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Uroonkologie
Info
Verfasst von:
Chris Protzel und Oliver W. Hakenberg
Publiziert am: 14.10.2022

Peniskarzinom

Das Plattenepithelkarzinom des Penis ist eine seltene Tumorerkrankung des Urogenitaltraktes. Aufgrund der oberflächlichen Lokalisation ist eine Diagnose im Frühstadium möglich, tatsächlich werden viele Fälle aufgrund patientenbedingter Faktoren erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Das Peniskarzinom ist als streng lymphogen metastasierender Tumor in lokal begrenzten Stadien mit beginnender Lymphknotenmetastasierung operativ heilbar. Die Prognose wird entscheidend vom Status und vom Management der inguinalen Lymphknoten bestimmt. Nicht selten wird aus Sorge vor den Konsequenzen der Behandlung von therapeutischen Standards abgewichen. Bei Progression ist mit systemischer Therapie eine Heilung nur in Ausnahmefällen möglich. Aufgrund der geringen Inzidenz handelt es sich um eine „orphan disease“, was zu einem enormen Mangel an klinischen Daten sowie einer fehlenden Wahrnehmung in der Öffentlichkeit führt. Die klinische Praxis ist oft gekennzeichnet durch individuelle Heilversuche mit häufig schlechten Ergebnissen.
Das Plattenepithelkarzinom des Penis ist eine seltene Tumorerkrankung des Urogenitaltraktes. Aufgrund der oberflächlichen Lokalisation ist eine Diagnose im Frühstadium möglich, tatsächlich werden viele Fälle aufgrund patientenbedingter Faktoren erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Das Peniskarzinom ist als streng lymphogen metastasierender Tumor in lokal begrenzten Stadien mit beginnender Lymphknotenmetastasierung operativ heilbar. Die Prognose wird entscheidend vom Status und vom Management der inguinalen Lymphknoten bestimmt. Nicht selten wird aus Sorge vor den Konsequenzen der Behandlung von therapeutischen Standards abgewichen. Bei Progression ist mit systemischer Therapie eine Heilung nur in Ausnahmefällen möglich. Aufgrund der geringen Inzidenz handelt es sich um eine „orphan disease“, was zu einem enormen Mangel an klinischen Daten sowie einer fehlenden Wahrnehmung in der Öffentlichkeit führt. Die klinische Praxis ist oft gekennzeichnet durch individuelle Heilversuche mit häufig schlechten Ergebnissen.

Epidemiologie

Die Inzidenz liegt in Mitteleuropa und Nordamerika bei 0,3–1,8 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner, weltweit bestehen erhebliche regionale und ethnische Häufigkeitsunterschiede (Abb. 1; Jemal et al. 2007; Hernandez et al. 2008). Auch in Deutschland bestehen unerklärte regionale Unterschiede (Krebsregister des Saarlandes 0,6/100.000, Krebsregister für Mecklenburg-Vorpommern 1,4/100.000). Die geringste dokumentierte Inzidenz besteht in Israel (<0,1/100.000). Die Häufigkeit ist deutlich höher in Indien (0,8–3/100.000), in Teilen Afrikas (Uganda 2,8/100.000), in Südamerika (bis 8/100.000) und besonders in Südostasien (>10/100.0000). Dort stellt das Peniskarzinom bis zu 10 % der Malignome des Mannes dar (Parkin et al. 2002; Favorito et al. 2008). Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, bis zu 19 % treten vor dem 40. Lebensjahr auf, mit dann oft aggressiverem Verlauf (Favorito et al. 2008; Persson et al. 2007). Als Ursache hierfür sind am ehesten schlechte sozioökonomische Bedingungen in diesen Ländern anzusehen, die häufig zu schlechten Hygienestandards mit nachfolgend chronischen Entzündung im Genitalbereich führen.

Ätiologie und Pathogenese

Als Risikofaktoren für die Entstehung eines Peniskarzinoms wurden chronische Entzündungen, Phimose, Nikotin- und Tabakkonsum, Promiskuität und HPV-Infektionen identifiziert. Die Pathomechanismen der penilen Karzinogenese sind leider nur zum Teil erforscht (s. unten).
Aufgrund von Fallstudien ist die chronische Entzündung bei mangelnder Genitalhygiene als wesentlicher Risikofaktor dargestellt [relatives Risiko bei chronischer/rezidivierender Balanoposthitis 9,49 (95 %-KI = 5,2–17,2); OR 3,07 (95 %-KI = 1,63–6,93); Hellberg et al. 1987; Madsen et al. 2008]. Nach Zirkumzision ist die Häufigkeit von Balanoposthitiden gesenkt. Bei Vorliegen einer Phimose ist das Erkrankungsrisiko 30-fach erhöht (Brinton et al. 1991). Die protektive Wirkung einer Zirkumzision wird durch die niedrige Inzidenz in Israel unterstrichen. Hierbei dürfte auch der Umstand, dass das Entfernen der Vorhaut einen wesentlichen Teil des Ursprungsgewebes eines Peniskarzinoms entfernt, eine wesentliche Rolle spielen.
Aufgrund von epidemiologischen Studien wurden Tabak- und Alkoholkonsum und häufig wechselnde Sexualpartner als Risikofaktoren identifiziert. Unabhängig von einem multifaktoriellen Zusammenhang kann die Anreicherung von Nitrosamine-4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) im Urin sowie in den Talgdrüsen der Vorhaut bedeutsam sein. Hohe NNK-Konzentrationen konnten im Smegma von Ranchern nachgewiesen werden. Eine relevante Nikotinanamnese führt zu einem 2- bis 3-fach erhöhtem Erkrankungsrisiko (signifikanter Zusammenhang des Erkrankungsrisikos mit der kumulativen Nikotindosis; Madsen et al. 2008; Harish und Ravi 1995). Eine relative Promiskuität ist ein Risikofaktor für das Auftreten genitaler Infektionen; in einer Fallkontrollstudie fand sich in 25,7 % eine positive Kondylomanamnese (Kontrollgruppe 4,8 %), und HPV-Infektionen sind häufig (Daling et al. 2005).

Rolle der HPV-Infektion

Humane Papillomaviren können karzinogen wirken. Für die „Hochrisko-HPV“-Subtypen 16 und 18 ist nachgewiesen, dass deren Onkogene in humane DNA integriert werden und dies zu einer Expression der Onkogene E6 und E7 führt. Diese führen zu einer Blockade von p53 sowie des p16/Rb/AKT- Pathways und einer Hemmung der Apoptose. Dieser kausale Zusammenhang zwischen HPV- Infektion und Karzinogenese gilt für das ungleich häufigere Zervixkarzinom als erwiesen (zur Hausen 2009; Doeberitz und Vinokurova 2009). Dabei spielt beim Peniskarzinom insbesondere HPV 16 eine wesentliche Rolle.
Beim Peniskarzinom kann HPV-DNA zwar häufig, jedoch nicht regelmäßig nachgewiesen werden (15–80 %, im Mittel knapp 50 %, verglichen mit >90 % beim Zervixkarzinom; zur Hausen 2009; Rubin et al. 2001). Für die Häufigkeit des positiven HPV-Nachweises im Peniskarzinom bestehen sowohl regionale Unterschiede als auch solche in Abhängigkeit vom histologischen Typ des Plattenepithelkarzinoms (Poetsch et al. 2011). In großen Serien wurde eine HPV-Prävalenz von 35 % für das konventionelle Plattenepithelkarzinom des Penis gezeigt (Rubin et al. 2001). Dagegen lässt sich in basaloiden und warzigen Peniskarzinomen in fast allen Fällen HPV nachweisen, während dies bei den verrukösen und sarkomatoiden Peniskarzinomen nur selten oder gar nicht der Fall ist (Rubin et al. 2001). Die Assoziation mit einer HPV-Infektion ist auch die Grundlage für die neue histologische Subklassifikation des Peniskarzinoms, siehe Tab. 1.
Tab. 1
WHO Histologische Klassifikation von malignen Tumoren des Penis
Nicht HPV assoziiert
HPV assoziiert
Klassisches SCC (usual type)/NOS
Basaloides SCC
Pseudohyperplastisches Karzinom
Papillär-basaloides Karzinom
Pseudoglanduläres Karzinom
Warziges Karzinom
Warzig-basaloides Karzinom
Carcinoma cuniculatum
Klarzelliges Karzinom
Papilläres Karzinom NOS
Lymphoepithelioma-like Karzinom
Adenosquamöses Karzinom
 
Sarkomatoides Karzinom
 
Trotz der geringen Inzidenz des Peniskarzinoms und der dabei relativ geringeren Bedeutung einer HPV-Infektion sollte eine HPV-Vakzinierung männlicher Jugendlicher zur Prävention nicht nur des Peniskarzinoms sondern auch zur Vermeidung anderer HPV assoziierter maligner Erkrankungen wie den Kopf-Hals-Tumoren und Analkarzinom sowie von Genitalwarzen empfohlen werden.

Pathologie und natürlicher Krankheitsverlauf

48 % der Peniskarzinome finden sich im Bereich der Glans penis und 21 % im Bereich des Präputiums, überwiegend am inneren Vorhautblatt. Ursprung sind zumeist flache Carcinoma-in-situ-Läsionen, welche von 25–50 % der Patienten als länger als 12 Monate vorbestehend beschrieben werden (Narayana et al. 1982). Je nach histologischem Subtyp kommt es in der Folge zu einem entweder exophytischen oder ulzerösen Wachstum. Eine lymphogene Streuung kann sehr früh erfolgen. Sie erfolgt zunächst ausschließlich die inguinalen Lymphknoten (auch bilateral), danach in die ipsilateralen pelvinen Lymphknoten. Die hämatogene Metastasierung erfolgt relativ spät.

Präkanzerosen

Man unterscheidet obligate und fakultative Präkanzerosen sowie Pseudopräkanzerosen; außerdem werden die Präkanzerosen in HPV-assoziierte (Morbus Bowen) und entzündungsassoziierte (Leukoplakie) unterschieden.
Histologisch handelt es sich bei M. Bowen, Erythroplasie de Queyrat und bowenoider Papulose um In-situ-Karzinome. Die Benennung folgt der dermatologisch geprägten Beschreibung des Erscheinungsbildes (Überblick in Tab. 2).
Tab. 2
Präkanzerosen des Peniskarzinoms
Pseudopräkanzerosen
Fakultative Präkanzerosen
Obligate Präkanzerosen
Riesenkondylome (Buschke-Löwenstein)
Hyperkeratose
Lichen sclerosus (Balanitis xerotica obliterans)
M. Bowen (Carcinoma in situ)
Erythroplasie de Queyrat (Carcinoma in situ der Glans)
bowenoide Papulose
Leukoplakie
  • Der M. Bowen imponiert als flächige erythematöse Effluoreszenz am Penisschaft mit variablem Bild; Verhornungen und Hyperpigmentierungen sind möglich. 30 % gehen in ein invasives Karzinom über.
  • Die Erythropalsie de Queyrat ist eine scharf begrenzte erythromatöse Effluoreszenz mit glatter oder verruköser Oberfläche an der Glans.
  • Die bowenoide Papulose besteht aus multiplen, teils konfluierenden makulopapulösen Läsionen bei meist jüngeren Patienten mit lokalem Brennen oder Juckreiz.
  • Bei der Leukoplakie zeigen sich weißliche verruköse Plaques an Glans oder Präputium mit Hyperkeratose, irregulärer Akanthose und z. T. zellulären Atypien.
  • Als Hyperkeratose wird eine im Bereich der Glans lokalisierte verhornende Raumforderung beschrieben, z. T. mit erythromatösem Bild. Histologisch findet sich eine exzessive Keratinbildung mit begleitender entzündlicher Infiltration.
  • Der Lichen sclerosus (Balanitis xerotica obliterans/BXO) imponiert als chronische sklerosierende Balanitis mit dem histologischen Bild einer bandartigen Infiltration durch Lymphozyten, Vakuolisierung der Basalschicht und Kollageneinlagerungen.

Maligne Tumoren des Penis

Bei den malignen Erkrankungen des Penis handelt es sich zumeist um Plattenepithelkarzinome mit verschiedenen histologischen Subtypen. Selten finden sich auch primäre Malignome (z. B. Melanome) oder in einigen Fällen Metastasen anderer Tumoren, hierbei insbesondere vom Prostatakarzinom und Urothelkarzinom der Harnblase. Eine genaue histologische Unterscheidung zu den Karzinomen der Harnröhre ist nicht immer möglich.
Die nicht-HPV-assoziierten Subtypen verruköses Karzinom, Carcinoma cunniculatum, papilläres Karzinom, pseudohyperlastisches Karzinom sowie adenosqamöses Karzinom weisen eine gute Prognose auf. Lymphknotenmetastasen finden sich hier selten oder gar nicht (verruköses Karzinom). Das klassische Karzinom (usual type) und das pseudoglanduläre Karzinom zeigen in Abhängigkeit vom histologischen Grading in bis zu 50 % der Fälle Metastasen. Die Prognose des sarkomatoiden Karzinoms, welches ebenfalls zu dieser Gruppe zählt ist ausgesprochen schlecht.
In der Gruppe der HPV-assoziierten Karzinome weist das basaloide Karzinom eine ausgesprochen schlechte Prognose auf. Lymphknotenmetastasen finden sich hier häufig. Zu dieser Gruppe zählen des Weiteren das papillär-basaloide, das warzige, das warzig-basaloide sowie das klarzellige Karzinom.
Die verschiedenen Formen unterscheiden sich im klinischen Erscheinungsbild, im Verlauf und der HPV-Assoziation.
  • Das klassische (usual type) SCC ist am häufigsten und tritt meist im 50–60. Lebensjahr auf. Äußerlich handelt es sich um unregelmäßige exophytische Raumforderungen mit weißer bis grauer Farbe. Das mikroskopische Bild ist variabel; oft finden sich mittelgradig differenzierte Tumoren mit deutlichen Verhornungen, aber auch gering differenzierte Karzinome mit spindelzellartigem Erscheinungsbild. Das Wachstum ist invasiv (Cubilla et al. 2004).
  • Das basaloide SCC ist mit 10 % die zweithäufigste Form, der Erkrankungsgipfel liegt um das 50. Lebensjahr. Es ist sehr häufig HPV-assoziiert und durch hohe Aggressivität gekennzeichnet. Makroskopisch finden sich ulzerierende, unregelmäßig begrenzte Raumforderungen mit solidem frühinvasivem Schnittbild, mikroskopisch zeigt sich ein kleinzelliges basaloides Muster mit zentralen Nekrosen (Cubilla et al. 2004).
  • Das verruköse SCC macht 7 % aller penilen SCC aus, ist langsam wachsend, der Erkrankungsgipfel liegt mit 60–70 Jahren höher als bei den anderen Formen, und es metastasiert sehr selten. Die Tumoren erscheinen exophytisch und papillomatös; histologisch zeigt sich ein typisches verruköses Schnittbild (Cubilla et al. 2004).
  • Warzige und warzig basaloide SCC machen ebenfalls 7 % aus, betreffen eher relativ jüngere Männer und sind häufig HPV-assoziiert. Makroskopisch imponiert das „blumenkohlartige“ Erscheinungsbild („warty SCC“), histologisch ein „verruziformes“ Bild mit frühem invasivem Wachstum.
  • Das sarkomatoide SCC ist klinisch die aggressivste Form und macht 4 % aus. Die Tumoren erscheinen polypoid, z. T. auch ulzerös, histologisch findet sich ein typisches spindelzelliges Bild mit positivem Vimentin- und p63-Nachweis (Cubilla et al. 2004).
Das histologische Grading folgt der Klassifikation nach Broders (G1–G4). Studien in den letzten Jahren konnten jedoch eine begrenzte Reproduzierbarkeit von Grading Ergebnissen zeigen. Dabei war die Interobserver Variabilität auch bei ausgewiesenen URO-Pathologen sehr hoch (Kakies et al. 2014).
Zusätzlich unterscheidet man das Wachstumsmuster nach superfiziell spreitend, vertikal wachsend und multilokulär (Cubilla et al. 2001).
Prognostische Aussagekraft besitzen
  • der histologische Typ,
  • der Broders Grad,
  • der Wachstumstyp (vertikal wachsende Karzinome sind prognostisch ungünstig) und
  • eine Gefäßinvasion im Tumor (Cubilla 2009).
Dem letztgenannten Kriterium wird in der aktuellen TNM-Klassifikation zur Differenzierung des T1- Stadiums Rechnung getragen (Sobin et al. 2009).

Genetische Alterationen und Molekularpathologie

Wie bei anderen Karzinomen sind genetische Instabilitäten mit chromosomalen Veränderungen beim penilen SCC nachweisbar. Häufig sind Heterozygotieverluste („loss of heterozygocity“; LOH) im Primärtumor (mittlere und starke LOH auf 2q, 6p, 8q, 9p, 12q und 17p13) und ausgeprägtere genetische Instabilitäten in den korrespondierenden Lymphknotenmetastasen (ausgeprägte LOHs auf 3p, 6p, 6q, 8q, 9p, 11q, 12q, 15q, 17p und 18q) (Poetsch et al. 2007).
Nachweisbare Allelverluste haben möglicherweise prognostische Bedeutung; Allelverluste auf 6p waren mit einer höheren Metastasierungsrate assoziiert. In der Region 9p21 (kodiert p16) und in der Region 17p (kodiert p53) finden sich ebenfalls häufig Allelverluste (Poetsch et al. 2007). Dies legt nahe, dass die Inaktivierung der Tumorsuppressorgene p16 und p53 – auch aufgrund ihrer Interaktion mit den HPV-Onkogenen E6 und E7 – eine Rolle bei der Karzinogenese des Peniskarzinoms spielt. Andere Tumorsuppressorgene von Bedeutung sind KAI1 und nm23H1 (Protzel et al. 2008). Ebenfalls scheint eine Assoziation von p16-Promotorhypermethylierungen und LOH-Verlusten einerseits und einer Metastasierung andererseits zu bestehen, unabhängig vom Nachweis von HPV-DNA (Poetsch et al. 2011). Die Bedeutung der p53-Expression für die Metastasierung des Peniskarzinoms ist aufgrund widersprüchlicher Befunde unklar (Poetsch et al. 2011; Martins et al. 2002). Als Tumorsuppressoren scheinen auch Mikro-RNAs (miRNA) zu wirken. Diese Hypothese konnte inzwischen in verschiedenen Tumorentitäten für zahlreiche miRNAs bestätigt werden. Auch in Peniskarzinomen konnten Untersuchungen eine potenzielle Tumorsuppressorrolle für die miRNAs miR-1, miR-101 und miR-204 zeigen (Hartz et al. 2016).
Zur Rolle von Onkogenen beim Peniskarzinoms ist wenig bekannt; nur für c-ras und myc wurden in Fallberichten einzelne Mutationen berichtet (Leis et al. 1998; Sastre-Garau et al. 2000).

Diagnostik und Stadieneinteilung

Die klinische Untersuchung dient der Bestimmung der lokalen Tumorinvasion zur Planung der Therapie. Bestimmt werden
  • Größe und Lokalisation des Tumors,
  • Anzahl der Läsionen,
  • Morphologie (exophytisch, papillär, flach, ulzerös),
  • Farbe,
  • Grenzen der Läsion,
  • Lagebeziehungen zu den Strukturen des Penis (Schwellkörper) und
  • die Penislänge im Hinblick auf Residuallänge bei Penisteilamputation.
Die Sonographie kann eine Schwellkörperinvasion nahezu sicher ausschließen. MRT- Untersuchungen sind informativ (Pizzocaro et al. 2010). Die Ausdehnung eines Carcinoma in situ kann unter Einsatz von topischer 5-ALA bestimmt werden (Schlenker et al. 2011). Die histologische Sicherung erfolgt als komplette Exzision kleiner und als Keilexzisionsbiopsie größerer Befunde. Sehr oberflächliche Probeexzisionen erlauben oft keine sichere Diagnose (Velazquez et al. 2004). Die histologische Aufarbeitung soll Angaben enthalten zu
  • anatomischer Lage und Größe des Tumors,
  • histologischem Typ,
  • Grading und Wachstumsmuster,
  • Breite der Invasionsfront und der Tiefe der Invasion,
  • Schnitträndern
  • Gefäß-, Lymphgefäß- und Perineuralscheideninvasion.

Lymphknotenstatus

Das Management der regionären, inguinalen Lymphknoten ist von entscheidender Bedeutung für die Prognose des Patienten.
Etwa ein Drittel der Patienten weist zum Zeitpunkt der Diagnose palpable inguinale Lymphknoten auf, davon sind 50–85 % aufgrund lymphogener Metastasierung vergrößert, der Rest reaktiv oder – heute seltener – aufgrund von Infektionen vergrößert (Pizzocaro et al. 1997; Protzel et al. 2009). Die antibiotische Vorbehandlung vergrößerter inguinaler Lymphknoten vor weitere Diagnostik ist obsolet; eine invasive Diagnostik ist unumgänglich (Pizzocaro et al. 2010; Protzel et al. 2009).
Bei nicht palpabel vergrößerten inguinalen Lymphknoten weisen 10–25 % der Patienten Mikrometastasen auf (Misra et al. 2004). Bildgebende Verfahren wie CT, MRT oder PET/CT sind nicht indiziert; eine Sonographie kann lediglich diskrete Lymphknotenvergrößerungen nachweisen, eine Mikrometastasierung aber nicht ausschließen.
Bei palpablen Lymphknoten kann eine histologische Sicherung mittels sonographisch gestützter Feinnadelaspirationszytologie (FNAC; Sensitivität 93 %, Spezifität 91 %) oder direkt als Exzisionsbiopsie erfolgen (Saisorn et al. 2006). Bei negativer FNAC muss eine Wiederholung oder eine Exzisionsbiopsie erfolgen (Pizzocaro et al. 2010; Protzel et al. 2009).
Bei nicht vergrößerten Lymphknoten liefern weder Bildgebung noch FNAC zuverlässige Befunde im Sinne eines Ausschlusses von Mikrometastasen. Hier kann entweder eine radioaktiv gestützte dynamische Sentinel-Lymphknoten-Biopsie („dynamic sentinel node biopsy; DSNB) oder eine modifizierte inguinale Lymphadenektomie erfolgen (Saisorn et al. 2006).

Diagnostik von Fernmetastasen

Eine Fernmetastasierung tritt beim Peniskarzinom erst nach lymphogener Metastasierung auf. Bei Nachweis positiver inguinaler Lymphknoten sollte eine CT-Untersuchung von Thorax und Abdomen durchgeführt werden. Eine Fernmetastasierung erfolgt in dieser Reihenfolge in pelvine und retroperitoneale Lymphknoten: Leber, Lunge, Herz, Nebennieren, Knochen und andere Organe (Misra et al. 2004).

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation der UICC (Tab. 3; Wittekind 2017). Für die 2012 in Kraft getretene Subklassifizierung der T1 Kategorie in pT1a (gut und mittelgradig differenziert, keine Gefäßinvasion) und pT1b bestand zunächst ein erheblicher Diskussionsbedarf, insbesondere vor dem bereits erwähnten Hintergrund der schlechten Reproduzierbarkeit des klassischen histologischen Gradings. Diese Subklassifizierung konnte inzwischen durch die Hinzunahme der perineuralen Infiltration (PnI) weiter geschärft werden. In einer aktuellen Studie konnte eine besonders ungünstige Prognose für diese Gruppe auch im Vergleich mit der T2 Kategorie herausgearbeitet werden.
Tab. 3
Aktuelle TNM Klassifikation nach UICC (Wittekind 2017)
T-Primärtumor
Tcis
Carcinoma in situ
Ta
Nichtinvasives verrucöses Karzinom
T1a
Keine lymphovaskuläre Infiltration, kein G3 oder G4
T1b
Lymphovaskuläre Infiltration oder G3/G4 oder PNi
T2
Tumor infiltriert Corpus spongiosum
T3
Tumor infiltriert Corpus cavernosum
T4
Tumor infiltriert Nachbarstrukturen
N-Regionäre Lymphknoten
N0
Keine inguinalen tumorösen Lymphknoten
N1
Ein befallener unilateraler Lymphknoten
N2
Multiple und/oder bilaterale mobile inguinale Lymphknoten
N3
Fixierte inguinale Lymphknotenpakete oder pelvine LK
pN-Lymphknoten
(Pathologische Klassifikation)
pN0
Keine tumorösen Lymphknoten
pN1
Ein oder zwei befallener oberflächliche unilaterale Lymphknoten (intranodale Tumorausbreitung)
pN2
Multiple und/oder bilaterale inguinale Lymphknotenmetastasen
pN3
Pelvine Lymphknotenmetastasen oder extranodale Tumorausbreitung in inguinalen Lymphknoten
M-Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Wesentliche Änderungen in der aktuellen Version ist die Neudefinition von T2und T3-Kategorie aufgrund deutlicher prognostische Unterschiede zwischen einer Invasion des Corpus cavernosum und einer des Corpus spongiosum. Die neue Unterscheidung der Kategorien T2 (Infiltration Corpus spongiosum) und T3 (Infiltration Corpus cavernosum) entspricht nunmehr einer klaren prognostischen Zuordnung der Tumoren, da eine Infiltration des Corpus cavernosum mit einer deutlich schlechteren Prognose einhergeht Mitte (Leijte et al. 2008a). Ebenfalls neu ist die Definition der pN1 Kategorie, hierzu zählen nunmehr Patienten mit einem und zwei Lymphknotenmetastasen.

Therapie

Die Therapie des Peniskarzinoms orientiert sich gegenwärtig an den Leitlinien der European Association of Urology (EAU) (Hakenberg et al. 2015). Problematisch bleibt das Fehlen adäquater Studien, sodass die Empfehlungen der EAU lediglich auf einem Evidenzgrad 2–3 beruhen. In Vorbereitung befindet sich eine S3-Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG), die ab 2020 Empfehlungen für die Behandlung des Peniskarzinoms geben wird.

Organerhaltende Therapie

Die organerhaltende Therapie ist aufgrund von Ergebnissen psycho-onkologischer Untersuchungen in den letzten Jahren zunehmend ins Zentrum der Lokaltherapie des Peniskarzinoms gerückt. Dabei spielt der Erhalt eines primären Geschlechtsmerkmales für die betroffenen Patienten eine größere Rolle als bisher angenommen. Zu beachten bleibt allerdings dabei die onkologische Sicherheit des Vorgehens. Die Lokaltherapie zeigt insgesamt Rezidivraten (je nach T-Stadium) zwischen 10 und 40 % (Leijte et al. 2008b). Lokalrezidive in frühen Stadien können meist sekundär operativ beherrscht werden, mit nur geringer Verschlechterung der Gesamtüberlebensrate (Leijte et al. 2008b).
Entscheidend für den Erfolg der lokalen Therapie ist die komplette Exzision mit negativen Schnitträndern, die intraoperativ als Schnellschnitt verifiziert werden sollte. Der Sicherheitsabstand für ein organerhaltendes Vorgehen konnte aufgrund von aktuellen Studien neu definiert werden. So zeigte sich in einer aktuellen Untersuchung von Sri et al. 2018 lediglich eine Lokalrezidivrate von 4 %. Ein Sicherheitsabstand von 1 mm erschien in der Untersuchung als ausreichend (Sri et al. 2018). Die gleiche Arbeitsgruppe konnte als wesentliche Risikofaktoren für ein Lokalrezidiv das Carcinoma in situ, den histologischen Grad, die Perineuralscheidensinvasion (PNI) sowie als grenzwertig signifikant die Positivität des Schnittrandes herausarbeiten (Albersen et al. 2018).

Organerhaltende Lokaltherapie

Carcinoma in situ
Für diese Tumoren sind mehrere Therapieoptionen beschrieben: topische Chemotherapie mit 5-FU oder Imiquimod, Kryotherapie, Laserablation, photodynamische Therapie und Exzision. Die Datenlage zum Einsatz von 5-FU und Imiquimod ist unzureichend, eine Lokalrezidivrate von 50 % wird beschrieben. Für die Lasertherapie sind Neodym:YAG-, CO2- und KTP-Laser geeignet, die Rezidivhäufigkeit liegt bei 20 % (Schlenker et al. 2010). Eine bessere Bestimmung der Ausdehnung eines Carcinoma in situ kann mittels Penoskopie unter topischer Peressigsäure oder 5-ALA erreicht werden (Schlenker et al. 2011). Befunde im Bereich des Präputiums sollten durch „radikale“ Zirkumzision therapiert werden. Ein ausgedehntes Carcinoma in situ der Glans kann kosmetisch angemessen mittels des „glans resurfacing“ (Abtragen des Epithels und Deckung mit Spalthaut) behandelt werden (Hegarty et al. 2009).
T1a-Tumoren
Angemessen kann mittels Laserablation, Exzision/Zirkumzision oder Glansresektion mit „glans resurfacing“ behandelt werden. Die Lasertherapie zeigt in diesem Stadium eine relativ hohe Lokalrezidivrate, die einer mangelhaften Kontrolle der Tumorbasis geschuldet ist. Bei kleineren Befunden ist eine kosmetisch angemessene Exzision möglich. Ausgedehntere Glansdefekte können mittels eines Vorhautlappens oder mit Spalthaut gedeckt werden (Hegarty et al. 2009).
T1b- und T2-Tumoren
Für auf die Glans beschränkte Tumoren ist eine komplette Glansektomie erforderlich, wobei die Anlage eines urethralen Neoostiums und eine Defektdeckung mit Penisschaft-, Präputial- oder Spalthaut erfolgt (Hegarty et al. 2009; Austoni et al. 1996). Die Rate an Lokalrezidiven liegt bei 4–10 % und damit nicht höher als nach Penisteilamputation.
T3-Tumoren
Für Tumoren mit Infiltration des distalen Corpus cavernosum, die mit ausreichendem Sicherheitsabstand einen relevanten Penisstumpf belassen, ist eine Penisteilamputation indiziert. Hierbei sollte insbesondere bei jüngeren Patienten über die Bildung einer Neo-Glans diskutiert werden. Dabei wird nach distal außen in der Harnröhre die neugeformte Glans penis ebenfalls mit Spalthaut gedeckt. Das kosmetische Ergebnis entspricht bei geringerer Penislänge jedoch dem Bild nach Glansektomie.

Lokaltherapie für fortgeschrittene Tumorstadien

T3- und T4-Tumoren
In diesen fortgeschrittenen Tumorstadien ist eine komplette Penisamputation notwendig mit Anlage einer perinealen Urethrostomie (Boutonnière).

Strahlentherapie

In kleineren retrospektiven Serien werden für die externe Strahlentherapie lokale Kontrollraten von 60–70 % beschrieben, für die Brachytherapiebehandlung solche von 80–90 %. Vor dem Hintergrund des teilweise sehr früh lymphogen metastasierenden SCC erscheinen diese Raten problematisch.

Lymphknotenmanagement

Dem Lymphknotenmanagement kommt beim Peniskarzinom eine besondere Bedeutung für das Überleben der Patienten zu. Aufgrund fehlender systemischer Therapiemöglichkeiten geht ein Lymphknoten-Rezidiv des Peniskarzinoms zumeist mit einer infausten Prognose einher.
Die lymphogene Metastasierung des Peniskarzinoms erfolgt uni- oder bilateral in die inguinalen Lymphknoten, von dort ipsilateral in die pelvinen und dann in die retroperitonealen Lymphknotenstationen. Eine „Cross-over“-Ausbreitung von inguinalen in kontralaterale pelvine Lymphknoten ist nicht beobachtet worden.
Gesicherte Risikofaktoren für die lymphogene Metastasierung sind T-Stadium, Differenzierung, lokale Invasionstiefe (>5 mm), Wachstumsmuster sowie Lymph- und Blutgefäßinvasion; für eine p53- Überexpression liegen uneinheitliche Befunde vor (Cubilla 2009). Die Risikostratifizierung aufgrund der pathologischen Befunde ist jedoch beim Peniskarzinom mit Unsicherheiten behaftet.
Dem Lymphknotenmanagement kommt beim Peniskarzinom vitale Bedeutung zu.
Eine reine Surveillance-Strategie bei klinisch unauffälligem Befund hat im Vergleich zu einer invasiven inguinalen Lymphknotendiagnostik dramatisch schlechtere 5-Jahres-Überlebensraten (35 % vs. 85 %; Kroon et al. 2005). Das bei 25 % liegende Risiko einer klinischen, falsch-negativen Lymphknotendiagnose muss gegen das Risiko von 30 % von Komplikationen einer operativen inguinalen Lymphadenektomie, welche bei 75 % der Patienten eine Übertherapie darstellt, abgewogen werden. Die als minimalinvasiv angesehene Sentinel-Lymphknotenbiopsie ist der Versuch der Minimierung der Risiken der invasiven Lymphknotendiagnostik.

Stratifizierung des Lymphknotenmanagements

Aufgrund der relativen Häufigkeit von Mikrometastasierung auch in frühen Tumorstadien besteht eine klare Empfehlung zur invasiven Lymphknotendiagnostik ab dem Stadium pT1G2 (Pizzocaro et al. 2010; Protzel et al. 2009). 3 klinische Konstellationen werden unterschieden:
  • klinisch unauffällige Lymphknoten,
  • palpable Lymphknoten und
  • vergrößerte, fixierte inguinale Lymphknoten (Abb. 2).

Klinisch unauffällige inguinale Lymphknoten

Mikrometastasen liegen in 10–25 % aller Fälle vor, bei invasiver Lymphknotendiagnostik besteht ein deutlicher Langzeitüberlebensvorteil (Kroon et al. 2005). Eine reine Surveillance-Strategie (Therapie erst beim Lymphknotenrezidiv) verschlechtert die Prognose deutlich. Große retrospektive Serien zeigen ebenfalls einen deutlichen Überlebensvorteil bei sofortiger im Vergleich zur verzögerten Lymphadenektomie (Ornellas et al. 2008). Ab dem Stadium pT1G2 wird ein invasives Lymphknoten-Staging empfohlen (EAU-Guidelines). Dieses kann als dynamische Sentinel-node-Biopsie (DSNB) mit anschließender radikaler inguinaler Lymphadenektomie bei positivem Befund oder als modifizierte beidseitige Lymphadenektomie mit Ausweitung zur radikalen Lymphadenektomie bei positivem Befund erfolgen.
Modifizierte inguinale Lymphadenektomie
Die historisch beschriebenen Komplikationsraten der radikalen inguinalen Lymphadenektomie (rILAD) führten zur Entwicklung weniger ausgedehnter operativer Staging-Techniken. Die ersten inguinalen Lymphknotenstationen liegen anatomisch nach Daseler et al. (1948) im kraniomedialen Bereich der Inguinalregion (Abb. 2). Die offen-operative Sentinel-Lymphknotenentnahme hat sich nicht als zuverlässig erwiesen (Cabanas 1977). Die modifizierte inguinale Lymphadenektomie (mILAD) ist ein Kompromiss zur Reduktion der operativen Morbidität bei hoher diagnostischer Sicherheit (kürzere Inzision, Vermeidung großer freier Hautlappen, Lymphknotendissektion nur medial der Femoralgefäße, Erhalt der V. saphena magna; Catalona 1988). Die Morbidität der mILAD ist gegenüber der radikalen inguinalen Lymphadenektomie (rILAD) deutlich reduziert (Frühkomplikationen 6,8 % vs. 41,4 %, Spätkomplikationen 3,4 % vs. 43,1 %; Bouchot et al. 2004; Bevan-Thomas et al. 2002). Die Rate falsch-negativer Diagnosen bei der mILAD bleibt jedoch relevant (Protzel et al. 2009).
Dynamische Sentinel-node-Biopsie
In Analogie zum Konzept eines Sentinel-Lymphknotens beim Mammakarzinom und malignen Melanom wird bei dieser Methode angenommen, dass es einen inguinalen Lymphknoten im kraniomedialen Bereich der Inguinalregion gibt, welcher als obligate erste Drainagestation fungiert. Die DSNB markiert diesen Sentinel-Knoten durch paratumorale Injektion eines radioaktiven Tracers (99mTc), um ihn dann offen operativ mittels Gammasonde zu identifizieren und zu entfernen (Horenblas et al. 2000). Bei positivem histologischem Schnellschnittbefund schließt sich eine ausgedehnte ILAD an. In großen Serien wird eine falsch-negative Rate von 5 % berichtet (Leijte et al. 2007b), bei kleinerer Fallzahl liegt diese deutlich höher (Gonzaga-Silva et al. 2007; Hernandez-Toris et al. 2007). Daher sollte diese Technik bevorzugt in Zentren mit hoher Patientenzahl durchgeführt werden.

Palpable inguinale Lymphknoten

Klinisch palpabel vergrößerte Lymphknoten bedeuten in 50–85 % der Fälle eine manifeste Metastasierung. Eine Feinnadelaspirationszytologie (FNAC), ggf. sonographiegestützt durchgeführt, kann in Zweifelsfällen nach der EAU-Leitlinie zur histologischen Sicherung herangezogen werden, bietet jedoch im negativen Fall keinerlei Sicherheit. Alternativ kann eine Exzisionsbiopsie mit Schnellschnitt erfolgen (Pizzocaro et al. 2010).
Therapeutisch erfordert die inguinale Lymphknotenmetastasierung eine radikale ILAD unter Ausräumung aller 5 Zonen nach Daseler et al. (1948). Eine Schonung der V. saphena magna sollte angestrebt werden, bei ausgedehnten Weichteildefekten kann eine Transposition des M. sartorius erfolgen. Die Morbidität der rILAD (Hautnekrosen, Lymphödem, Thrombosen) lag in älteren Serien bei 50 %, in neueren Serien bei 30 % (Bouchot et al. 2004; Ravi 1993). Durch ein subtiles Management der Wundränder sowie eine postoperative Vakuumversiegelung der Wunden konnte eine deutliche Verbesserung der Wundheilungsraten erzielt werden.

Fixierte inguinale Lymphknoten

Ein ausgedehnter inguinaler Lymphknotenbefall mit fixierten Knoten impliziert eine schlechte Prognose (N3). Eine alleinige offen-operative Sanierung führt regelhaft zu inguinalen Lokalrezidiven, sodass in diesen Fällen eine neoadjuvante Chemotherapie erfolgen soll. Diese führt bei ca. 70 % der Fälle zu einem „response“ und ermöglicht in insgesamt der Hälfte der Fälle dann eine komplette operative Resektion mit Langzeitüberleben (Pizzocaro et al. 1997).

Management der pelvinen Lymphknoten

Eine inguinale Lymphknotenmetastasierung kann eine pelvine lymphogene Ausbreitung zur Folge haben. Weder ein Überspringen der pelvinen Lymphknotenstation noch ein Wechsel auf die kontralaterale Seite sind für das penile SCC beschrieben. Bei 2 positiven inguinalen Lymphknoten liegt die Rate an positivem pelvinem Befall bei 23 %, bei 3 und mehr bei 56 % (Lont et al. 2007). Eine ipsilaterale pelvine LAD wird bei Befall von mehr als einem inguinalen Lymphknoten und/oder bei Kapseldurchbruch eines inguinalen Lymphknotens (EAU) empfohlen. Diese kann sowohl ein- als auch zweizeitig zur ILAD erfolgen.
Eine Strahlentherapie pelviner Lymphknoten führt bei pN2-Befunden in 25 % und bei pN3-Befunden in 75 % der Fälle zum Lokalrezidiv und stellt daher keine Alternative dar (Franks et al. 2010).

Systemische Chemotherapie

Die systemische Chemotherapie des Peniskarzinoms ist wie bei allen Plattenepithelkarzinomen durch eine unzureichende Ansprechrate gekennzeichnet. Eine Heilung durch Chemotherapie ist nur selten möglich. Hierzu ist ein multimodaler Ansatz notwendig.
Die Indikationen zur Chemotherapie liegen daher neben der palliativen Anwendung in der neoadjuvanten und adjuvanten multimodalen Therapie bei lymphogener Metastasierung.
Bei durchweg kleinen Fallzahlen in allen publizierten Serien ist kein optimales Therapieschema für das Peniskarzinom bekannt.
Das historisch häufig angewandte Dexeus-Schema (Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin) (Dexeus et al. 1991) wurde initial mit einer Ansprechrate von 70 % beschrieben, die sich in anderen publizierten Serien nur mit ca. 40 % bei hoher Toxizität darstellte, wobei auch therapiebedingte Todesfälle beschrieben wurden (Haas et al. 1999; Hakenberg et al. 2006; Corral et al. 1998). Die Kombination Vincristin, Methotrexat und Bleomycin (VMB-Schema) ist nicht effektiver (Pizzocaro und Piva 1988).
Für den Einsatz von Taxanen in verschiedenen Kombinationsschemata (Paclitaxel/Carboplatin, Paclitaxel/Cisplatin, Paclitaxel/Cisplatin/5-FU, Paclitaxel/Cisplatin/Ifosfamid) sind durchweg bessere initiale Ansprechraten und geringere Toxizitäten beschrieben, allerdings in kleinen Serien (Bermejo et al. 2007; Pizzocaro et al. 2009; Protzel und Hakenberg 2009; Pagliaro et al. 2010). Irinotecan/Cisplatin wurde als EORTC-Protokoll mit einer nur geringen Response-Rate von 30 % evaluiert (Theodore et al. 2008). Eine Übersicht zeigt Tab. 4.
Die Anwendung von Target-Therapeutika hat bislang keine Bedeutung, eine Second-line-Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren ist nicht effektiv (Zhu et al. 2010). Der Einsatz eines EGFR-Antagonisten führte bei einigen Patienten zunächst zu einem deutlichen klinischen Ansprechen, in der Folge kam es jedoch sehr schnell zu Lokalrezidiven mit weiterem Tumorprogress (Necchi et al. 2011).
Neue immunonkologische Ansätze erscheinen auch für das Peniskarzinom erfolgversprechend, da es bei vergleichbaren Tumorentitäten (Plattenepithelkarzinome der Lunge und im Kopf-Hals-Bereich) zu einem Ansprechen auf PD 1 und PD-L1 Inhibitoren kam. Untersuchungen konnten für das Peniskarzinom ebenfalls eine starke PD-L1 Expression darstellen (Davidsson et al. 2019). Erste Fallberichte zeigen ein klinisches Ansprechen einiger Patienten.
In einer aktuell laufenden Studie zur Therapie des Peniskarzinoms mit Vinflunin konnte ebenfalls eine biologische Aktivität gegen das Tumorwachstum nachgewiesen werden. Die bisher beschriebene mediane Überlebenszeit von 2,7 Monaten verdeutlicht jedoch auch die Problematik der Therapie fortgeschrittener Peniskarzinome.
Indikationen der Chemotherapien
  • Neoadjuvant: Bei fixierten inguinalen Lymphknoten (N3) oder lokal fortgeschrittenen Primärtumoren scheint eine systemische Therapie zur Verbesserung der Prognose sowie zu einem möglichen Langzeitüberleben zu führen (Pizzocaro et al. 2010; Leijte et al. 2007a; Pagliaro et al. 2010). Auch für Lymphknotenrezidive wird eine neoadjuvante Therapie empfohlen. Für Cisplatin-basierte neoadjuvante Protokolle wird eine primäre Ansprechrate von 70 % und ein Langzeitüberleben von 23 % berichtet (Pizzocaro et al. 1997; s. auch Tab. 4).
  • Adjuvant: Die adjuvante Chemotherapie verbessert bei inguinalen Lymphknotenmetastasen die Prognose erheblich (5-Jahres-Überleben 82 % vs. 37 % mit VMB-Chemotherapie, Pizzocaro et al. 1997). Bei pN1-Befund ist nach rILAD das Risiko eines Progresses relativ gering, sodass erst ab pN2-Stadium eine adjuvante Chemotherapie empfohlen wird (Pizzocaro et al. 2010; s. auch Tab. 4). Die Datenlage hierfür ist allerdings als unzureichend zu definieren, da es sich bei der grundlegenden Untersuchung im eine retrospektive Analyse handelte. Vielmehr sollte auch bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko und einer pN 1 Situation mit 2 Lymphknotenmetastasen über eine adjuvante Chemotherapie diskutiert werden.
  • Palliativ: In systemisch fortgeschrittenen Stadien kann nur ein palliativer Ansatz mit begrenzter Wirksamkeit erfolgen, sodass Toxizität und Lebensqualität als Parameter in den Vordergrund rücken. Komplette Remissionen sind nicht zu erwarten. Das mittlere progressionsfreie Überleben bei systemisch metastasierten Patienten mit Ansprechen auf die Therapie liegt für CMB bei 3–5 Monaten (Haas et al. 1999). Auch in der palliativen Anwendung sind Cisplatin-/Taxan-basierte Schemata effektiv und weniger toxisch (Pizzocaro et al. 2009; s. auch Tab. 4).

Nachsorge

Die Nachsorge nach potenziell kurativer Therapie richtet sich auf die frühe Erkennung eines Lokalrezidivs nach organerhaltender Therapie und auf die Erkennung von Lymphknotenrezidiv oder – progression. Kommt eine Surveillance-Strategie für das Lymphknotenmanagement zur Anwendung, ist mit den meisten Rezidiven innerhalb von 2 Jahren zu rechnen.
Die Nachsorgeuntersuchung stützt sich im Wesentlichen auf die klinische Untersuchung. Bildgebende Verfahren haben keinen Stellenwert.
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