Verfasst von: Julia Heinzelbecker, Frank Mayer und Jörg T. Hartmann
Die Tumorstadien IIC und III klassifizieren die fortgeschrittenen Hodentumoren. Ihre Therapie erfolgt stadiengerecht nach der IGCCCG Klassifikation, die drei Prognosegruppen (gute, intermediäre und schlechte Prognosegruppe) unterscheidet. Ihre Behandlung gehört zur Erfolgsgeschichte der Onkologie, denn selbst in fortgeschrittenen Tumorstadien sind hohe Heilungsraten möglich. Grundlage dieses Erfolges bildet vor Allem die cisplatinbasierte Chemotherapie. Abhängig von der Prognosegruppe werden drei bis vier Zyklen Chemotherapie appliziert. Dabei nimmt das Chemotherapie Schemata PEB die bedeutendste Rolle ein. Insbesondere bei Patienten der intermediären Prognosegruppe zielen derzeitige Therapiestrategien aktuell auf ein risikoadaptiertes Vorgehen, um die erreichten Behandlungserfolge bei gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen zu optimieren. Patienten der schlechten Prognosegruppe haben jedoch trotz Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapie eine unbefriedigende Heilungschance. Innerhalb dieser Prognosegruppe konnten in den vergangenen Jahren mehrere Ausnahmepopulationen identifiziert werden, die von einer Therapieintensivierung profitieren könnten.
Die fortgeschrittenen Hodentumoren umfassen die Tumorstadien IIC und III. Die Behandlung erfolgt international stadiengerecht nach der IGCCCG Klassifikation (1997; Mead und Stenning 1997). Klinisch relevante Prognosefaktoren sind Serumtumormarker, viszeraler Organbefall und die primäre Tumorlokalisation (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) (1997; Mead und Stenning 1997)
Prognosegruppe gute Prognose
Nichtseminom
Alle Kriterien:
- Hoden-/retroperitonealer Tumor
- keine nichtpulmonalen viszeralen Metastasen
- AFP <1000 ng/mL
- ß-hCG <1000 ng/mL (ca. 5000 IU/L)
- LDH <1,5 × N
Seminom
Alle Kriterien:
- Jede Primärlokalisation
- Keine nichtpulmonalen viszeralen Metastasen
- Normale AFP-Werte
- Alle ß-hCG-Werte
- Alle LDH-Werte
Prognosegruppe intermediäre Prognose
Nichtseminom
- Hoden-/retroperitonealer Tumor
- keine nichtpulmonalen viszeralen Metastasen
Eines der folgenden Kriterien:
AFP 1000–10.000 ng/mL oder
ß- hCG 1000–10.000 ng/mL (ca. 5000–50.000 IU/l) oder
Die Behandlung von testikulären Keimzelltumoren gehört zu den erfolgreichsten Kapiteln der Onkologie. Selbst im metastasierten Stadium sind hohe Heilungsraten erreichbar. Grundlagen für diesen Fortschritt sind der präklinische und klinische Einsatz von neuen Zytostatika und die Optimierung der Applikation bekannter Chemotherapiekombinationen.
Trotzdem sind gewaltige Anstrengungen vonnöten, die im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erreichten Therapieerfolge flächendeckend umzusetzen. Dies wird in erster Linie durch die Konzentration der Behandlung von Patienten auf erfahrene Zentren bzw. deren Konsultation vor Behandlungsbeginn erreicht.
Es liegen mehrere Studien vor, die den Stellenwert der Institution bei der Behandlung von metastasierten Keimzelltumoren insbesondere der schlechten Prognosegruppe untersuchten (Collette et al. 1999; Cost et al. 2016). Diese Untersuchungen zeigten einen Vorteil für Patienten die an einem Expertenzentrum behandelt wurden. Die EORTC etwa fand ein verdoppeltes Sterblichkeitsrisiko in den Institutionen, die weniger als fünf Patienten behandelten (Collette et al. 1999).
In Deutschland wurde bereits vor vielen Jahren das erfolgreiche nationale Zweitmeinungsprojekt testikuläre Keimzelltumoren ins Leben gerufen, um die Adhärenz und Implementierung der aktuellen Behandlungsleitlinien zu verbessern (https://zweitmeinung-online.de) (Schrader et al. 2010, 2016).
Grundsätzlich sollten Patienten mit fortgeschrittener Metastasierung insbesondere der schlechten Prognosegruppe in erfahrenen Zentren behandelt werden, da insgesamt eine hohe kurative Behandlungschance besteht.
Die derzeitigen Therapiestrategien zielen aktuell außerdem auf ein risikoadaptiertes Vorgehen ab, um die erreichten Behandlungserfolge bei gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen zu optimieren.
Therapiekonzept
Abhängig von der Prognosegruppe werden drei bis vier Zyklen Chemotherapie appliziert. Dabei kommen in erster Linie die Chemotherapie Schemata PEB und bei Kontraindikationen gegen Bleomycin EP bzw. PEI zum Einsatz (Tab. 2, 3 und 4).
Tab. 2
PEB-Schema
Wirkstoff
Dosierung
Applikation
Cisplatin
20 mg/m2 (1h i. v.)
Tag 1–5
Etoposid
100 mg/m2 (1h i. v.)
Tag 1–5
Bleomycin
30 mg (Bolus i. v.)
Tag 1, 8, 15
Wiederholung Tag 22
Tab. 3
EP-Schema
Wirkstoff
Dosierung
Applikation
Etoposid
100 mg/m2 (1h i. v.)
Tag 1–5
Cisplatin
20 mg/m2 (1h i. v.)
Tag 1–5
Wiederholung Tag 22
Tab. 4
PEI-Schema
Wirkstoff
Dosierung
Applikation
Cisplatin
20 mg/m2 (1h i. v.)
Tag 1–5
Etoposid
75 mg/m2 (1h i. v.)
Tag 1–5
Ifosfamid
1200 mg/m2 (2h i. v.)
Tag 1–5
Wiederholung Tag 22
Chemotherapie der Prognosegruppe gute Prognose
Mit dem Erfolg der Cisplatin-basierenden Kombinationschemotherapie bei testikulären Keimzelltumoren haben sich die Zielsetzungen in der Prognosegruppe gute Prognose nach der IGCCCG-Klassifikation gewandelt. Es wird zunehmend versucht, die behandlungsbedingte Toxizität zu reduzieren, ohne die Langzeitüberlebensrate zu gefährden. Bestand bis zur Mitte der 1980er-Jahre die Therapie aus vier Zyklen einer Kombination von Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin (PVB×4), so hat sich heute die Therapie mit drei Zyklen PEB als 5-Tages-Regime als Standardtherapie durchgesetzt (Tab. 5) (Williams et al. 1987; de Wit et al. 1997, 2001; Saxman et al. 1998; de Wit 2007).
Tab. 5
Randomisierte Untersuchungen bei metastasierten Keimzelltumoren der Prognosegruppe gute Prognose (Bosl et al. 1988; Bajorin et al. 1993; Loehrer et al. 1995; Bokemeyer et al. 1996; de Wit et al. 1997, 2001; Saxman et al. 1998; Toner et al. 2001; Culine et al. 2007; Grimison et al. 2010; Shamash et al. 2017)
Geänderte Applikation der Bleomycindosis Auswirkung auf Lungentoxizität & LQ
n.a.
n.a.
gleichwertig
P Cisplatin; E Etoposid; B Bleomycin; C Carboplatin; VAB-6 Cisplatin + Vinblastin + Dactinomycin + Bleomycin + Cyclophosphamid; CR komplette Remission; LQ Lebensqualität; mFU mittleres Follow-Up; n.a. nicht angegeben
*statistisch keine Äquivalenztestung
Insgesamt repräsentieren Patienten der Prognosegruppe gute Prognose circa 60 % aller metastasierten Keimzelltumoren und weisen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 90 % auf. Versuche, Bleomycin aus der Dreifachkombination zu entfernen, um die Akut- und Langzeittoxizität zu reduzieren, waren nicht erfolgreich (Loehrer et al. 1995; de Wit et al. 1997). Auch der Ersatz des nephro- und neurotoxischen Cisplatins durch Carboplatin führte zu einem niedrigeren rezidivfreien Überleben und Gesamtüberleben (Bokemeyer et al. 1996; Horwich et al. 1997). Heute gelten drei Zyklen PEB als Standardtherapie.
Mehrere Studien verglichen das konventionelle PEB Protokoll über fünf Tage entweder mit dem PEB Regime mit verdichteter Dosis über drei Tage und drei Zyklen (de Wit et al. 2001) bzw. einer reduzierten Dosis über drei Tage und vier Zyklen (Toner et al. 2001; Grimison et al. 2010). Dabei zeigte sich entweder eine erhöhte Toxizität bzw. eine verminderte Wirksamkeit. Die Dosisintensität des PEB-Regimes spielt daher eine entscheidende Rolle für gute Prognose Patienten. Eine Verkürzung der Zyklen auf drei Tage wird nicht empfohlen.
Im klinischen Alltag kommt es immer wieder zu Situationen in denen die Substanzen des PEB-Schemas, insbesondere Bleomycin oder Cisplatin, kontraindiziert sein können (vgl. Abschn. 4.1 und 4.2).
Kontraindikationen und Alternativen für Bleomycin
Unter der Therapie mit Bleomycin ist insbesondere die Lungentoxizität, die bis zu 10 % der Patienten betreffen kann, und mit einer Letalität von 1–2 % einhergeht, eine gefürchtete Komplikation. Risikofaktoren hierfür sind eine eingeschränkte Nierenfunktion, Alter >40 Jahre, fortgeschrittenes Stadium sowie eine kumulative Dosis > 400 mg Bleomycin (O’Sullivan et al. 2003; Lauritsen et al. 2016).
Alternativen für Bleomycin sind prinzipiell die Gabe von 4 Zyklen EP (Xiao et al. 1997; Culine et al. 2007) oder die Therapie mit 3 Zyklen PEI (Clemm et al. 2000).
Die Studie von Culine et al. ist die einzige, die das Standardregime 3× PEB mit 4× EP prospektiv randomisiert verglich. Es wurden jedoch nur Nichtseminome eingeschlossen. Das 4-Jahres krankheitsfreie (93 % vs. 86 %, p = 0,052) und Gesamtüberleben (97 % vs. 93 %, p = 0,082) zeigten einen Trend zugunsten des 3× PEB Armes. Allerdings war die Studie für Überlebensanalysen nicht hinreichend gepowert. Im 4× EP Arm traten signifikant mehr Grad 3-4 Neutropenien auf. Im Gegensatz dazu mehr Grad 1-2 neurologische und dermatologische Komplikationen im 3× PEB Arm (Culine et al. 2007). Kundu et al. und Cary et al. untersuchten ebenfalls hauptsächlich Nichtseminome (je ca. 94 %) der guten Prognosegruppe und verglichen retrospektiv den Anteil von vitalem Tumorgewebe in post-Chemotherapie retroperitonealen Lymphadenektomie (PC-RPLND) Präparaten, sowie das krankheitsfreie bzw. Gesamtüberleben zwischen 4× EP und 3× PEB (Kundu et al. 2015; Cary et al. 2018). Kundu et al. fanden keine Unterschiede in Bezug auf den Anteil an vitalem Tumorgewebe (5 % vs. 6 %) und dem krankheitsfreien Überleben (100 % vs. 98 %). Im Gegensatz dazu zeigte sich bei Cary et al. ein signifikanter Unterschied, sowohl in Bezug auf den Anteil an vitalem Tumorgewebe (7 % vs. 31 %, p<0,001) als auch in Bezug auf das 10-Jahres Gesamtüberleben (98 % vs. 91 %, p<0,010) zugunsten der 3× PEB Gruppe.
Diese Daten favorisieren die Gabe von 3× PEB vor 4× EP. Entsprechend ist 3× PEB auch weiterhin die Standardtherapie für Patienten mit Keimzelltumoren der guten Prognosegruppe. Als Alternative ist bei Kontraindikationen für Bleomycin die Gabe von 4× EP möglich jedoch nicht äquieffektiv zu 3× PEB (Culine et al. 2007; Cary et al. 2018). Außerdem zeigt sich ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil.
Eine Studie von Clemm et al. zum Einsatz von PEI liegt nur in Form eines Abstracts vor (Clemm et al. 2000). Bokemeyer et al. publizierte eine gepoolte Analyse einer britischen und deutschen Arbeit. (Bokemeyer et al. 2004). Hierbei wurden jedoch vier statt drei Zyklen PEI gegeben. Alternativ ist bei gute Prognose Keimzelltumoren mit Kontraindikationen für Bleomycin auch die Gabe von drei Zyklen PEI bei erhöhter Toxizität möglich. Eine Evidenz hierzu in der Literatur gibt es jedoch nicht.
Die Alternativen 4× EP oder 3× PEI bei Kontraindikationen gegen Bleomycin sollten individuell unter Berücksichtigung der Effektivität und des Nebenwirkungsprofils gegeneinander abgewogen werden.
Zu den Alternativen für Bleomycin in der Behandlung der testikulären Keimzelltumoren der intermediären und schlechten Prognose vgl. Abschn. 5 und 6.
Kontraindikationen und Alternativen für Cisplatin
Für Patienten mit persistierender und deutlich eingeschränkter Nierenfunktion kommt eine Therapie mit Cisplatin nicht in Frage. Mehrere Studien evaluierten den Nutzen von Carboplatin als Ersatz für Cisplatin. Für Carboplatin-basierende Regime zeigten sich Remissionsraten von 77–93 %. Mit einer Carboplatin-Monotherapie wurden erkrankungsfreie Überlebensraten von ca. 75 % beim Seminom erreicht (Horwich et al. 1992, 1997; Schmoll et al. 1993; Mencel et al. 1994). Bajorin et al. zeigten an 270 Patienten eine verminderte Wirksamkeit von vier Zyklen EC im Vergleich zu vier Zyklen EP im Hinblick auf das Ansprechen, die Rezidivrate und das ereignisfreie Überleben bei jedoch vergleichbarem Gesamtüberleben (Bajorin et al. 1993). Eine randomisierte Studie der EORTC mit 598 Patienten hatte eine signifikant erhöhte Rezidivrate und Mortalität für vier Zyklen Carboplatin, Etoposid und Bleomycin (CEB) verglichen mit vier Zyklen PEB gezeigt (Horwich et al. 1997). Die deutschsprachige Hodentumorstudiengruppe hat in ihrer randomisierten Studie insgesamt 250 Patienten, davon etwa 90 % mit gute Prognosegruppe Seminom behandelt. Die Patienten wurden entweder mit 4–6 Zyklen Carboplatin-Mono oder vier Zyklen PEI behandelt. Während nach PEI 5 % Rezidive auftraten, lag die Rate im Carboplatin-Arm bei 28 %. Die Gesamtüberlebensrate betrug 95 % im PEI-Arm versus 90 % im Carboplatin-Arm (Bokemeyer et al. 1996, 2004).
Alle diese Studien zeigten die verminderte Wirksamkeit von Carboplatin als Ersatz für Cisplatin. Entsprechend sollte Cisplatin nur unter sorgfältiger Abwägung durch Carboplatin ersetzt werden. Sollte sich die Nierenfunktion im Verlauf der Therapie verbessern soll Cisplatin immer der Vorzug gegeben werden. Dies gilt auch für Patienten der intermediären und schlechten Prognosegruppe.
Chemotherapie der Prognosegruppe intermediäre Prognose
Die Standardtherapie für die Gruppe der intermediären Prognose metastasierten Keimzelltumoren ist die Applikation von vier Zyklen PEB Chemotherapie.
Eine randomisierte Untersuchung, die Ifosfamid statt Bleomycin mit Cisplatin und Etoposid (PEI×4 versus PEB×4) verglichen hat, zeigte eine Langzeitüberlebensrate von 83 % im PEB-Arm und 85 % im PEI-Arm bei jedoch erhöhter Toxizität (de Wit et al. 1998). Nur bei Patienten mit Kontraindikationen für Bleomycin stellen daher vier Zyklen PEI das Standardschema dar. Eine durchgeführte EORTC Studie bezüglich der Lebensqualität von Patienten unter verschiedenen PEB-Regimen dokumentierte, dass die gastrointestinale Toxizität und die Rate an Tinnitus bei vier Zyklen PEB nach dem 3-Tages-Regime höher war als nach dem 5-Tages-Regime (Fosså et al. 2003). Eine Verkürzung der Zyklen auf drei Tage wird demnach nicht empfohlen.
In einer prospektiven Phase III Untersuchung der EORTC wurde PEB mit Paclitaxel-PEB verglichen (de Wit et al. 2012). Diese Untersuchung erreichte jedoch nicht das avisierte Rekrutierungsziel. T-PEB war in der Intention-to-treat-Analyse PEB nicht überlegen.
Eine kürzlich erschienene große internationale retrospektive Studie an 700 Patienten erbrachte Hinweise dafür, dass gegebenenfalls 3 Zyklen PEB Chemotherapie für diese Patientengruppe ausreichend sein könnten (Seidel et al. 2018). Entsprechend zielen gegenwärtige Therapiestrategien in der intermediären Prognosegruppe auf die Evaluation risikoadaptierter Vorgehen unter Reduktion der Zyklenzahl auf drei bzw. Verzicht auf Bleomycin im 4. Therapiezyklus, um die erreichten Behandlungserfolge bei gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen zu optimieren (Necchi et al. 2017). Allerdings ist die Evidenz bisher für eine Reduktion der Zyklenzahl nicht ausreichend. Die Prognose dieser Patienten scheint heute jedoch eher bei 90 % als bei 80 % zu liegen (1997; Seidel et al. 2018).
Chemotherapie der Prognosegruppe schlechte Prognose
Die Patienten mit schlechter Prognose haben trotz Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapie eine unbefriedigende Heilungschance. Vier Zyklen einer konventionell dosierten Chemotherapie resultieren in einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von ca. 48 % (Konfidenzintervall (KI) 95 %, 42–54 %) (1997). In aktuelleren Untersuchungen zeigt sich jedoch eine Tendenz hin zu einem besseren 5-Jahres-Gesamtüberleben von 57–64 % (Hinton et al. 2003; Kier et al. 2017).
Bei den poor prognosis Patienten stellt die Therapie mit vier Zyklen PEB das Standardregime dar (Williams et al. 1987; Loehrer et al. 1995). Vier Zyklen PEI sind gleich wirksam, aber myelotoxischer (Nichols et al. 1998; Hinton et al. 2003). Nichtsdestotrotz stellen 4 Zyklen PEI bei Patienten mit Kontraindikationen für Bleomycin das Standardschema dar. Die in der Vergangenheit getesteten Behandlungsstrategien, wie z. B. alternierende Chemotherapie-Protokolle mit BOP/VIP-B (Bleomycin, Vincristin, Cisplatin/Etoposid, Ifosfamid, Cisplatin, Bleomycin) (Kaye et al. 1998), CISCA/VB (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Cisplatin/Vinblastin, Bleomycin) (Culine et al. 2008), CBOP/PEB (Carboplatin, Bleomycin, Vincristin, Cisplatin gefolgt von Bleomycin, Etoposide, Cisplatin) (Christian et al. 2003) oder PVB/PEB (Vinblastin statt Etoposid) (de Wit et al. 1995) zeigten, verglichen mit der Therapie bestehend aus vier Zyklen PEB, keine signifikante Verbesserung der Remissions- oder Überlebensrate. Zusätzlich lag das Toxizitätsniveau der alternierenden Chemotherapie Protokolle zumeist deutlich höher.
Innerhalb der Prognosegruppe schlechte Prognose konnten in den vergangenen Jahren mehrere Ausnahmepopulationen identifiziert werden, die von einer Therapieintensivierung profitieren könnten. Hierzu zählen Patienten mit einem inadäquaten Markerabfall (s. u.), mit primär mediastinalen extragonadalen Keimzelltumoren (vgl. Abschn. 8), mit primär ossären (vgl. Abschn. 7) oder primär cerebalen Metastasen (vgl. Abschn. 7). In diesen Fällen sollte an einem Expertenzentrum evaluiert werden, ob eine Therapieintensivierung sinnvoll ist (Bokemeyer et al. 1999; Oechsle et al. 2012; Fizazi et al. 2014; Feldman et al. 2016; Oing et al. 2017). Ein Standardregime zur Therapieintensivierung wurde bisher jedoch nicht definiert (vgl. Abschn. 7).
Die Ergebnisse randomisierter Studien bei schlechte Prognose Patienten sind in Tab. 6) zusammengefasst.
Tab. 6
Randomisierte Untersuchungen bei metastasierten Keimzelltumoren der Prognosegruppe schlechte Prognose (Williams et al. 1987; Ozols et al. 1988; Nichols et al. 1991, 1998; Wozniak et al. 1991; de Wit et al. 1995; Kaye et al. 1998; Droz et al. 2007; Motzer et al. 2007; Culine et al. 2008; Daugaard et al. 2011; Fizazi et al. 2014; Necchi et al. 2015)
P Cisplatin; V Vinblastin; B Bleomycin; E Etoposid; I Ifosfamid; O Vincristin; CB= Carboplatin; CR komplette Remission, CEC Cisplatin, Etoposid, Cyclophosphamid; HDCT=Hochdosischemotherapie; ×= ×-Jahres PFS/OS
*Patienten mit inadäquatem Markerabfall unter PEB×2 61 % versus 34 %, 1-Jahres-CR-Rate zugunsten HD-CEC (p = 0,03)
#Studie erreichte Rekrutierungsziel nicht, statistisch keine signifikanten Unterschiede bei 10 %iger Verbesserung des Überlebens zugunsten des Hochdosisarms
Inadäquater Markerabfall
30–50 % der Patienten in der Prognosegruppe schlechte Prognose zeigen einen inadäquaten Markerabfall nach 1–2 Zyklen Chemotherapie (Mazumdar et al. 2001; Fizazi et al. 2014).
Motzer et al. konnten 2007 in einer Subgruppenanalyse die prognostische Bedeutung eines inadäquaten Markerabfalls nachweisen. In der Gruppe mit inadäquatem Markerabfall fanden sich Unterschiede in der 1-Jahres-Rate kontinuierlicher Remissionen von 61 % unter Hochdosis-Chemotherapie (HD-CT) bestehend aus zwei Zyklen PEI gefolgt von zwei Zyklen hoch dosiertem Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid versus 34 % unter vier Zyklen PEB (p = 0,030). Allerdings konnten sie keinen Überlebensvorteil für die HD-CT nachweisen (55 % (4×PEB) vs. 78 % (HD-CT), p = 0,100) (Motzer et al. 2007). Fizazi et al. untersuchten 2014 im Rahmen der GETUG-Studie 254 schlechte Prognosegruppepatienten. Alle Patienten erhielten einen Zyklus PEB. Im Anschluss wurde die Zeit bis zur Markernormalisierung (TTN) erhoben und davon abhängig wurden vier Kategorien gebildet (s. u.). Patienten mit einem günstigen Markerabfall (Kategorien A-C, s. u.) erhielten drei weitere Zyklen PEB. Patienten mit ungünstigem Markerabfall (Kategorie D, s. u.), das entsprach 80 % des Gesamtkollektivs, wurden in zwei weitere Gruppen randomisiert. Der eine Arm erhielt drei weitere Zyklen PEB, der andere ein dosisintensiviertes Regime bestehend aus Paclitaxel, PEB, Oxaliplatin und PEI. Dabei konnten sie erstmals im prospektiven Setting den prognostischen Wert des Markerabfalls für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben nachweisen. Außerdem zeigten sie ein besseres 3-Jahres progressionsfreies Überleben in der Gruppe mit ungünstigem Markerabfall, die das dosisintensivierte Regime erhalten hatte im Vergleich zu der Gruppe die mit vier Zyklen PEB behandelt wurde (HR 0,66 [95 % CI 0,44–1,00], PFS 59 % vs. 48 %, p = 0,050). Ein Überlebensvorteil jedoch ließ sich ebenfalls nicht nachweisen (73 % vs. 65 %, p = 0,340) (Fizazi et al. 2014).
Prinzipiell stehen zwei Modelle zur Bestimmung eines inadäquaten Markerabfalls zur Verfügung. Das eine Model nutzt die Markerhalbwertszeit (Toner et al. 1990; Motzer et al. 2007) das andere eine logarithmische Transformation zur Berechnung der „Zeit bis zur Markernormalisierung“ (TTN) (Fizazi et al. 2004, 2014). Dabei stellt das Modell der TTN das einzige prospektiv validierte Modell dar (Fizazi et al. 2014). Beim ersten Modell der Markerhalbwertszeit liegt ein inadäquater Markerabfall vor, wenn die Halbwertszeit von AFP > 7 Tage und die von beta-hCG > 3 Tage ist. Da es in den ersten Tagen zu einem Markeranstieg kommen kann, wird der Abfall ab dem Wert von Tag 8 aus beurteilt. Das Modell der TTN bezieht neben den Tumormarkern während der Chemotherapie auch den Ausgangswert der Tumormarker mit in seine Berechnung ein (Fizazi et al. 2004) (https://www.gustaveroussy.fr/calculation-tumor/NSGCT.html). Daraus lassen sich vier Kategorien ableiten (A, B, C und D). Ein ungünstiger Markerabfall liegt vor, wenn AFP oder beta-hCG in die Kategorie D fallen. Die Kategorie D ist dabei definiert als erhöhte Ausgangswerte für AFP oder beta-hCG und eine TTN für einen der beiden Marker ≥ T (THCG = 6 Wochen, TAFP = 9 Wochen) oder erhöhte Ausgangswerte und ein angestiegener Wert am Tag 21 der Chemotherapie.
Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie
Die Rationale einer Hochdosis-Chemotherapie (HD-CT) basiert auf der Hypothese einer Dosis-Wirkung-Beziehung der verwendeten Zytostatika. Voraussetzung für ein solches Verfahren war die Entwicklung der peripheren autologen Blutstammzellsammlung und -transplantation (PBSC-T) sowie die Verfügbarkeit von rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF).
In Deutschland wurde die sogenannte sequenzielle HD-CT mit dem Konzept der frühen Dosisintensivierung getestet. Die verwendeten Substanzen waren Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI-Regime) (Tab. 7) (Schmoll et al. 2003; Daugaard et al. 2011). Die Rationale der frühen Dosiseskalation besteht in der Vermeidung einer sich rasch entwickelnden Zytostatikaresistenz des Tumors bei Vorliegen von großen Tumormassen und unterschiedlicher Konzentrationsanflutung der Zytostatika im Gegensatz zur sonst praktizierten HD-CT als späte Konsolidierung nach Gabe mehrerer standarddosierter Chemotherapiezyklen.
Tab. 7
Hochdosis-PEI Schema (Schmoll et al. 2003; Daugaard et al. 2011)
PEI
Cisplatin
20 mg/m2 (1h i. v.)
Tag 1–5
Etoposid
75–100 mg/m2 (30 min- 1h i. v.)
Tag 1–5
Ifosfamid
1200 mg/m2 (2h i. v.)
Tag 1–5
HD-PEI
Cisplatin
20 mg/m2 (1h i. v.)
Tag 1–5
Etoposid
300 mg/m2 (30 min- 1h i. v.)
Tag 1–5
Ifosfamid
2000 mg/m2 (2h i. v.)
Tag 1–5
Bei der sequenziellen HD-CT werden nach einem standarddosierten PEI-Zyklus und Sammlung von Blutstammzellen 3 (–4) Zyklen der HD-PEI mit PBSC-Support appliziert.
Eine retrospektive Matched-pair-Analyse, die entweder Patienten mit HD-CT nach dem HD-PEI Protokoll plus PBSC-T oder mit dem PEB-Regime behandelte, wies eine Differenz von 11 % (82 % versus 71 %) bezüglich des rezidivfreien 3-Jahres-Überlebens und 16 % (75 % versus 59 %) bezüglich des 3-Jahres-Gesamtüberlebens zugunsten der mit HD-CT behandelten Patienten auf (Bokemeyer et al. 1999).
Zwischen 1993 und 1999 wurden 221 Patienten in acht verschiedenen Dosisstufen mit HD-PEI im Rahmen einer einarmigen Phase-I/II Pilotstudie behandelt. Die Auswertung von 182 Patienten mit schlechte Prognose Kriterien der Dosisstufen 3–8 (mit PBSC-T) ergab nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47 Monaten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 73 % (Schmoll et al. 2003).
Die nachfolgende Phase III Studie der EORTC zeigte lediglich einen Trend in Bezug auf das „failure free survival“ (FFS) zugunsten der PEI-HD-Chemotherapie (2-Jahres FFS 44,8 % vs. 58,2 %, p = 0,060). Im Hinblick auf das Gesamtüberleben zeigten sich keine Unterschiede. Allerdings musste die Studie vor erreichend des Rekrutierungsziels aus organisatorischen Gründen vorzeitig geschlossen werden (Daugaard et al. 2011).
Eine Phase III Studie zur HD-CT in den USA verglich vier Zyklen PEB mit zwei Zyklen PEB gefolgt von zwei HD-Chemotherapien mit Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid bei Patienten der intermediären und schlechten Prognosegruppe. Von 219 Patienten erfüllten 174 die schlechte Prognose Kriterien. Die Rate kontinuierlicher Remissionen nach einem Jahr betrug 48 % im PEB-Arm und 52 % im PEB + HD-CT-Arm. Damit bestanden keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Auch in der Subgruppenanalyse nach intermediärer und schlechter Prognosegruppe zeigten sich keine Unterschiede (Motzer et al. 2007).
Necchi et al. untersuchten in einer Phase II Studie das Standardregime mit vier Zyklen PEB gegenüber einer HD-Chemotherapie bestehend aus zwei Zyklen PEB gefolgt von einer Hochsequenztherapie aus HD-Cyclophosphamid, zwei Zyklen Cisplatin und HD-Etoposid mit PBSC Support und einem Zyklus HD-Carboplatin. Die Studie war ausgelegt eine 30 %ige Verbesserung im 5 Jahres PFS im HD-Chemotherapie Arm nachzuweisen. Es zeigte sich jedoch keine Überlegenheit der Hochdosischemotherapie gegenüber dem Standard-PEB Regime (Necchi et al. 2015) (vgl. Tab. 6).
Aufgrund der aktuellen Studienlage besteht also weiterhin ein Dilemma in der Beratung der Patienten mit schlechter Prognose eines Keimzelltumors. Gleichzeitig konnten die Studien jedoch den Stellenwert der Standardchemotherapie von vier Zyklen PEB für die schlechte Prognosegruppe stärken. Auf der Grundlage des inadäquaten Markerabfalls gibt es zudem verheißungsvolle Ansätze für die HD-Chemotherapie bzw. dosisintensivierte Therapien. Bisher konnten diese jedoch noch keinen Überlebensvorteil für die Patienten nachweisen. Das optimale Protokoll für eine Dosisintensivierung ist entsprechend noch nicht definiert. Auch über den Zeitpunkt der Bestimmung des Markerabfalls sowie die adäquate Methode zur Berechnung besteht noch Uneinigkeit.
Primär ossär metastasierte Keimzelltumoren
Ossäre Metastasen bei Erstdiagnose sind selten und liegen bei etwa 3–9 % der Keimzelltumorpatienten vor. Ossäre Metastasen bei Nichtseminomen fallen in die schlechte und beim Seminom in die intermediäre Prognosegruppe. Das 5-Jahres Gesamtüberleben dieser Patienten liegt bei 50–80 % (1997).
In der kürzlich erschienenen größten retrospektiven Untersuchung von Oing et al. mit 123 primär ossär metastasierten Keimzelltumoren lag in 77 % der Fälle ein Nichtseminom und in 23 % ein Seminom vor. Das 2 Jahres progressionsfreie und Gesamtüberleben lagen bei 34 % und bei 45 %. Negative Prognosefaktoren für das Progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) waren ein mediastinaler Primarius, sowie Leber und/oder Hirnmetastasen. Der stärkste positive Prognosefaktor war die Histologie eines Seminoms mit einem 2-Jahres PFS und OS von 68 % und 75 % im Vergleich zu Nichtseminompatienten mit 24 % und 36 % (Oing et al. 2017).
Prinzipiell erfolgt die Therapie dieser Patienten mit vier Zyklen Cisplatin-basierter Chemotherapie (1997; Oing et al. 2017). Unter primärer Hochdosis-Chemotherapie konnten Gesamtansprechraten von 85 % erzielt werden. Das progressionsfreie Überleben lag hier bei 63 % mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 11 (3–115) Monaten und das 5-Jahres Gesamtüberleben bei 73 % mit einem medianen Gesamtüberleben von 24 (5–115) Monaten (Oechsle et al. 2012). Entsprechend kann bei diesen Patienten nach Vorstellung an einem Expertenzentrum eine primäre HD-CT erwogen werden.
Eine postchemotherapeutische Resektion von Knochenherden scheint insbesondere bei Patienten mit einem Teratom von therapeutischer Bedeutung zu sein (Nini et al. 2018).
Primär cerebral metastasierte Keimzelltumoren
Etwa bei 10 % aller Patienten der schlechten Prognosegruppe liegen bei initialer Diagnosestellung cerebrale Metastasen vor. Das Langzeitüberleben dieser Patienten liegt bei 45–55 % (1997). Der optimale Einsatz und die Sequenz der einzelnen Therapiemodalitäten sind nicht geklärt. Das derzeit übliche Vorgehen ist die Einleitung einer konventionellen Chemotherapie mit vier Zyklen PEB oder PEI Chemotherapie (Feldman et al. 2016). Alternativ kann eine HD-CT erwogen werden (Bokemeyer et al. 1999; Kollmannsberger et al. 2000). Der Nutzen einer post-chemotherapeutischen Strahlentherapie oder Resektion kann aktuell aufgrund unzureichender Datenlage nicht abschließend beurteilt werden. Wird eine Strahlentherapie durchgeführt sollte diese aufgrund beschriebener Langzeittoxizitäten nach Möglichkeit stereotaktisch erfolgen (Doyle und Einhorn 2008). Die Indikation zur sekundären Resektion solitärer posttherapeutischer Residuen im Gehirn sollte nur in individuellen Fällen wie vollständige Resektion sonstiger Herde im Körper, teratomhaltiger Primärhistologie, zystischer Veränderung des Hirntumors und operationstechnisch günstiger Lokalisation, erfolgen.
Die bisher größte retrospektive Serie untersuchte 523 Patienten mit Hirnmetastasen, davon 228 mit primärer cerebraler Metastasierung. Das 3-Jahres Gesamtüberleben dieser Patienten betrug 48 %. Multiple Hirnmetastasen (For first Hazard Ratio (HR) (1,88), Leber – oder Knochenmetastasen (HR: 2,11), sowie ein primär mediastinales Nichtseminom (HR: 1,66) waren unabhängige negative prognostische Faktoren. In Abhängigkeit dieser Faktoren lag das 3-Jahres Gesamtüberleben bei 0–70 %. Eine multimodale Behandlung oder die HD-CT waren nicht mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert (Feldman et al. 2016).
Therapie von Lebermetastasen
Es liegen nur wenige allesamt retrospektive Publikationen mit geringen Fallzahlen zur multimodalen Behandlung von Patienten mit Lebermetastasen vor (Hahn et al. 1999; Rivoire et al. 2001; Hartmann et al. 2005; Pietzak et al. 2018). In der Zusammenschau lassen sich folgende Schlussfolgerungen ziehen:
Es findet sich ein hoher Anteil an Teratom und vitalem Tumor nach Chemotherapie in resezierten Lebermetastasen.
Es findet sich ein substanzieller Anteil von Patienten mit differierenden, histologischen Ergebnissen im Vergleich zu anderen Lokalisationen wie dem Retroperitoneum. Der überwiegende Anteil der Patienten hatte eine prognostisch ungünstigere Histologie in der Leber.
Die Langzeitüberlebensrate der resezierten Patienten liegt bei 65–75 % und damit höher als ohne chirurgischen Eingriff.
Die Mortalitätsrate des operativen Eingriffs ist niedrig (<3 %).
Entsprechend sollte bei Residuen nach Chemotherapie eine Resektion aller Befunde soweit technisch möglich erfolgen.
Extragonadale Keimzelltumoren
Während Keimzelltumoren überwiegend im Hoden entstehen, machen die sog. extragonadalen Keimzelltumoren einen Anteil von 2–5 % aller Keimzelltumoren des Mannes aus (Collins und Pugh 1964) . Histologisch unterscheiden sich diese nicht von den primär testikulären Keimzelltumoren. Obwohl grundsätzlich die Möglichkeit besteht, dass durch Regression eines testikulären Primärtumors dessen Metastasen mit einem extragonadalen Keimzelltumor verwechselt werden können, sprechen folgende Hinweise für die Existenz von extragonadalen Keimzelltumoren als eigenständige Entität:
Sie entstehen nicht nur an Lokalisationen, die für Metastasen von primär gonadalen Keimzelltumoren typisch sind, sondern auch als solitäre Läsionen in Lokalisationen, die als Metastasierungsorte von testikulären Keimzelltumoren sehr ungewöhnlich sind wie z. B. in der Sakrokokzygealregion oder im Corpus pineale.
Histologische Untersuchungen zeigen eine Häufung von reinen endodermalen Sinustumoren in mediastinalen Keimzelltumoren, die in dieser Frequenz in primär gonadalen Keimzelltumoren nicht vorkommen.
Bei den nichtseminomatösen mediastinalen Keimzelltumoren finden sich überzufällig häufig eine Assoziation mit dem Klinefelter-Syndrome und mit hämatologischen Erkrankungen (Nichols et al. 1990; Hartmann et al. 2000).
Es existieren zwei Hypothesen für die Entstehung von extragonadalen Keimzelltumoren: einerseits die Missmigration von Keimzellen während der Embryogenese oder andererseits eine physiologisch vorliegende Verteilung von Keimzellen in Leber, Knochenmark und ZNS unter der Vorstellung, dass diese Zellen wichtige regulatorische Funktionen an den jeweiligen Stellen wahrnehmen oder hämatologische und immunologische Informationen besitzen (Friedman 1987).
Außer der zuvor beschriebenen Verbindung von nichtseminomatösen mediastinalen Keimzelltumoren mit hämatologischen Malignomen weisen die extragonadalen Keimzelltumoren kein erhöhtes spezifisch biologisches Risiko für die Entwicklung von sekundären Tumoren auf (Hartmann et al. 2000). Die hämatologischen Neoplasien repräsentieren ein biologisches Phänomen und sind nicht behandlungsassoziiert. Sie betreffen vorwiegend die megakaryozytäre Reihe der Hämatopoese als akute megakaryoblastäre Leukämie (AML, M7), Myelodysplasie mit abnormalen Megakaryozyten oder idiopathische/essenzielle Thrombozytose (Hartmann et al. 2000). Das Risiko der Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie ist gegenüber einer altersstandardisierten Normalbevölkerung 250-fach erhöht. Die jährliche Inzidenz liegt bei 2 % (KI 1,1–3,1 %). Seminomatös differenzierte Keimzelltumoren des Mediastinums weisen diese Assoziation nicht auf.
Primär mediastinale Seminome weisen eine 5 Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit von >80 % auf und werden der gute Prognosegruppe zugewiesen (Bokemeyer et al. 2001, 2002). Entsprechend erfolgt die Therapie mit drei Zyklen cisplatinbasierter Chemotherapie (vgl. Abschn. 4). Im Gegensatz dazu haben nichtseminomatöse mediastinale Keimzelltumoren mit einem 5-Jahres Überleben von 45 % eine schlechte Prognose und werden der schlechten Prognosegruppe zugeteilt. Zur Rolle der Hochdosischemotherapie bei primär mediastinalen nichtseminomatösen Keimzelltumoren wurde eine prospektive Studie an 28 Patienten durchgeführt. Im Vergleich zu einer internationalen Datenbasis, die 253 Patienten mit dieser Lokalisation und Histologie unter konventionell dosierter Therapie beinhaltete, lag die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 10–15 % höher (Bokemeyer et al. 2003). Somit sollte bei diesen Patienten gemeinsam mit einem Expertenzentrum eine primäre HD-CT erfolgen.
Nach Abschluss der Chemotherapie sollte analog der Indikationsstellung bei den testikulären Keimzelltumoren eine Residualtumorresektion erfolgen (vgl. Abschn. 8).
Für die extragonadalen Keimzelltumoren wurden separate Prognosefaktoren in einer internationalen Untersuchung ermittelt, um als Basis für risikoadaptierte Chemotherapiekonzepte zu dienen.
Tab. 8 und 9 fassen die Variablen mit multivariabler Signifikanz, die entwickelten Scores sowie die korrespondierenden Überlebensdaten der einzelnen Prognosegruppen zusammen. Komplettiert man diese Daten mit denen der Patienten mit seminomatösen Keimzelltumoren, ergeben sich vier definierte Subgruppen von Patienten mit extragonadalen Keimzelltumoren (Abb. 1; Hartmann et al. 2002):
Tab. 8
Variablen mit multivariater Signifikanz für das Gesamtüberleben von Patienten mit extragonadalen Nichtseminomen. (Mod. Hartmann et al. (2002))
Resultierende prognostische Kategorien (Patienten mit extragonadalen Nichtseminomen). (Mod. nach Hartmann et al. (2002))
Risikokategorie
Patienten (n)
CR/PRm–
Rezidivrate
Überlebensrate (%)
(n)
(%)
(n)
(%)
1 Jahr
5 Jahre
„excellent“ (alle Seminome)
95
83
91
12
13
95
89
„intermediate low“ (Score 0 or 1)
109
83
85
47
43
90
69
„intermediate high“ (Score 2 or 3)
284
185
71
136
48
80
55
„poor“ (Score >3)
59
222
39
46
78
49
17
CR komplette Remission; PRm– partielle Remission mit Tumormarkernormalisierung
Abb. 1
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Risikokategorie. (Nach Hartmann et al. (2002))
×
„excellent“,
„intermediate low“,
„intermediate high“ und
„poor“.
Ein bisher noch ungelöstes Behandlungsproblem stellen die Patienten mit Progression oder Rezidiv eines nichtseminomatösen extragonadalen Keimzelltumors dar. Während derzeitige Salvage-Therapien etwa 20–50 % der rezidivierten testikulären Keimzelltumoren langfristig heilen können, besitzen nichtseminomatöse extragonadale Keimzelltumoren einer Untersuchung mit 142 Patienten zufolge deutlich niedrigere Überlebensraten. Insbesondere Patienten, die eine mediastinale Primärlokalisation aufweisen und die durch die initiale Chemotherapie in eine zumindest kurzzeitige Remission kommen, hatten unabhängig von der gewählten Salvage-Therapie nahezu keine Überlebenschance. Beide Faktoren waren unabhängige negative Prädiktoren für das Überleben, jeweils verbunden mit einer Verdoppelung des relativen Risikos (Hartmann et al. 2001).
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