der entzündlichen Symptomatik verantwortlich sind, und den Makrophagen der äußeren Synoviamembran, die am destruktiven Knorpel- und Knochenabbau beteiligt sind, unterschieden werden. Sowohl in der äußeren Membran wie auch in dem darunter liegenden Gewebe zeigen Makrophagen einen inflammatorisch aktivierten Phänotyp (Hamilton und Tak 2009; Udalova et al. 2016).

Aktivierungsmechanismen von Makrophagen bei entzündlichen Arthritiden

Makrophagen können über verschiedene Rezeptoren durch zelluläre Kontakte oder lösliche Faktoren aktiviert werden. Die gezielte Deletion von Fc-Rezeptoren im Maussystem hat die Bedeutung der Aktivierung von Makrophagen über Immunkomplexe eindrücklich unterstrichen. Unter den zellulären Mechanismen sind Kontakte mit voraktivierten T-Lymphozyten zu nennen. Unter den löslichen Zytokinen sezernieren aktivierte T-Zellen der Synovia unter anderem IFN-γ und IL-17, die eine proinflammatorische Antwort in Makrophagen induzieren. Darüber hinaus verfügen Makrophagen in der Synovia über sehr potente autostimulatorische Mechanismen, z. B. IL-1, TNF (Udalova et al. 2016).

Aufgrund der gesteigerten Expression von Toll-like-Rezeptoren in synovialen Makrophagen und der hohen Aktivierungspotenz verschiedener bakterieller Komponenten wird auch mikrobiellen Erregern immer wieder eine pathogenetische Rolle in der Genese von Arthritiden zugeschrieben. Allerdings deuten neuere Befunde darauf hin, dass eher endogene Liganden dieser Toll-like-Rezeptoren, z. B. S100-Proteine aus der Familie der DAMPs, eine wesentliche Rolle in Autoimmunprozessen und Arthritiden spielen (Austermann et al. 2018; Holzinger et al. 2019; Hamilton und Tak 2009; Goh und Midwood 2011). Neben den verstärkten Aktivierungsmechanismen ist auffällig, dass verschiedene antiinflammatorische Mechanismen, z. B. der IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1ra), IL-4 und IL-10, bei chronischen Arthritiden inadäquat erniedrigt erscheinen.

Effektormechanismen von Makrophagen bei entzündlichen Arthritiden

Makrophagen der Synovialmembran und an der Pannus-Knorpelgrenze sind die Hauptsynthesequelle für TNF und IL-1 (Tab. 1). TNF und IL-1 sind pleiotrope Zytokine, die die Expression verschiedener anderer Zytokine, Adhäsionsmoleküle, diverser proinflammatorischer Prostaglandine und verschiedener Proteasen induzieren. Über die Induktion chemotaktischer Substanzen wie IL-8 oder MCP-1 verstärken Makrophagen weiterhin den Influx von Leukozyten in die Synovia. Weitere proinflammatorische Moleküle, die von Makrophagen in Arthritiden freigesetzt werden, sind IL-6, IL-18, GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) und S100-Proteine (Abb. 2).

Tab. 1

Proinflammatorische Produkte von Makrophagen bei Autoimmunerkrankungen (Auswahl)

Substanz	Effekt
Zytokine
IL-1β	Proinflammatorisch, Gewebedestruktion, Endothel- und Leukozytenaktivierung
TNF	Proinflammatorisch, Gewebedestruktion, Endothel- und Leukozytenaktivierung
IL-6	Proinflammatorisch, Endothel- und Leukozytenaktivierung, Akutphase-Reaktion
IL-8, MCP-1	Leukozytenrekrutierung
IL-10, TGF-β	Antiinflammatorisch
Sauerstoffmetabolite
O₂⁻, H₂O₂	Gewebedestruktion, Zellaktivierung
Bioaktive Lipide
Prostaglandine, Prostazyklin, Thromboxan, Leukotriene	Proinflammatorisch, Chemotaxis, Endothel- und Leukozytenaktivierung
Komplementfaktoren
Klassischer (Faktoren C1–9) und alternativer Aktivierungsweg (Faktoren B, D, P, I, H)	Immunkomplexablagerungen, Aktivierung von Phagozyten
Proteinasen und Inhibitoren
Elastase, Kollagenase, Cathepsin D und L, Lysozyme, Angiotensin-Konvertase, α₂-Makroglobulin, α₁-Proteinase-Inhibitor, Plasmin- und Kollagenase-Inhibitor	Gewebedestruktion und -regeneration

IL: Interleukin; TNF: Tumornekrosefaktor; MCP: monocyte chemoattractant protein; TGF: transforming growth factor

Abb. 2

Makrophagen üben vielfältige Effektorfunktionen beim Entzündungsprozess von Arthritiden aus. Sie sind der Hauptproduzent von proinflammatorischen Molekülen und Zytokinen wie TNF, IL-1, IL-6, IL-12 und S100-Proteinen, die zum Teil schon therapeutisch adressiert werden. Die chronische Aktivierung programmiert Synoviozyten und Osteoklasten zu einem destruktiven Phänotyp. Die Aktivität von Osteoklasten wird durch die Sekretion von RANKL weiter verstärkt. Makrophagen verstärken darüber hinaus Entzündungsprozesse über die Rekrutierung weiterer Granulozyten und Monozyten. Über die Zytokine IL-12, TNF, IL-17 und IFN-γ bilden Makrophagen einen positiven Rückkopplungsmechanismus mit T-Zellen und sind die Effektorzellen für die entzündungsstimulierende Aktivität von Immunkomplexen

Makrophagen sind für große Teile des Entzündungsprozesses und der Gewebedestruktion im Rahmen von Arthritiden verantwortlich.

Darüber hinaus produzieren Makrophagen der Synovia Sauerstoffradikale und NO, zwei Substanzklassen mit potenziell zytotoxischen Wirkmechanismen. Des Weiteren exprimieren Makrophagen Metalloproteasen, die für die Gewebedestruktion im Rahmen der rheumatoiden Arthritis verantwortlich gemacht werden, und induzieren in Synovialfibroblasten und Osteoklasten einen aggressiven Phänotyp, der diese Zellen zu einem invasiven Wachstum in Knorpel- und Knochengewebe befähigt (Hamilton und Tak 2009) (Tab. 1).

Stimuliert durch TNF und IL-1 produzieren Synovialfibroblasten darüber hinaus RANKL (Receptor Activator of NFκB-Ligand), einen Faktor, der für die Formation von Osteoklasten verantwortlich ist, den lokalen Makrophagen des Skelettsystems, die für die Knochendestruktion im Rahmen von Arthritiden verantwortlich sind (Udalova et al. 2016).

Makrophagen bei anderen Autoimmunerkrankungen

Neben ihrer exponierten Rolle in entzündlichen Gelenkerkrankungen sind Makrophagen auch an den pathologischen Prozessen anderer Autoimmunerkrankungen beteiligt (Tab. 2). Der gestörten Phagozytose von apoptotischem Zellmaterial durch Makrophagen wird eine wichtige Bedeutung in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) zugeschrieben. Darüber hinaus sind proinflammatorische Makrophagen wesentlich an den Entzündungsprozessen im Rahmen der SLE-assoziierten Glomerulonephritis beteiligt (Ma et al. 2019).

Tab. 2

Pathogenetische Funktionen von Makrophagen bei Autoimmunerkrankungen

Erkrankung	Effektorfunktionen von Makrophagen
Juvenile idiopathische Arthritis	Makrophagen sind die Hauptproduzenten der proinflammatorischen Zytokine TNF und IL-1 und sezernieren Chemokine wie IL-8 oder MCP-1. Über die Freisetzung von Sauerstoffradikalen, NO und Metalloproteasen sind Makrophagen für die Gewebedestruktion der rheumatoiden Arthritis verantwortlich.
Systemischer Lupus erythematodes	Eine gestörte Phagozytose apoptotischer Zellen durch Makrophagen führt zur Präsentation von nukleären Antigenen durch dendritische Zellen an T-Lymphozyten und zur Produktion von Autoantikörpern
Dermatomyositis	Abgelagerte Immunkomplexe induzieren eine pathologische Aktivierung von Makrophagen, die über die Produktion von Zytokinen Entzündungsprozesse induzieren und möglicherweise auch direkt an der Destruktion von Muskelfasern teilnehmen.
Vaskulitiden	Die pathologische Aktivierung von Phagozyten durch Immunkomplexe während der Transmigration durch die Gefäßwand stellt den führenden Pathomechanismus bei fast allen Formen der Vaskulitis dar.
Sklerodermie	Makrophagen nehmen über Synthese und Abbau verschiedenster Komponenten der extrazellulären Matrix aktiv an den fibrotischen Umbauvorgängen teil. Alternativ aktivierte Makrophagen scheinen hier eine besondere Rolle zu spielen.

Fast alle Formen von Vaskulitiden werden durch eine pathologische Aktivierung von Phagozyten bereits in der Gefäßwand verursacht. Häufig sind fixierte Immunkomplexe in der Gefäßwand verantwortlich, die über den Prozess einer frustranen Phagozytose die inadäquate Aktivierung von Phagozyten induzieren. Die Dermatomyositis ist ebenfalls durch eine massive Infiltration des Muskelgewebes durch Makrophagen charakterisiert. Einer speziellen Subpopulation von Infiltratmakrophagen scheint eine direkte Beteiligung bei der Destruktion von Muskelfibrillen zuzukommen (Seeliger et al. 2003). Auch bei den fibrotischen Umbauvorgängen im Verlauf der Sklerodermie haben zahlreiche von Makrophagen sezernierte Moleküle einen großen Anteil an der chronischen Entzündung und dem in dieser Erkrankung gestörten Bindegewebsmetabolismus (Toledo und Pioli 2019). Makrophagen sind darüber hinaus die zentrale Zellgruppe einer lebensbedrohlichen Komplikation verschiedenster autoinflammatorischer oder Autoimmunerkrankungen, dem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS, Kap. „MAS in der pädiatrischen Rheumatologie“).

Makrophagen als Ziel antientzündlicher Therapien

Makrophagen stellen eine der Haupteffektorzellen bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen und entzündlichen Prozessen der Synovia dar. Sie sind die Hauptquelle zahlloser proinflammatorischer Moleküle und sind wesentlich an den destruktiven Mechanismen dieser Erkrankungen beteiligt. Neben diesen Effektorfunktionen ist es sehr wahrscheinlich, dass Makrophagen auch in der initialen Pathogenese rheumatischer Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielen. Die prominente Stellung dieser Zellgruppe wird durch zahlreiche tierexperimentelle Daten belegt, in denen durch die Inhibition von Makrophagenfunktionen Entzündungsprozesse in der Synovia effektiv blockiert werden können (Udalova et al. 2016).

Die meisten erfolgreich eingesetzten Therapiestrategien bei entzündlichen Arthritiden zielen direkt auf Effektorfunktionen von Makrophagen.

Fast alle heutzutage erfolgreich verwendeten Medikamente zur Behandlung von Arthritiden zeigen direkte Wirkungen auf Makrophagen (Tab. 3). Unter den zahlreichen Effekten von Glucocorticoiden ist die Inhibition verschiedener proentzündlicher Zytokine hervorzuheben. Methotrexat hemmt die Chemotaxis und Zytokinproduktion von Makrophagen. Auf der anderen Seite wird die Synthese von antientzündlichen Molekülen, wie dem löslichen TNF-Rezeptor oder dem IL-1-Rezeptor-Antagonist, induziert. Des Weiteren erhöht Methotrexat die Freisetzung von Adenosin, welches wiederum einen inhibitorischen Einfluss auf Makrophagen ausübt. Da Makrophagen eine Hauptquelle für inflammatorische Prostaglandine darstellen, zielen nichtsteroidale, antientzündliche Medikamente über eine Hemmung der Cyclooxygenasen 1 und 2 ebenfalls in erster Linie auf diese Zellgruppe. Auch Antimalariamedikamente hemmen die Produktion verschiedener Zytokine und Prostaglandine in Makrophagen (Hamilton und Tak 2009).

Tab. 3

Makrophagen als Ziel antientzündlicher Therapien

Substanz	Wirkmechanismus auf Makrophagen
Glucocorticoide	Blockierung der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB, Inhibition der Sekretion von IL-1-β, IL-6, IL-8, TNF und MCP-1, Hemmung der Adhäsion an Endothelzellen und Produktion von Sauerstoffradikalen, Induktion antientzündlicher Moleküle
Methotrexat	Hemmung von Chemotaxe und Zytokinproduktion, Expression von löslichem TNF-Rezeptor oder dem IL-1-Rezeptor-Antagonist, Freisetzung von Adenosin
NSAR	Hemmung der Cyclooxygenasen 1 und 2 und der Produktion von Prostaglandinen
Antimalariamittel	Hemmung der Synthese von Prostaglandin E2, TNF und IL-1-β
JAK-STAT-Inhibitoren	Hemmung der Signaltransduktion von Zytokinrezeptoren
Anti-TNF-Antikörper Löslicher TNF-Rezeptor	Spezifische Hemmung von TNF-Effekten
Anti-IL-1-Antikörper IL-1-Rezeptorantagonist	Spezifische Hemmung von IL-1-Effekten
Anti-IL-6-Antikörper	Spezifische Hemmung von IL-6-Effekten

NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika; IL: Interleukin; TNF: Tumornekrosefaktor; MCP: monocyte chemoattractant protein

Der eindrucksvollste Hinweis auf die Bedeutung von Makrophagen für den Prozess von Arthritiden liegt jedoch in der Wirksamkeit der neuerdings verwendeten spezifischen Antizytokintherapien. Gegen TNF werden spezifische Antikörper und lösliche Rezeptoren erfolgreich eingesetzt. Gerade TNF wird hauptsächlich von Makrophagen produziert, was die zentrale Bedeutung dieser Zellgruppe für den Verlauf von Arthritiden unterstreicht. In die gleiche Richtung weisen therapeutische Effekte einer IL-6-Blockade. Diese zeigt, genau wie eine Blockade von IL-1, besonders eindrucksvolle Effekte in der systemischen Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis, was die Bedeutung von Monozyten und Makrophagen in dieser Erkrankungsgruppe unterstreicht. Interessanterweise zeigen dagegen Therapiestrategien, die spezifisch gegen T-Lymphozyten gerichtet sind, nur mäßige Erfolge (Hamilton und Tak 2009).

Neben den hier beschriebenen etablierten Medikamenten hat auch die Blockade zytokininduzierter Aktivierungsmechanismen über JAK-STAT-Inhibitoren gute therapeutische Effekte bei Arthritiden gezeigt. Eine attraktive Alternativstrategie besteht zukünftig vielleicht darin, über eine Induktion von antientzündlichen Eigenschaften in Makrophagen Entzündungsprozesse quasi physiologisch und somit nebenwirkungsarm herunterzuregulieren, auch wenn diese Ansätze zurzeit noch in den Kinderschuhen stecken.

Literatur

Austermann J, Spiekermann C, Roth J (2018) S100 proteins in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 14:528–541CrossRef

Geissmann F, Manz MG, Jung S, Sieweke MH, Merad M, Ley K (2010) Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells. Science 327:656–661CrossRef

Ginhoux F, Schultze JL, Murray PJ, Ochando J, Biswas SK (2016) New insights into the multidimensional concept of macrophage ontogeny, activation and function. Nat Immunol 17:34–40CrossRef

Goh FG, Midwood KS (2011) Intrinsic danger: activation of Toll-like receptors in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 51:7–23CrossRef

Hamilton JA, Tak PP (2009) The dynamics of macrophage lineage populations in inflammatory and autoimmune diseases. Arthritis Rheum 60:1210–1221CrossRef

Holzinger D, Tenbrock K, Roth J (2019) Alarmins of the S100-family in juvenile autoimmune and auto-inflammatory diseases. Front Immunol 10:182CrossRef

Janeway CA Jr, Medzhitov R (2002) Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20:197–216CrossRef

Ma C, Xia Y, Yang Q, Zhao Y (2019) The contribution of macrophages to systemic lupus erythematosus. Clin Immunol 207:1–9CrossRef

Murray PJ, Wynn TA (2011) Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol 11:723–737CrossRef

Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, O’Neill LA, Xavier RJ (2016) Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science 352:aaf1098CrossRef

Seeliger S, Vogl T, Engels IH, Schroder JM, Sorg C, Sunderkotter C, Roth J (2003) Expression of calcium-binding proteins MRP8 and MRP14 in inflammatory muscle diseases. Am J Pathol 163:947–956CrossRef

Toledo DM, Pioli PA (2019) Macrophages in systemic sclerosis: novel insights and therapeutic implications. Curr Rheumatol Rep 21:31CrossRef

Udalova IA, Mantovani A, Feldmann M (2016) Macrophage heterogeneity in the context of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 12:472–485CrossRef

Underhill DM, Ozinsky A (2002) Phagocytosis of microbes: complexity in action. Annu Rev Immunol 20:825–852CrossRef

Vestweber D (2015) How leukocytes cross the vascular endothelium. Nat Rev Immunol 15:692–704CrossRef

Erweiterte Suche

Suchoperatoren:

Springer Medizin

Monozyten und Makrophagen in der pädiatrischen Rheumatologie

Differenzierungswege und Aktivierungsmechanismen von Makrophagen

Effektorfunktionen von Makrophagen

Rekrutierung von Makrophagen in Entzündungsreaktionen

Pathogenerkennung, Gefahrensignale und Phagozytose

Interaktion von Makrophagen mit dem spezifischen Immunsystem

Induktion einer spezifischen Immunantwort

Regulatorische Funktionen von Makrophagen

Die Rolle von Makrophagen bei entzündlichen Arthritiden und Autoimmunerkrankungen

Makrophagenphänotypen bei entzündlichen Arthritiden

Aktivierungsmechanismen von Makrophagen bei entzündlichen Arthritiden

Effektormechanismen von Makrophagen bei entzündlichen Arthritiden

Makrophagen bei anderen Autoimmunerkrankungen

Makrophagen als Ziel antientzündlicher Therapien