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Uroonkologie
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Verfasst von:
Tobias Olbricht, Henning Reis, Ruth Knüchel-Clarke und Frank vom Dorp
Publiziert am: 01.02.2022

Harnblasenkarzinom: Onkologische Kennzeichen

Blasentumore sind in 95 % Urothelkarzinome welche häufig als primär nicht invasive und seltener als primär invasive Urothelkarzinome auftreten. Andere Tumorentitäten wie das Plattenepithelkarzinom der Blase, primäre Adenokarzinome der Blase, oder das Urachuskarzinom sind selten und meist mit schlechteren Prognosen behaftet. Die Ausbreitung (TNM) und der Differenzierungsgrad von Blasentumoren werden in Anlehnung an die UICC 2017 klassifiziert. Bewährt hat sich seit 2004 die Einteilung urothelialer Läsionen nach ihrer Tumorbiologie in genetisch stabile und Instabile Läsionen – low-grade- und high-grade-Tumoren. Die wesentlichen prognostischen Faktoren für das Urothelkarzinom sind Infiltrationstiefe, Differenzierungsgrad und Tumorsubtyp. Bei invasiven Karzinomen können wichtige Subgruppen durch Morphologie und Molekularbiologie definiert werden. Das Urothelkarzinom ist nach dem malignen Melanom und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom der Tumor mit der größten Tumormutationslast, was besonders für immunonkologische Therapiekonzepte von wachsender Bedeutung ist.
Das Urothelkarzinom macht rund 95 % aller Blasentumoren aus und tritt hinsichtlich seiner Tumorbiologie und Progressionsrate in zwei unterschiedlichen Formen auf. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zeigen 80 % aller Urothelkarzinome ein oberflächliches, papilläres Wachstum. 10–15 % entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf eine Progression mit muskelinvasivem Tumorwachstum. Demgegenüber steht die Gruppe der invasiven Urothelkarzinome, die bei Erstdiagnose bereits muskelinfiltrierend sind und eine deutlich schlechtere Prognose aufweisen.
Neben der Tumorausdehnung spielt beim invasiven Urothelkarzinom der Subtyp eine zunehmende Rolle. Nach der aktuellen WHO-Klassifikation von 2016 zeigt das invasive Urothelkarzinom ein typisches histomorphologisches Bild (nicht anderweitig spezifiziert, NOS). In etwa einem Drittel der Fälle kann ein spezifisches anderweitiges Muster vorliegen, das Varianten urothelialen Wachstums darstellt (z. B.nested, mikrozystisch, mikropapillär, plamazytoid ) oder einen anderen Gewebstyp darstellt (z. B. Plattenepithel- oder Neuroendokrines Karzinom). Diese Wuchsformen kommen oft als Mischformen vor und sollen wegen möglicher neuer Therapieoptionen definiert und weiter untersucht werden. Einige der Varianten sind mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert.(Linder et al. 2013).
Das reine Plattenepithelkarzinom der Harnblase ist in den westlichen Industrienationen selten. Die Häufigkeit dieser Tumorentität beträgt hier 3–6 % (Johnson et al. 1976; Patterson et al. 1988).
Risikofaktoren hinsichtlich der Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms sind chronisch-entzündliche Veränderungen der Harnblase durch Blasensteine sowie langjährige Einlage von Fremdkörpern (Dauerkatheter), Harnröhrenstrikturen und langjähriger Tabakkonsum. In Gebieten mit endemischem Vorkommen der Bilharziose ist der Zusammenhang zum Plattenepithelkarzinom gesichert (Ghonheim et al. 1985). Aufgrund eines Wachsenden Bewusstseins für die Bilharzioseerkrankung und deren konsequenter Therapie ist es jedoch in Gebieten mit endemischer Bilharziose in den letzten Jahrzehnten zu einem deutlichen Rückgang von Blasentumorerkrankungen insgesamt und einer gleichzeitigen Verschiebung des histologischen Profils von Tumorerkrankungen der Harnblase gekommen. So fiel die relative Häufigkeit von Blasentumorerkrankungen in Ägypten von 1970 bis 2007 von 27,6 % auf 11,7 %. Gleichzeitig zeigte sich ein Rückgang der Häufigkeit des Plattenepithelkarzinoms der Blase von 76 % auf 28 % während der Anteil an Urothelkarzinomen im Verhältnis stieg (Gouda et al. 2007). Beachtet werden muss bei der Diagnose des Plattenepithelkarzinoms der Harnblase, dass nur vollständig plattenepithelial differenzierte Tumore als Plattenepithelkarzinom bezeichnet werden sollten und die Herkunft aus der Harnblase z. B. durch begleitende Carcinomata in situ und Immunhistochemie belegt werden sollte (Gaisa et al. 2011).
Mehr als 80 % der Plattenepithelkarzinome wachsen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose muskelinvasiv und sind mittelgradig bis schlecht differenziert. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt mittlerweile bei 33–50 % und nähert sich der des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase an (Izard et al. 2015; Martin et al. 2016)).
Das primäre Adenokarzinom der Harnblase ist mit 0,2–2 % aller Blasentumoren sehr selten (Anderström et al. 1983; Jakse et al. 1979). Für die Entstehung werden langfristige chronisch-entzündliche Veränderungen diskutiert, die über eine intestinale Metaplasie des Urothels zum Adenokarzinom führen. Während das Urothelkarzinom eine panurotheliale Erkrankung darstellt und ebenso als multilokuläre Läsion imponieren kann, ist das Adenokarzinom der Blase meist ein solitärer Tumor, wobei die Prognose ähnlich dem Urothelkarzinom im Wesentlichen durch die Infiltrationstiefe und den Differenzierungsgrad bestimmt wird. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Adenokarzinomen der Harnblase ist mit 35–48 % niedrig (Anderström et al. 1983; Zaghloul et al. 2006; Wright et al. 2006). Ursache der schlechten Prognose ist ein meist weit fortgeschrittenes Stadium mit invasivem Wachstum zum Zeitpunkt der Diagnose.
Andere Adenokarzinome primär in der Harnblase werden als Müllersche Tumoren in der rezenten WHO-Klassifikation getrennt, da diese in der Wand der Harnblase aus anderem Gewebe (embryonalen Gangresten) entstehen.
Mit einer Inzidenz von etwa 1:1 Mio/Jahr sind Urachuskarzinome noch seltener als primäre Adenokarzinome der Harnblase. Urachuskarzinome sind in >90 % Adenokarzinome und keine Harnblasenkarzinome im eigentlichen Sinn. Sie entwickeln sich aus Urachusresiduen vom Harnblasendach bis zum Umbilicus entlang der Mittellinie (med. umbilicales Ligament). Die Entstehungsursache des Urachuskarzinoms ist unklar (Reis et al. 2018; Szarvas et al. 2016).
Im Gegensatz zu den primären Harnblasenkarzinomen eignet sich für das Urachuskarzinom die Einteilung nach TNM nur bedingt, da es sich um einen primär extravesikalen Tumor handelt. Die Systeme nach Sheldon und neuerdings nach Mayo werden hier häufig genutzt (Sheldon et al. 1984; Ashley et al. 2006).
Die Ausbreitung (TNM) und der Differenzierungsgrad von Blasentumoren werden in Anlehnung an die UICC (2017) klassifiziert (Abb. 1).

TNM-Klassifikation

Die TNM-Klassifikation zeigt die Übersicht. Regionäre Lymphknoten sind die iliakalen und pelvinen Lymphknoten unter der Bifurkation der A. iliaca communis. Fernmetastasen finden sich vor allem in Lunge, Leber und Knochen.
TNM-Klassifikation von Blasenkarzinomen
  • T – Tumorausbreitung
    • Tx – Tumor kann nicht beurteilt werden
    • T0 – Kein Anhalt für Primärtumor
    • Ta – Nichtinvasives papilläres Karzinom
    • Tis – Carcinoma in situ
    • T1 – Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
    • T2 – Tumor infiltriert die Detrusormuskulatur
      • T2a – Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte)
      • T2b – Tumor infiltriert äußere Muskulatur (äußere Hälfte)
    • T3 – Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe
      • T3a – Mikroskopisch
      • T3b – Makroskopisch (extravesikaler Tumor)
    • T4 – Tumor infiltriert Prostatastroma, Samenblase(n), Uterus, Vagina oder Becken- oder Bauchwand
      • T4a – Tumor infiltriert Prostatastroma, Samenblase(n), Uterus oder Vagina
      • T4b – Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand
  • N – Regionäre Lymphknoten
    • NX – Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
    • N0 – Keineregionären Lymphknotenmetastasen
    • N1 – Metastase(n) in solitärem Lymphknoten des kleinen Beckens (hypogastrische, Obturator-, externe iliakale oder präsakrale Lymphknoten)
    • N2 – Metastase(n) in multiplen Lymphknoten des kleinen Beckens (hypogastrische, Obturator-, externe iliakale oder präsakrale Lymphknoten)
    • N3 – Metastase(n) in Lymphknoten an Aa. Iliaca communis
  • M – Fernmetastasen
    • M0 – Keine Fernmetastasen
    • M1a – Metastasen in nicht-regionären Lymphknoten
    • M1b andere Fernmetastasen

Histopathologisches Grading und urotheliale Tumortypen

Die neue WHO-Klassifikation (2017) teilt urotheliale Läsionen anhand ihrer Tumorbiologie ein, wobei der Grad der genetischen Instabilität bei papillären Karzinomen zur Einteilung in low-grade- und high-grade-Tumoren führt. Parallel zum zwei-gliedrigen Graduierungsmodell das von der UICC rezent bekräftigt wird, sollte das dreigliedrige (G1-G3Staging) entsprechend der gegenwärtigen Empfehlung der S3-Leitlinie Urothelkarzinom (2016) angegeben werden, das zusätzliche Informationen bietet.
Im Bereich der papillären Tumoren werden ausgehend von der neuen Klassifikation die folgenden Kategorien unterschieden.
Urotheliale Papillome sind gutartige urotheliale Neoplasien mit papillärem Erscheinungsbild aber ohne verbreitertes Urothel oder signifikante zelluläre Atypie.
Davon abzugrenzen ist die sog, „papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem Potenzial“ . (PUNLMP) (Abb. 2 und 3), deren Inzidenz bei jungen Menschen gehäuft ist. Diese papillären Tumoren zeigen eine minimale Atypie bei zumeist verbreiterter Urothelzellschicht und besitzen ein nur sehr geringes Rezidiv- und Progressionsrisiko. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei der sogenannten „Urothelialen Proliferation von unsicherem malignen Potenzial (UPUMP)“ um eine Läsion mit deutlich verbreitertem Urothel mit allenfalls minimaler Atypie und keiner echten Papillenformation. Diese häufig leicht erhabenen und fleckförmigen Läsionen, die früher einfach als Hyperplasie benannt worden sind, werden häufig in Assoziation mit einem bekannten papillären Urothelkarzinom beobachtet.
Kommt es zu einer vermehrten Architekturstörung des Urothels, ist aber dennoch eine deutliche zytologische Übereinstimmung zu normalem Urothel erkennbar, so werden diese Tumoren als „nichtinvasive papilläre low-grade-Karzinome“ definiert. Nichtinvasive papilläre Low-grade-Karzinome sind genetisch stabile Tumoren.
  • Bei häufigeren Mutationen und damit verbundener genetischer Instabilität sind die Kriterien für ein nichtinvasives papilläres high-grade-Karzinom gegeben, die sich morphologisch in Kernpleomorphie und Architekturstörung zeigen.
    Davon abzugrenzen ist das urotheliale Carcinoma in situ als flache und nicht-papilläre Läsion Das urotheliale Carcinoma in situ zeigt ausgeprägte, atypische Zellveränderungen ähnlich wie ein nichtinvasives papilläres high-grade-Karzinom. Die Veränderungen müssen sich allerdings nicht über die gesamte Urotheldicke erstrecken, sondern können z. B. auch lediglich basal oder auch in pagetoider Form vorkommen. Das urotheliale Carcinoma in situ ist per definitionem ein high-grade Tumor.
Das Grading der nicht-invasiven Karzinome in Low Grade und High grade hat sich seit der Einführung in die WHO-Klassifikation 2004 bewährt und ist mit viel höherer Qualtität der Reproduzierbarkeit zwischen Beobachtern auch 2016 bestätigt worden.
Gleichzeitig passt die Reduktion auf zwei Kategorien sehr gut zum im Paris-System international vereinheitlichten Diktion für die Urinzytologie, innerhalb derer die Detektion der High Grade Zelle als klinisch relevante und gut diagnostizierbare Veränderung klar herausgestellt wird (Rosenthal et al. 2016). Damit wird die Zytologie in Ihrer Wertigkeit für die Urologie bestärkt (S3-LL 2016).
Immunhistochemie hilft der Differenzierung in der Histologie bei Grenzfällen. Als Beispiele seien Cytokeratin 20 zusammen mit der Proliferationsfraktion und der Darstellung von p53 genannt.
Erfolgreich werden zwischenzeitlich invasive und nicht-invasive Urothelkarzinome gedanklich getrennt und die Bezeichnung des oberflächlichen Tumors abgelehnt. Dadurch ist sehr systematisch erarbeitet worden, dass das Stroma-invasive High Grade Karzinom in der biologischen Wertigkeit dem Muskel-invasiven Karzinom viel näher steht als dem nicht-invasiven papillären Karzinom. Ob man die invasiven Tumoren auch in Low und High Grade einteilt und zusätzlich durch das Infiltrationsmuster klassifiziert ist noch nicht geklärt, so dass auch hier die S3-Leitlinie noch die parallele Registrierung eines dreistufigen Grading empfiehlt. Darüber hinaus werden für die invasiven Karzinome rezent wichtige Subgruppen durch Morphologie und Molekularbiologie definiert, die im folgenden Kapitel umrissen werden.

Molekulare Hintergründe

Die vergangenen wenigen Jahren haben zu einem massiven Wissenszuwachs über die genetischen Hintergründe des Urothelkarzinoms geführt.
Bei den nichtinvasiven papillären Urothelkarzinomen zeigen die low-grade Tumoren vor allem aktivierende Mutationen im FGFR3-Signalweg, wobei die high-grade Tumore vor allem durch (epi-) genetische Veränderungen im TP53-Gen gekennzeichnet sind. Zum Teil sind im letzteren Fall auch TP53-regulatorische Gene, wie z. B. CDKN2A (p16) betroffen ( van Rhijn et al. 2004).
Demgegenüber werden Mutationen in der Promoterregion der katalytischen Untereinheit der Telomerase reversen Transkriptase (TERT) sowohl bei nichtinvasiven wie auch invasiven Urothelkarzinomen in 60–80 % beobachtet. Diese Veränderungen sind unabhängig vom Tumorstadium und – Grad und Prognose und führen zu einem proliferativen Vorteil der mutierten Zelle (Allory et al. 2014).
Weitere, häufigere molekularpathologische Veränderungen bei nichtinvasiven papillären Urothelkarzinomen sind inaktivierende Mutationen des Cohesinkomplex Gens (STAG2), die zumeist bei low-grade Tumoren anzutreffen sind (Balbás-Martínez et al. 2013). Veränderungen in PIK3CA, TSC1, HRAS und APC sind seltener. Weiterhin spielen in der Gruppe der nichtinvasiven papillären Karzinome Veränderungen wie epigenetisches Silencing von Tumorsuppressorgenen, spezifische microRNA-Veränderungen, numerische und strukturelle Chromosomenalterationen (besonders in Region 9p/9q) und Genamplifikationen eine Rolle.
Bei den invasiven Urothelkarzinomen finden sich die häufigsten Mutationen in den TP53-, FGFR3-, PIK3CA-, RB1- und HRAS-Genen. Große molekulare Charakterisierungsstudien wie z. B. durch das TCGA (The Cancer Genome Atlas) Projekt, haben Veränderungen in tumorrelevanten Signalwegen beschrieben. Dazu zählen Veränderungen in folgenden molekularen Signalwegen bzw. Netzwerken: p53/RB (verändert in 93 %), Histonmodifikation/Chromatinremodelling (verändert in 89 %), RTK/Ras/PI(3)K (verändert in 72 %), SWI/SNF-Komplex (verändert in 64 %) und Notch (verändert in 43 %) (Rampias et al. 2014; Cancer Genome Atlas Research Network 2014). Zudem wurden auch von anderen Arbeitsgruppen molekulare Subgruppen identifiziert, die z. T. Ähnlichkeiten zum Mammakarzinom aufweisen. Die Bezeichnung dieser Subgruppen, deren Verteilung, Charakteristika und Analysemöglichkeiten sind derzeit Gegenstand der Forschung und Diskussion. Das betrifft auch deren prognostische Relevanz.
Insgesamt ist das Urothelkarzinom nach dem malignen Melanom und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom der Tumor mit der größten Tumormutationslast, was besonders für immunonkologische Therapiekonzepte von Bedeutung ist. Hierbei spielt besonders die sog. APOBEC-Signatur eine entscheidende Rolle (Roberston et al. 2017). Nach Hypothese führt eine höhere Rate an somatischen Mutationen im Tumor zu einer höheren Rate an Neoantigenen und damit Angriffspunkten für das Immunsystem. Diese Theorie hat sich bislang bei einigen, allerdings nicht allen klinischen Studien als therapieprädiktiver Biomarker bewahrheitet bzw. als klinisch zuverlässig erwiesen (Aggen und Drake 2017).

Prognostische Faktoren

Die wesentlichen prognostischen Faktoren für das Urothelkarzinom sind Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad des Tumors.
Patienten mit nichtinvasiven papillären Urothelkarzinomen entwickeln unabhängig vom Differenzierungsgrad in 0,7 % der Fälle eine Metastasierung. Bei Infiltration der Lamina propria ist mit einer Metastasierung in 14–23 % der Fälle zu rechnen (Tab. 1).
Tab. 1
Häufigkeit der Metastasierung in Abhängigkeit von Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad nach Essener Harnwegstumorregisters (RUTT 1985)
Stadium
Patienten (n)
Metastasen (%)
pTa G1–2
196
0,7
pT1 G1–2
59
13,9
pT1 G3
31
22,1
Klinische und mit der Prognose beim nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinom (NMIBC) assoziierte Faktoren sind besonders der Tumorgrad und das gleichzeitige Vorhandensein eines Carcinoma in situ (van Rhijn et al. 2009).
Beim muskelinvasiven Urothelkarzinom (MIBC) wird die Prognose maßgeblich durch das Tumorstadium, Zeitpunkt der Zystektomie, Ansprechen auf Radio- und/oder Chemotherapie und das Vorhandensein einer Metastasierung beeinflusst (Gakis et al. 2013). Bei der Infiltrationstiefe ist besonders die Unterteilung des T1-Stadiums von prognostischer Relevanz, wobei sich die Umsetzung der vorgeschlagenen Substaging-Strategien aufgrund der fehlenden einheitlichen Orientierung der transurethral gewonnenen Resektionsspäne schwierig gestaltet. Auf die prognostische Bedeutung einer varianten Histologie wurde bereits hingewiesen.
Beim invasiven Urothelkarzinom wurde eine Vielzahl von prognostischen genetischen und molekularen Markern identifiziert. Ein Einsatz in der Routine wird allerdings bislang bei keinem Marker empfohlen. Dies betrifft auch die Substratifizierung in molekulare Subgruppen wie zuvor beschrieben.
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