Sklerodermie bei Kindern und Jugendlichen

Die lokalisierte Sklerodermie (LS) wurde zuerst 1854 beschrieben. Sie ist charakterisiert durch eine typische Induration und Verdickung der Haut mit vermehrter Kollagenablagerung. Eine häufige extrakutane Beteiligung kommt in ungefähr 30 % der Fälle vor und diese betrifft meistens die Augen, wie z. B. Uveitis oder Gelenke (Arthritis), oder es besteht eine Ausweitung der Läsion in die Tiefe und es sind auch darunterliegende Muskel- oder Knochenstrukturen involviert. Auch das zentrale Nervensystem kann beteiligt sein. Die LS ist nicht verwandt mit der systemischen Sklerodermie. Es ist wichtig hervorzuheben, dass die LS eindeutig nicht mit einem Raynaud-Phänomen einhergeht.

Die LS ist eine seltene Erkrankung, aber deutlich häufiger als die systemische Sklerodermie (SSc) bei Kindern; das Verhältnis von LS zu SSc beträgt ungefähr 10:1. Die Inzidenz liegt bei 3,4/1 Mio Kinder pro Jahr (95 % Konfidenzintervall [95 % CI] 2,7–4,1), einschließlich einer Inzidenz von 2,5 (95 % CI 1,8–3,1) für den linearen Subtyp (Herrick et al. 2010). Nach einer aktuellen Untersuchung liegt die Prävalenz bei etwa 3:10.000 Kinder (Beukelman et al. 2018a). Diese Zahlen könnten möglicherweise nicht alle Patienten erfassen. Aufgrund der minimalen Größe der Veränderung wird ein Teil der Patienten nicht bei den entsprechenden Spezialisten vorgestellt und so auch keine Diagnose gestellt. Die Inzidenz der LS in der Gesamtpopulation liegt bei 4,7–2,7:100.000 Menschen (Peterson et al. 1995).

Die pädiatrischen Patienten stellen ungefähr 50 % aller Patienten mit linearer Sklerodermie und 25 % derjenigen mit Morphea dar (Vancheeswaran et al. 1996).

Es liegt keine international anerkannte uniforme Terminologie vor. Während im dermatologischen Bereich der Terminus Morphaea verwendet wird, bevorzugen die pädiatrischen Rheumatologen den Begriff Skleroderma. Es ist offensichtlich, dass manchmal die Begriffe als Beschreibung und manchmal als Deskriptor der ganzen Erkrankung oder einer Subgruppe benutzt wurden. Dies führt zu Konfusion bei der Auswertung verschiedener klinischer Beobachtungen und von Ergebnissen der Grundlagenforschung. Die LS wird von den Kinderrheumatologen in 5 Subtypen aufgeteilt (Laxer und Zulian 2006):

Histologische Untersuchungen der Haut und der subkutanen Gewebe zeigen Merkmale der frühen Entzündung mit Ödembildung und erhöhter Vaskularität. Diese erste Phase mit Sklerose und abnormaler Kollagenformation führt zu einer Atrophie des Gewebes. Es wird auch eine progressive Verdickung der Dermis und Kondensation von Kollagen beobachtet.

Die aktuelle Forschung in Bezug auf die LS ist limitiert, die meisten Studien fokussieren sich auf die systemische Sklerodermie (Abschn. 2.4). Es finden sich markante Ähnlichkeiten in der Endstrecke der systemischen und lokalisierten Sklerodermie. Die Hautbiopsiebefunde sind sehr ähnlich: Eine Fibrose liegt bei beiden Formen vor, zusätzlich mit extensiver extrazellulärer Matrixbildung und autoimmuner Dysfunktion. Der Nachweis von Chemokinen wie CCL 18 und anderen Biomarkern bei beiden Formen unterstützt diese Theorie (Mertens et al. 2019; Torok et al. 2015).

Messbare Autoantikörper wie auch die beobachteten Zytokinveränderungen (Torok et al. 2019) deuten auf eine Autoimmungenese hin, da ähnliche Beobachtungen auch bei anderen Kollagenosen gemacht wurden, bei denen eindeutig eine Autoimmungenese nachgewiesen ist. Die Rolle eines Mikrochimärismus wird diskutiert. Mikrochimärismus bedeutet das Überleben fremder Zellen im Körper. Es sind sowohl Zellen des Fetus im Körper der Mutter (fetaler Mikrochimärismus) noch viele Jahren nach der Entbindung lebend nachgewiesen worden, als auch umgekehrt mütterliche Zellen im Körper des Kindes (mütterlicher Mikrochimärismus).

Die Verteilungsmuster mancher Läsionen, die die Mittellinie nicht überqueren, haben zu der Vermutung geführt, dass die Läsionen dermatopal sind und sich z. B. entlang der Blaschko-Linien verteilen.

Die Evidenz für eine genetische Ursache ist limitiert, da es lediglich Fallbeschreibungen vom Auftreten der LS bei Zwillingen oder mehreren Generationen in der gleichen Familie gibt.

Ein lokales Trauma wurde von einigen Autoren als Ursache diskutiert, es liegen aber nicht ausreichend Daten vor, um dies zu bestätigen. Eine Borreliose als Ursache wird nach dem jetzigen Wissenstand eindeutig verneint.

Die Läsionen erscheinen spontan und werden häufig „mit einem lokalen Trauma“ im gleichen Bereich in Verbindung gebracht. In der frühen Phase ist die Diagnose schwierig. Meistens beginnt die lokalisierte Sklerodermie mit einer oberflächlichen erythematösen Veränderung der Haut, die sich dann ausweitet und die sogenannte Lilac-Ring-Erscheinung zeigt; dies tritt besonders bei Plaque-Läsionen auf. Im Verlauf kann man eine Verhärtung der Haut oder der subdermalen Strukturen beobachten, die zu einer „elfenbeinartigen Erscheinung“ der Oberfläche führt. Verlust der Haare und Anhydrose sind häufig, auch Hypo- oder Hyperpigmentierungen können in den betroffenen Bereichen auftreten. Die Beteiligung der tieferen Strukturen ist unterschiedlich, aber im Allgemeinen gilt: Je ausgedehnter eine Läsion ist, desto größere Auswirkung hat sie auf Muskeln und Knochen in der Region. Es kann im natürlichen Verlauf zu Muskelatrophien, Kontrakturen und Arthritiden in den darunter liegenden Gelenken kommen, wie auch zu einer Verlangsamung des Wachstums der betroffenen Extremität. MRT-Untersuchungen und Biopsien zeigen, dass es sich hier auch um eine aktive Entzündung in den tieferen Strukturen handelt.

Für die Diagnosestellung ist es sehr wichtig, die Läsionen genau zu beschreiben. Dies beinhaltet die genaue Dokumentation der Lokalisation, ihrer Ausdehnung, Form und Symmetrie sowie die Bestimmung der Tiefe der Läsion mit Ultraschall oder MRT. Mit Doppler-Ultraschall kann man die Aktivität der Läsionen gut beurteilen (Li et al. 2018). Zur Beurteilung der Aktivität der Veränderung und des bereits eingetretenen Schadens durch die kutanen Veränderungen ist es empfehlenswert (Zulian et al. 2019), den LoSCAT bei den klinischen Verlaufskontrollen zu erheben (Abb. 1) (Arkachaisri et al. 2010).

Die lineare Sklerodermie wird durch eine lineare Veränderung der Haut charakterisiert. Am häufigsten tritt diese Veränderung an den Extremitäten auf. Wenn die Läsion Gelenke überschreitet, kommt es häufig zu einer Gelenkentzündung, evtl. auch deutlich von der Läsion entfernt, und es können im Verlauf Gelenkkontrakturen auftreten (Abb. 2). Ist die epiphyseale Wachstumszone involviert, kommt es zu einer Längendifferenz zwischen den Extremitäten. Im schlimmsten Fall können auch Finger, Zehen oder auch ganze Teile der Extremität betroffen sein und ihre Funktion verlieren.

Zwei besondere Formen wurden beschrieben: Die Präsentation „en coup de sabre“ (Abb. 3), die im Gesicht auftritt und an eine Duellnarbe erinnert, und das Parry-Romberg-Syndrom, das durch Hemiatrophie des Gesichts mit sklerodermoiden Veränderungen der Haut charakterisiert ist. Dies wird von der „progressiven hemifazialen Atrophie“ unterschieden, bei der die Hautbeteiligung weniger ausgeprägt ist. Diese beiden Formen sind wahrscheinlich Varianten der gleichen Erkrankung; dies reflektiert sich auch im ähnlichen Antikörperprofil. Bei der Coup-de-sabre-Läsion kommt es häufig zum Ausfall der Augenbrauen und Haare im betroffenen Bereich, ebenso zu einer Atrophie der Zunge und des Zahnfleischs wie auch zu einer „weißen“ Uveitis, zu intrakraniellen Verkalkungen und assoziierten zerebralen Krampfanfällen.

Die Morphaea ist bestimmt durch eine oder mehrere Indurationen der Haut, die oval oder rund, scharf abgegrenzt und asymmetrisch umschrieben sind (Abb. 4). Sie sind im Zentrum geschmeidig und weißlich verfärbt. Diese Läsionen führen seltener zur Einschränkung der Beweglichkeit der Gelenke. Ein violetter Rand ist ein Hinweis auf eine aktive Entzündung. Im weiteren Verlauf verfärbt sich diese Veränderung, sie wirkt unterschiedlich pigmentiert. Die Haut ist, verglichen mit normaler Haut, um 13–310 % verdickt. Die Morphaea tritt am häufigsten am Rumpf auf. Der Begriff Generalisierte Morphaea gilt für Patienten, die >4 plaqueartige Läsionen an 2 oder mehreren Körperbereichen haben.

Es ist wichtig zu betonen, dass es bei bis zu 30 % der Patienten zu einer extrakutanen Manifestation kommt. Nach neuesten Empfehlungen ist es sinnvoll, von der Lokalisation abhängend, alle 6–12 Monate ein Uveitis-Screening durchzuführen und bei linearen Veränderungen mindestens alle 12 Monate den Gelenkstatus von einem Kinder- und Jugendrheumatologen erheben zu lassen. Bei Veränderungen im Gesicht- oder Schädelbereich sollte bei Diagnosestellung ein MRT des ZNS durchgeführt werden (Zulian et al. 2019; Constantin et al. 2018).

Die Diagnose wird aufgrund der Erscheinung der Veränderung (linear, nicht linear), der Ausdehnung an der Oberfläche und in die Tiefe gestellt. Die körperliche Untersuchung des Patienten spielt eine sehr wichtige Rolle. Eine Erfassung von LoSCAT (Abb. 1) und eine Untersuchung auf extrakutane Manifestationen sollte laut Leitlinien erfolgen (Constantin et al. 2018; Zulian et al. 2019). Die Bildgebung hilft die Tiefe der Veränderung zu messen. Thermografie, Doppler-Ultraschalluntersuchung, Laserdoppleruntersuchung können helfen die Aktivität der Veränderung zu bestimmen.

Viele Hauterkrankungen können sklerodermieartige Veränderungen verursachen. Besonders zu erwähnen sind Sarkoidose, Phenylketonurie, Graft-versus-Host-Erkrankung, SSc, Mischkollagenosen, Dermatomyositis, eosinophile Fasziitis, Pannikulitis, Lipodystrophie, dialyseassoziierte Fibrose und späte kutane Veränderungen der Borreliose (Varju et al. 2019).

Es gibt eine kontrollierte Therapiestudie bezüglich Methotrexat zur Behandlung der lokalisierten Sklerodermie (Zulian et al. 2011) (Evidenzgrad II). In dieser Studie konnte eine tendenzielle Wirksamkeit von Methotrexat nachgewiesen werden (Foeldvari 2011). Auch schon vorher wurde über gute Erfahrungen mit Methotrexat berichtet, auch in Kombination mit Methylprednisolon i.v. (Evidenzgrad III). Eine eindeutige Indikation zur Therapie mit Methotrexat ist gegeben, wenn die Läsion gelenkübergreifend ist und eine Kontraktur verursachen kann, wenn sie sich in die Tiefe ausbreitet oder kosmetische Schäden verursachen kann (Zulian et al. 2019; Constantin et al. 2018).

Inzwischen ist Methotrexat das Standard-DMARD, welches zuerst angewandt wird. Im CARRA-Konsensus-Therapieplan (Li et al. 2012) wurden verschiedene Applikationen von Methotrexat mit verschiedenen überbrückenden Glucocorticoidtherapien verglichen, endgültige Ergebnisse liegen noch nicht vor. Die ersten Auswertungen der Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine primäre Kombination von Methotrexat mit Glucocorticoiden wirksamer ist als eine Methotrexat-Monotherapie (Li et al. 2019). Patienten, die nach dem CARRA-Konsensus-Therapieplan behandelt wurden, scheinen einen günstigeren Verlauf zu haben (Do et al. 2020). Bei Methotrexat-Unverträglichkeit ist in einer Pilotstudie die Wirksamkeit von Mycophenolat gezeigt worden (Do et al. 2020; Martini et al. 2009). Mycophenolat wird auch in den aktuellen Empfehlungen bei Methotrexat-Unverträglichkeit oder zusätzlich zu Methotrexat bei nicht ausreichender Wirksamkeit einer Methotrexat-Monotherapie empfohlen (Zulian et al. 2019; Constantin et al. 2018).

In der Dermatologie wird auch eine Phototherapie durchgeführt, jedoch hat eine Metaanalyse die Unterlegenheit der Phototherapie gegenüber einer Methotrexattherapie belegt (Marrani et al. 2018).

Falls Methotrexat als Therapie zur Kontrolle der Erkrankung nicht ausreicht, bieten sich verschiedene Therapieoptionen an. Man kann dann versuchen, Methotrexat mit Mycophenolat (1200–1500 mg/m²/Tag auf 2 Dosen verteilt) zu kombinieren oder Methotrexat mit Tocilizumab oder Abatacept. Eine aktuelle Publikation fasst den Stand der Daten der Therapieoptionen zusammen (Foeldvari 2019).

Nach Ansprechen auf Methotrexat stellt sich die Frage nach der Therapiedauer. Es besteht ein Konsens, dass mindestens eine 12-monatige Remission unter der Medikation bestehen sollte, bevor versucht wird, diese zu reduzieren oder abzusetzen.

Es ist möglich, die Läsionen, bei denen die Indikation für eine systemische Therapie mit Methotrexat nicht erfüllt ist, lokal mit niedrig konzentrierten steroidhaltigen Salben für eine bestimmte Zeit zu behandeln; jedoch sollte dies immer zeitlich limitiert sein und nur bei solchen Läsionen angewendet werden. Um der Trockenheit der Haut entgegenzuwirken und den Juckreiz zu lindern, sollte eine fettende Hautcreme verwendet werden.

Bei Läsionen, die Gelenke überspannen und bei denen Kontrakturen auftreten, sind Krankengymnastik und Ergotherapie als ergänzende Therapien wichtig.

Bei Auftreten von kosmetisch entstellenden Veränderungen, besonders im Gesicht, bietet die autologe Fettzelltransplantation eine vielversprechende Option, um die Veränderungen aufzufüllen und signifikant weniger sichtbar zu machen.

Die Läsionen fibrosieren im Verlauf der Erkrankung, später werden viele Veränderungen weicher und sind weniger pigmentiert. Lineare Läsionen haben eine höhere Wahrscheinlichkeit wieder aktiv zu werden (Mertens et al. 2015). Auch nach jahrelanger Inaktivität kann die Erkrankung wieder aktiv werden (Litaiem et al. 2019). Deswegen sollten Patienten nach dem Absetzen der Therapie weiter im Verlauf beobachtet werden.

Die systemische Sklerodermie (SSc) ist eine Erkrankung unklarer Genese, die durch exzessive Deposition von Kollagen und anderen Makromolekülen der Bindegewebe in der Haut und in multiplen anderen Organen entsteht und mit schweren mikrovaskulären Veränderungen einhergeht.

Die SSc ist im Kindesalter viel seltener als die LS. Die Inzidenz der SSc wird mit 2–10 pro 1 Mio Einwohner pro Jahr angegeben; ungefähr 10 % der Patienten erkranken vor dem 18. Lebensjahr. Nach einer aktuellen Studie wird in England die Inzidenz bei Kindern nur auf 0,27 (95 % CI 0,1–0,5) pro 1 Mio geschätzt (Herrick et al. 2010), die Prävalenz der Erkrankung liegt im Kindesalter bei 3 pro 1 Mio Kindern (Beukelman et al. 2018a).

Die SSc bei Erwachsenen wird aufgrund der Kriterien des American College of Rheumatology (van den Hoogen et al. 2013) diagnostiziert und in zwei Subtypen aufgeteilt:

Unter den zweiten Subtyp fällt auch das CREST-Syndrom (Calcinosis, Raynaud-Phänomen, Esophagus-Dysmotilität, Sklerodaktylie, Teleangiektasien). Das CREST-Syndrom ist im Kindesalter extrem selten, unter 135 gesammelten Fällen von SSc fand sich nur ein Kind (Foeldvari et al. 2000).

Es gibt vorgeschlagene Klassifikationskriterien für die kindliche SSc (Zulian et al. 2007), die im Rahmen von zwei internationalen Workshops über die SSc im Kindesalter unter der Obhut von PRES entstanden sind. Nach diesen vorläufigen „Padua-Kriterien“ wird die kindliche SSc klassifiziert, wenn eine Sklerose bzw. Induration als Hauptkriterium vorliegt und zwei Minorkriterien erfüllt sind. Diese Kriterien wurden prospektiv im Rahmen der Inzeptionskohorte für juvenile systemische Sklerodermie (www.juvenile-scleorderma.com) getestet. Alle Patienten, die die pädiatrischen Kriterien erfüllen, erfüllen auch die Kriterien der neuen Klassifikation für erwachsene Patienten (Foeldvari et al., Publikation in Vorbereitung).

Folgende Minorkriterien sind charakteristisch für juvenile SSc:

Das besondere Kennzeichen der SSc ist die Ablagerung von großen Mengen von Kollagen in der Haut und in anderen Organen. Theorien, die die Pathogenese erklären, müssen die die folgenden Punkte berücksichtigen (Abraham et al. 2009; Pattanaik et al. 2015; Brown und O’Reilly 2019):

Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen tritt eine Aktivierung des Immunsystems durch ein unbekanntes Antigen (aus dem Umfeld oder aus dem eigenen Körper) in einem genetisch prädisponierten Wirt auf. Eine mögliche Kaskade kann durch die Aktivierung von Endothelzellen ausgelöst werden, was heute als primärer Mechanismus angesehen wird. Durch die Aktivierung der Endothelzellen wird der perivaskuläre fibrotische Prozess angeschoben. Das aktivierte Endothel lockt die an der Fibrose beteiligten Zellen an.

Neben Umweltfaktoren spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle (Murdaca et al. 2016). Es fällt eine Häufung von Autoimmunerkrankungen und Autoantikörpern bei den Familienangehörigen auf.

In drei multizentrischen Datenerhebungen von juvenilen SSc-Patienten (Foeldvari et al. 2000), in der Datenerhebung für das juvenile SSc-Klassifikationsprojekt (Martini et al. 2006) sowie in der Juvenile systemische Sklerodermie-Inzeptionskohorte (www.juvenile-scleroderma.com) (Foeldvari et al. 2019) hat sich ein anderes Muster der Organbeteiligung gezeigt, als es aus der „Erwachsenenliteratur“ bekannt ist. Die meisten Patienten, um 75–80 %, haben eine diffuse Hautbeteiligung (Tab. 1; Abb. 5). In der Inzeptionskohorte konnte gezeigt werden, dass sich das „Muster“ der Organbeteiligung über 24 oder 36 Monate nicht signifikant ändert. Jedoch findet sich eine Besserung hinsichtlich der Beurteilung der Schwere der Erkrankung seitens der Patienten wie der betreuenden Ärzte.

Die Diagnose jSSc ist primär eine klinische Diagnose. Sie ist charakterisiert durch das Auftreten der Raynaud-Symptomatik mit Kapillarerweiterungen an den Nagelfalzansätzen. Im weiteren Verlauf tritt eine symmetrische Hautbeteiligung an den Extremitäten auf, besonders an den Händen mit Sklerodaktylie; dann dehnt sich die Hautbeteiligung nach proximal aus. Für jedes Organsystem gibt es spezifische Untersuchungsmethoden.

Es gibt keine kausal heilende Behandlung der SSc. Bei der Therapie unterscheidet man eine immunsuppressive Therapie, um die Erkrankung global unter Kontrolle zu bringen und aufzuhalten, und eine supportive Therapie für die einzelnen Problembereiche. Es liegen keine prospektiv kontrollierten Daten bei juvenilen Patienten vor. Bezüglich der Therapiekonzepte und Empfehlungen muss man auf die Daten der Erwachsenenpatienten zugreifen.

Bei der immunsuppressiven Therapie gibt es inzwischen mehrere prospektive kontrollierte Studien bei der Erwachsenenform der SSc. Die Empfehlungen sind in der revidierten Version der EULAR-Therapieleitlinien festgehalten worden (Kowal-Bielecka et al. 2017). Es gibt auch einen sehr guten aktuellen Therapiealgorithmus, der fast alle Aspekte der SSc-Therapie umfasst (Abb. 11, 12 und 13) (Fernandez-Codina et al. 2018). Vor Kurzem wurden die Wirksamkeit von Tocilizumab (Khanna et al. 2018) in einer veröffentlichten Phase-II- und in einer noch nicht veröffentlichten Phase-III-Studie und von Nintedanib in einer Phase-III-Studie (Distler et al. 2019) bei der Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung nachgewiesen (Roofeh et al. 2019). Die autologe Knochenmarktransplantation scheint ein effektiver Therapieansatz bei Erwachsenen zu sein, wenn sie rechtzeitig eingesetzt wird (Kowal-Bielecka et al. 2017; Sullivan et al. 2018).

Bei der Behandlung der pulmonalen Hypertension hat es in den letzten Jahren große Fortschritte gegeben (Fernandez-Codina et al. 2018). Es werden inzwischen Kombinationstherapien von Endothelantagonisten mit Phosohodiesterase-5-Hemmern bevorzugt (Kuwana et al. 2020). Es liegen auch aktuelle pädiatrische Empfehlungen zur Behandlung der pulmonalen Hypertension vor (Hansmann et al. 2019).

In multizentrischen pädiatrischen Datensammlungen lag die Überlebensrate nach 5 Jahren Erkrankung zwischen 91 % und 95 % (Foeldvari et al. 2000) und war damit deutlich höher als in der Erwachsenenpopulation, in der sie mit 78 % angegeben wird.

Die Gründe für die bessere Prognose im Kindesalter sind mannigfaltig. Einerseits sind die Patienten in diesem Alter insgesamt gesünder, haben keine wesentlichen Komorbiditäten und vertragen deswegen auch die immunsuppressive Therapie mit weniger Komplikationen. Anderseits könnte die juvenile SSc eine mildere Form der Erkrankung bzw. auch eine prinzipiell andere Erkrankung sein, was sich auch in den unterschiedlichen Organbeteiligungsmustern widerspiegelt.

Interessanterweise zeigt sich bei den ehemaligen pädiatrischen Patienten, die im Erwachsenalter noch in Betreuung sind, eine deutliche Reduktion der diffusen systemischen Sklerodermie. Während im Kindesalter ca. 90 % der Patienten eine diffuse Hautbeteiligung haben, vermindert sich diese Zahl auf 40 % bei jenen Patienten, die im Erwachsenenalter noch in der Verlaufskontrolle sind. Man kann dies mit einem Survival-Bias erklären, d. h. dass Patienten mit diffuser Beteiligung im Verlauf der Erkrankung eher versterben.