Evidenzbasierung und leitliniengeschützte Therapie in der Psychiatrie

Der Begriff evidenzbasierte Medizin (EbM) ist zu einem zentralen Begriff im heutigen Gesundheitswesen (Kunz et al. 2000; Sackett et al. 1999; Sackett 2000) und damit auch in der Psychiatrie geworden. Im Gegensatz zur in Deutschland tradierten alltagssprachlichen Verwendung des Begriffes „Evidenz“ im Sinne von intuitiver Erfahrung (bzw. evident = offensichtlich), wird „Evidenz“ im Kontext der evidenzbasierten Medizin als Summe des empirischen Wissens verstanden, das zu einem bestimmten Sachverhalt verfügbar ist. Dieses beste, verfügbare empirische Wissen (auch externe Evidenz genannt) soll mit der individuellen Erfahrung des Arztes verbunden werden (Berner et al. 2000).

Es ist wichtig hervorzuheben, dass evidenzbasierte Medizin nicht auf die ärztliche Erfahrung verzichtet. Liest man aktuelle Leitlinien, auch zu stark beforschten Themen wie der Schizophrenie- oder Depressionsbehandlung, stellt man rasch fest, dass diese nur zu einigen wenigen Grundfragen konkrete Angaben machen können. Je mehr die Behandlungsfragen ins Detail gehen und je mehr zusätzliche Szenarios ins Spiel kommen (z. B. Begleiterkrankungen oder besondere Patientensubgruppen), desto weniger randomisierte Evidenz gibt es und diese Lücken müssen mit pragmatisch-rationalen Überlegungen und eben der klinischen Erfahrung gefüllt werden. EbM versteht sich also nicht als „Kochrezeptmedizin“.

Gleichzeitig rückt in den letzten Jahren die Berücksichtigung der Patientenpräferenz immer mehr in den Vordergrund. Diese sollte idealerweise in Form einer partizipativen Entscheidungsfindung (Shared Decision Making) erfolgen (siehe Abschn. 2.5 in Abschn. 2).

Ausgangspunkt für die Entwicklung der evidenzbasierten Medizin war die McMaster Universität in Kanada. Dort gründete der Arzt und Epidemiologe David Sackett das „Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics“, an dem auch der Mediziner Gordon Guyatt arbeitete, der 1992 den Begriff „evidence-based medicine“ einführte (Evidence-Based Medicine Working 1992). Richtungsweisend war auch der englische Arzt und Epidemiologe Archibald Cochrane, der schon in den 70er-Jahren nachdrücklich darauf hinwies, dass die Medizin systematische Zusammenfassungen der Ergebnisse aller randomisierten Studien zu einer Fragestellung benötige, die regelmäßig zu aktualisieren seien (Cochrane 1972). Auf seinen Überlegungen baute die „Cochrane Collaboration“ auf (www.cochrane.org. Zugegriffen am 10.06.2016), eine zentrale Organisation im Bereich evidenzbasierter Medizin, die ihn zum Namenspatron machte.

Ein wichtiges Anliegen in diesem Kontext ist, Standards festzulegen, die im Rahmen der Leitlinienentwicklung zu beachten sind. In Deutschland gibt es diesbezügliche Bemühungen seitens der Bundesärztekammer und bereits ein umfassendes Leitlinienprogramm der Arbeitsgemeinschaften wissenschaftlicher Fachgesellschaften (Ollenschlager et al. 1998).

Die AWMF unterscheidet nach der Entwicklungsmethodik drei Qualitätsstufen von Leitlinien (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften 2004; http://www.leitlinien.de/leitlinienmethodik/leitlinien-glossar/. Zugegriffen am 10.06.2016):

• Entwicklungsstufe S1: Die Leitlinie wurde von einer Expertengruppe erstellt („Konsensusguideline“),
• Entwicklungsstufe S2: Es erfolgte eine formale Suche nach der Evidenz (S2e) oder eine Konsensusfindung (S2k),
• Entwicklungsstufe S3: Leitlinie, die allen Elementen systematischer Entwicklung folgt (Logik, Konsensus, „evidence-based medicine“, Entscheidungsanalyse, Outcome-Analyse).

Ein weiteres wichtiges Anliegen ist, dafür Sorge zu tragen, die jeweiligen Leitlinien an die entsprechenden Ärztegruppen zu vermitteln und für ihre Befolgung zu werben. Gerade auf der Ebene des Transfers in die Praxis gibt es viele Probleme (Grimshaw et al. 2004, 2006; Weinmann et al. 2008; Bermejo et al. 2009). So haben z. B. die im Zusammenhang mit den Problemen der Gewichtszunahme und dem damit assoziierten metabolischen Syndrom unter Neuroleptikatherapie entstandenen amerikanischen Leitlinien (American Diabetes Association et al. 2004) der amerikanischen Diabetesgesellschaft und der amerikanischen Gesellschaft für Psychiatrie (APA) nicht dazu geführt, dass die amerikanischen Psychiater die vorgeschlagenen Kontrolluntersuchungen durchführen (Cuffel et al. 2006). Immerhin zeigte die aktuellste Metaanalyse aller kontrollierten Studien über die Implementierung von Leitlinien in der Psychiatrie, dass die systematische Anwendung von Leitlinien zwar nicht zu einer signifikant verbesserten Behandlungsqualität der Psychiater („provider performance“) führte, jedoch zu kleinen bis mäßigen Verbesserungen der Outcomes der Patienten (Girlanda et al. 2016).

Parallel zur Entwicklung von Leitlinien auf der Grundlage der EbM vollzieht sich der Aufbau der Qualitätssicherung im Gesundheitswesen (Gaebel 1996; Gaebel und Falkai 2003; Harter et al. 2003; Ollenschlager et al. 2002). Selbstkontrollmaßnahmen der Ärzteschaft, möglicherweise aber in Zukunft auch Fremdkontrolle durch entsprechende Institutionen des Gesundheitssystems sollen garantieren, dass Ärzte der evidenzbasierten Medizin, wie sie in Therapieempfehlungen bzw. Leitlinien festgeschrieben sind, in ihren Entscheidungen folgen. Wegen dieser normativen Implikationen der EbM und Leitlinienkultur wird dieser prima vista so sinnvoll klingende Ansatz nicht ohne kritisches Hinterfragen hingenommen (Helmchen 2002; Hunink 2004).

Auch wenn Therapieempfehlungen und Leitlinien, im Gegensatz zu Richtlinien, den Arzt nicht völlig im Sinne der priorisierten Therapieoptionen verpflichten, besteht doch die nicht unbegründete Sorge, dass sie z. B. von gesellschaftlich relevanten Kräften des Gesundheitssystems überinterpretiert werden, was zu weitergehenden Konsequenzen führen könnte, wie z. B. der, dass eine Krankenkasse einen bestimmten Therapieansatz nicht zahlt bzw. dass eine kassenärztliche Vereinigung empfiehlt, bestimmte Medikamente nicht mehr zu verschreiben.

Organisatorisch-technische Faktoren der Leitlinienentwicklung (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften 2006; Kopp et al. 2005), wie die Vorgehensweise bei der Auswahl der Experten für die diesbezügliche Expertenkommission und die Art des Abstimmungsprozesses in diesen Gremien sowie die diesbezüglichen Beeinflussungsmöglichkeiten von verschiedener Seite sind von großer Relevanz und können in erheblichem Maße das Ergebnis beeinflussen. Die „Evidenz“ kann oft eine durch Voreinstellungen verschiedener Interessengruppen verzerrte Sicht der Datenlage sein.

Versuche der Einflussnahme über diese eher organisatorisch-technischen Faktoren können von verschiedenen Interessengruppen ausgehen. Nicht nur die im Kontext der Beeinflussung des Verschreibungsverhaltens der Ärzte immer wieder gescholtene pharmazeutische Industrie ist als potenzielle Interessengruppe zu sehen. Auch staatliche Institutionen des Gesundheitssystems oder Institutionen der Ärzteschaft sind diesbezüglich oft nicht so „neutral“, wie sie es vorgeben. Man denke z. B. an die (in Deutschland mit besonderer Intensität) geführte Debatte über den Vorteil der atypischen Neuroleptika und die konträren Positionen verschiedener Gruppen (Möller et al. 2006).

Diesen berechtigten Kritikpunkten steht aber entgegen, dass ein formalisierter Leitlinienentwicklungsprozess, in den auch alle relevanten Interessengruppen (insbesondere Ärzte, Vertreter verschiedener psychotherapeutischer Richtungen, Patientenorganisationen) einbezogen werden, sicher besser geeignet ist als andere Vorgehensweisen, bei denen beispielsweise nur die reine Expertenmeinung gilt oder die Ärzte bei ihrer Informationsgewinnung ganz sich selbst überlassen werden. Das medizinische Wissen verdoppelt sich aktuell alle fünf Jahre. Es ist daher für den einzelnen unmöglich, sich hier regelmäßig auf den neuesten Stand zu bringen. Ferner wurden in den letzten Jahren große Anstrengungen unternommen, nicht nur die Methodik systematischer Reviews zu standardisieren, sondern auch die Art und Weise, wie die Ergebnisse dieser Reviews interpretiert werden. Insbesondere das unten beschriebene GRADE-Verfahren ist hierbei zu nennen (s. Erstellung einheitlicher, evidenzbasierter Empfehlungen mithilfe des GRADE-Verfahrens in Abschn. 4).

Eine weitere Problematik besteht darin, dass Leitlinien aufgrund ihrer rückwärtsgerichteten Sichtweise, insbesondere bei länger dauernder Leitlinienentwicklung, eher zu konservativen Therapieentscheidungen führen und dem jeweiligen aktuellen Fortschritt nicht ausreichend Rechnung tragen können. Dies ist insbesondere dann von praktischer Relevanz, wenn die Vorgaben für die Entwicklung von Leitlinien immer größere Anforderungen – wie in Deutschland die sog. „S3-Leitlinien“ – stellen und die Entwicklung einer Leitlinie 2–3 Jahre dauern kann. Da sich die daran beteiligenden Experten den zeitlichen Aufwand nicht andauernd leisten können und obendrein die Kosten einer solchen Leitlinienentwicklung immens sind, hat das zur Folge, dass an eine Revision erst nach mehreren Jahren zu denken ist. Die deutschen Leitlinien sind z. B. 5 Jahre gültig. Angesichts der bekannten kurzen Halbwertszeit medizinischen Wissens ist eine so lange Gültigkeitsdauer von Leitlinien problematisch. Ziel ist es daher, Leitlinien zu entwickeln, die immer auf dem neuesten Stand sind, also kontinuierlich aktualisiert werden und nicht nur alle fünf Jahre, wie es derzeit bei den DGPPN-Leitlinien üblich ist. Eine solche Initiative für die Entwicklung sog. „S4-Leitlinien“ hat das Deutsche Netzwerk Evidenzbasierte Medizin (DNEbM) gestartet (www.ebm-netzwerk.de. Zugegriffen am 10.06.2016)

Der Einbezug der Patienten in die Entscheidungsfindung hat im Rahmen von EbM in den letzten Jahren einen immer höheren Stellenwert eingenommen. Ausgangspunkt ist die Überlegung, dass verschiedene Patienten differierende Präferenzen und Werte haben. Es ist bekannt, dass sich z. B. die Antipsychotika der zweiten Generation stark in ihren Nebenwirkungen und auch zumindest leicht in ihrer Wirksamkeit unterscheiden (Leucht et al. 2013). Für den einen Patienten mag beispielsweise eine Gewichtszunahme inakzeptabel sein, für einen anderen sind es sexuelle Nebenwirkungen und wieder andere Patienten würden das wirksamste Medikament präferieren, unabhängig von den Nebenwirkungen. Ziel der partizipativen Entscheidungsfindung (Shared Decision Making) ist es daher, die Patienten zunächst so gut über die verschiedenen Behandlungsoptionen zu informieren, dass sie mit dem Arzt gemeinsam entscheiden können, welche für sie am geeignetsten ist.

Nachfolgend die Definition einiger relevanter Fachbegriffe, die im Rahmen von EbM und Leitlinien eine wichtige Rolle spielen.

Therapieempfehlungen/Leitlinien werden auf der Basis von systematischen Reviews bzw. Metaanalysen über das empirische Wissen und aktuell meist noch über einen diesbezüglichen Expertenkonsens erstellt. Sie geben Bewertungen der jeweiligen Evidenzlage empirischen Wissens an. So wurden die 2001 erschienenen Demenztherapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Höffler et al. 2001) erstmals in einer für die Psychiatrie relevanten deutschen Therapieempfehlung mit solchen Evidenzgraden versehen. Auch die in den letzten Jahren entwickelten S3-Praxisleitlinien der DGPPN enthalten eine Evidenzgraduierung.

Die Evidenzgraduierung orientiert sich u. a. daran, dass aus methodischen Gründen die Verwendung bestimmter Studiendesigns zu Ergebnissen führt, die mit höherer Wahrscheinlichkeit verlässlich sind. Dies entspricht dem Regelkanon empirischer Forschungsmethodologie (Campbell et al. 2000; Eccles et al. 2003, Kap. Prinzipien der Methodik empirischer Forschung in der Psychiatrie). Randomisierte Kontrollgruppenstudien haben demnach z. B. eine höhere Wertigkeit als nichtrandomisierte oder unkontrollierte Studien. Als Beispiel ist in Tab. 2 die Evidenzgraduierung der jüngsten Version der DGPPN-Behandlungsleitlinie unipolare Depression dargestellt.

Tab. 2

Evidenzkriterien der DGPPN – S3-Leitlinie/Nationale Versorgungsleitlinie unipolare Depression. (DGPPN et al. 2015b)

Evidenzgrad	Kriterium
Ia	Metaanalyse von mindestens 3 randomisierten kontrollierten Studien (Randomised Controlled Trials, RCT)
Ib	Mindestens 1 RCT oder Metaanalyse von weniger als 3 RCT
IIa	Mindestens 1 kontrollierte nichtrandomisierte Studie mit methodisch hochwertigem Design
IIb	Mindestens 1 quasi-experimentelle Studie mit methodisch hochwertigem Design
III	Mindestens 1 nichtexperimentelle deskriptive Studie (Vergleichsstudie, Korrelationsstudie, Fallserien)
IV	Berichte/Empfehlungen von Expertenkomitees, klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten

Die Graduierung der Evidenz empirischen Wissens wird in vielen Leitlinien in einem zweiten Schritt verbunden mit einer Handlungsempfehlung, die ebenfalls graduiert werden kann hinsichtlich der Stärke, mit der die Empfehlung empirisch begründet scheint. Während die Evidenzgraduierung je nach Graduierungskriterien noch relativ nah an der empirischen Datenebene bleibt, geht die Empfehlungsgraduierung weit darüber hinaus und lässt, je nach Zusammensetzung des Gremiums, regionale/nationale Behandlungstraditionen, persönliche Behandlungsstereotypien u. a. einfließen. Auf diese Weise können die Empfehlungen inhaltlich und in der Graduierung erheblich von der Evidenz der empirischen Datenebene abweichen. Auch hier seien als Beispiel die Kriterien für die Handlungsempfehlung der aktuellen S3-Behandlungsrichtlinie unipolare Depression aufgeführt, die als für moderne Leitlinien recht typisch anzusehen ist, auch wenn Details (wie z. B. genau wie viele randomisierte Studien in einer Metaanalyse mindestens enthalten sein müssen) variieren (s. Tab. 3).

Andere Leitlinien verzichten jedoch auf die Ergebnisse systematischer Reviews und Metaanalysen (s. Tab. 4 und 5). Um diesen Problemen entgegenzuwirken und die Empfehlungen zu objektivieren und zu standardisieren, wurde von der McMaster-Universität in Kooperation mit der Cochrane Collaboration das GRADE-Verfahren entwickelt, das z. B. von vielen NICE-Richtlinien und den Leitlinien der WHO, aber noch nicht von den DGPPN-Leitlinien angewandt wird (s. Erstellung einheitlicher, evidenzbasierter Empfehlungen mithilfe des GRADE-Verfahrens in Abschn. 4).

Um diesen Problemen bei der Generierung von Leitlinienempfehlungen entgegenzuwirken, wurde von Mitarbeitern der McMaster-Universität und der Cochrane Collaboration das GRADE-Verfahren (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation [GRADE]) entwickelt (Guyatt et al. 2008). Ziel ist es, zu reproduzierbaren, evidenzbasierten Leitlinienempfehlungen zu kommen. Hierfür werden zunächst die Ergebnisse eines systematischen Reviews mit Metaanalyse in die Software GRADEpro aufgenommen. Es folgt die Bewertung der Güte der Ergebnisse hinsichtlich eines Outcomes mit folgenden etablierten Kriterien:

• Wie ist die Qualität der eingeschlossenen Studien hinsichtlich des durch unzureichende Randomisierungsmethode, Verdeckung der Zuteilung und Verblindung verursachten Bias?
• Sind die Studienergebnisse signifikant heterogen und lässt sich diese Heterogenität nicht durch Unterschiede in Subgruppen erklären (sog. „inconsistency“)?
• Wie präzise sind die Studienergebnisse?
• Gibt der Messwert den für die Patienten relevanten Outcome direkt an oder wird dieser nur indirekt erfasst (sog. „indirectness“)? Beispiel: Eine Leitlinie möchte eine Aussage über die Wirksamkeit von Antidepressiva bei Kindern machen, findet aber nur randomisierte Studien und eine Metaanalyse über Studien bei Erwachsenen. In diesem Fall wären die Ergebnisse nur indirekt auf Kinder anwendbar.
• Gibt es einen relevanten Publikationsbias?

Gibt es hinsichtlich dieser Kriterien Fehlerquellen, erfolgt eine Abwertung der Stärke der Evidenz, bei manchen Kriterien ist aber auch eine Aufwertung möglich. Durch das Programm erfolgt eine Gesamtbeurteilung der Qualität eines Ergebnisses. Diese wird zusammen mit der Effektstärke bzw. einem der NNTB bzw. NNTH ähnlichen Maß dargestellt. Verschiedene Szenarios, insbesondere die Wahl verschiedener Ausgangsrisiken und die Auswahl verschiedener Effektstärkenmaße sind möglich. Dieses Verfahren wird bereits von einigen Leitlinieninstitutionen (wie z. B. NICE) angewandt. Es ist zu hoffen, dass durch seinen systematischen Einsatz Leitlinienempfehlungen vereinheitlicht werden und zumindest ein Teil der oben aufgeführten Probleme gelöst werden. Dies ist aktuell bei den Leitlinien der DGPPN noch nicht der Fall.

Es kann in diesem Zusammenhang nicht auf grundsätzliche Probleme der Wirksamkeitsforschung in der Psychiatrie eingegangen werden (Kap. Prinzipien der Methodik empirischer Forschung in der Psychiatrie, Schmacke 2006), sondern nur auf Probleme, die entstehen, wenn Effektgrößen bzw. Evidenzbewertungen aus dem Bereich der Psychotherapieforschung direkt mit Effektgrößen bzw. Evidenzbewertungen aus dem Bereich der klinischen Psychopharmakologie verglichen werden (Gerson et al. 1999; Hegerl et al. 2004; Klein 2000; Wampold et al. 2002).

Nachdem auch zur Darstellung der empirischen Evaluation der Psychotherapie/psychosozialen Therapie z. T. zunehmend Effektgrößen berechnet und Evidenzgraduierungen eingeführt werden, besteht prinzipiell die Möglichkeit, diese mit den Evidenzkriterien aus dem Bereich der Psychopharmakotherapie zu vergleichen. Dies führt zu der Gefahr, dass Effektgrößen bzw. Evidenzgraduierungen, die auf einer unterschiedlichen Methodik der Therapieevaluation aufbauen, unsinnigerweise miteinander verglichen werden.

In diesem Zusammenhang erstellten Huhn et al. 2014 einen sog. „overview of reviews“ der 61 aktuellsten systematischen Übersichtsarbeiten zur psychotherapeutischen und psychopharmakologischen Behandlung von 21 psychischen Erkrankungen. Sie fanden insgesamt die Tendenz, dass psychotherapeutische Interventionen in den Metaanalysen insgesamt größere Effektstärken aufwiesen als psychopharmakologische. Als sie aber die 852 individuellen, in die Reviews eingeschlossenen Studien nach den etablierten Kriterien des „Cochrane Risk of Bias Tool“ (Higgins und Green 2011) untersuchten, fanden sie Folgendes: Während fast alle psychopharmakologischen Einzelstudien als Doppelblindversuche angelegt waren, waren nur weniger als 50 % der Psychotherapiestudien einfache Blindversuche. Eine vollständige Verblindung ist bei Psychotherapiestudien unmöglich, weil zumindest immer der Behandler weiß, welche Psychotherapie er durchführt. Zumindest verblindete Auswerter wären aber möglich.

Die Kontrollgruppe der psychopharmakologischen Studien bestand grundsätzlich aus Placeboprobanden, während etwa 40 % der Psychotherapiestudien Wartegruppen verwendeten. Subgruppenanalysen zeigten, dass solche Wartegruppen die Effekte überschätzten. Man erklärt dies durch sog. Noceboeffekte, weil die Nachricht für einen leidenden Patienten, erst einmal z. B. zwei Monate keine Therapie zu erhalten, sehr frustrierend sein kann. Schließlich wurde bei den Psychotherapiestudien noch deutlich seltener eine „intention-to-treat“-Analyse durchgeführt. Würde man daher die Effektstärke eines systematischen Reviews über Psychotherapie naiv mit der einer psychopharmakologischen Intervention vergleichen, würde man die Psychotherapie fälschlich als wirksamer einschätzen als die psychopharmakologische Behandlung und in einer Leitlinie zu einer falschen Bewertung kommen.

Besser wäre, um derartige Verwirrungen zu vermeiden, ein für alle Therapieverfahren in der Psychiatrie einheitliches Evidenzgraduierungssystem zu entwickeln, bei dem dann wegen der prinzipiellen methodischen Sonderstellung in der Evaluation psychotherapeutischer Verfahren diese per se nicht den höchsten Evidenzgrad erreichen können, da die Realisierung von Placebokontrollen schwer und die Realisierung von Doppelblindbedingungen unmöglich ist. Dies gilt in noch weitgehenderer Weise für psychosoziale Verfahren, die wegen immanenter Besonderheiten meist nicht einmal dem Anspruch randomisierter verblindeter Kontrollgruppenuntersuchungen gerecht werden können, sondern methodisch weniger restriktive Verfahren zur Evaluation einsetzen.