Peniskarzinom

Humane Papillomaviren können karzinogen wirken. Für die „Hochrisko-HPV“-Subtypen 16 und 18 ist nachgewiesen, dass deren Onkogene in humane DNA integriert werden und dies zu einer Expression der Onkogene E6 und E7 führt. Diese führen zu einer Blockade von p53 sowie des p16/Rb/AKT- Pathways und einer Hemmung der Apoptose. Dieser kausale Zusammenhang zwischen HPV- Infektion und Karzinogenese gilt für das ungleich häufigere Zervixkarzinom als erwiesen (zur Hausen 2009; Doeberitz und Vinokurova 2009). Dabei spielt beim Peniskarzinom insbesondere HPV 16 eine wesentliche Rolle.

Beim Peniskarzinom kann HPV-DNA zwar häufig, jedoch nicht regelmäßig nachgewiesen werden (15–80 %, im Mittel knapp 50 %, verglichen mit >90 % beim Zervixkarzinom; zur Hausen 2009; Rubin et al. 2001). Für die Häufigkeit des positiven HPV-Nachweises im Peniskarzinom bestehen sowohl regionale Unterschiede als auch solche in Abhängigkeit vom histologischen Typ des Plattenepithelkarzinoms (Poetsch et al. 2011). In großen Serien wurde eine HPV-Prävalenz von 35 % für das konventionelle Plattenepithelkarzinom des Penis gezeigt (Rubin et al. 2001). Dagegen lässt sich in basaloiden und warzigen Peniskarzinomen in fast allen Fällen HPV nachweisen, während dies bei den verrukösen und sarkomatoiden Peniskarzinomen nur selten oder gar nicht der Fall ist (Rubin et al. 2001). Die Assoziation mit einer HPV-Infektion ist auch die Grundlage für die neue histologische Subklassifikation des Peniskarzinoms, siehe Tab. 1.

Trotz der geringen Inzidenz des Peniskarzinoms und der dabei relativ geringeren Bedeutung einer HPV-Infektion sollte eine HPV-Vakzinierung männlicher Jugendlicher zur Prävention nicht nur des Peniskarzinoms sondern auch zur Vermeidung anderer HPV assoziierter maligner Erkrankungen wie den Kopf-Hals-Tumoren und Analkarzinom sowie von Genitalwarzen empfohlen werden.

48 % der Peniskarzinome finden sich im Bereich der Glans penis und 21 % im Bereich des Präputiums, überwiegend am inneren Vorhautblatt. Ursprung sind zumeist flache Carcinoma-in-situ-Läsionen, welche von 25–50 % der Patienten als länger als 12 Monate vorbestehend beschrieben werden (Narayana et al. 1982). Je nach histologischem Subtyp kommt es in der Folge zu einem entweder exophytischen oder ulzerösen Wachstum. Eine lymphogene Streuung kann sehr früh erfolgen. Sie erfolgt zunächst ausschließlich die inguinalen Lymphknoten (auch bilateral), danach in die ipsilateralen pelvinen Lymphknoten. Die hämatogene Metastasierung erfolgt relativ spät.

Man unterscheidet obligate und fakultative Präkanzerosen sowie Pseudopräkanzerosen; außerdem werden die Präkanzerosen in HPV-assoziierte (Morbus Bowen) und entzündungsassoziierte (Leukoplakie) unterschieden.

Histologisch handelt es sich bei M. Bowen, Erythroplasie de Queyrat und bowenoider Papulose um In-situ-Karzinome. Die Benennung folgt der dermatologisch geprägten Beschreibung des Erscheinungsbildes (Überblick in Tab. 2).

Bei den malignen Erkrankungen des Penis handelt es sich zumeist um Plattenepithelkarzinome mit verschiedenen histologischen Subtypen. Selten finden sich auch primäre Malignome (z. B. Melanome) oder in einigen Fällen Metastasen anderer Tumoren, hierbei insbesondere vom Prostatakarzinom und Urothelkarzinom der Harnblase. Eine genaue histologische Unterscheidung zu den Karzinomen der Harnröhre ist nicht immer möglich.

Die nicht-HPV-assoziierten Subtypen verruköses Karzinom, Carcinoma cunniculatum, papilläres Karzinom, pseudohyperlastisches Karzinom sowie adenosqamöses Karzinom weisen eine gute Prognose auf. Lymphknotenmetastasen finden sich hier selten oder gar nicht (verruköses Karzinom). Das klassische Karzinom (usual type) und das pseudoglanduläre Karzinom zeigen in Abhängigkeit vom histologischen Grading in bis zu 50 % der Fälle Metastasen. Die Prognose des sarkomatoiden Karzinoms, welches ebenfalls zu dieser Gruppe zählt ist ausgesprochen schlecht.

In der Gruppe der HPV-assoziierten Karzinome weist das basaloide Karzinom eine ausgesprochen schlechte Prognose auf. Lymphknotenmetastasen finden sich hier häufig. Zu dieser Gruppe zählen des Weiteren das papillär-basaloide, das warzige, das warzig-basaloide sowie das klarzellige Karzinom.

Die verschiedenen Formen unterscheiden sich im klinischen Erscheinungsbild, im Verlauf und der HPV-Assoziation.

Das histologische Grading folgt der Klassifikation nach Broders (G1–G4). Studien in den letzten Jahren konnten jedoch eine begrenzte Reproduzierbarkeit von Grading Ergebnissen zeigen. Dabei war die Interobserver Variabilität auch bei ausgewiesenen URO-Pathologen sehr hoch (Kakies et al. 2014).

Zusätzlich unterscheidet man das Wachstumsmuster nach superfiziell spreitend, vertikal wachsend und multilokulär (Cubilla et al. 2001).

Prognostische Aussagekraft besitzen

Dem letztgenannten Kriterium wird in der aktuellen TNM-Klassifikation zur Differenzierung des T1- Stadiums Rechnung getragen (Sobin et al. 2009).

Wie bei anderen Karzinomen sind genetische Instabilitäten mit chromosomalen Veränderungen beim penilen SCC nachweisbar. Häufig sind Heterozygotieverluste („loss of heterozygocity“; LOH) im Primärtumor (mittlere und starke LOH auf 2q, 6p, 8q, 9p, 12q und 17p13) und ausgeprägtere genetische Instabilitäten in den korrespondierenden Lymphknotenmetastasen (ausgeprägte LOHs auf 3p, 6p, 6q, 8q, 9p, 11q, 12q, 15q, 17p und 18q) (Poetsch et al. 2007).

Nachweisbare Allelverluste haben möglicherweise prognostische Bedeutung; Allelverluste auf 6p waren mit einer höheren Metastasierungsrate assoziiert. In der Region 9p21 (kodiert p16) und in der Region 17p (kodiert p53) finden sich ebenfalls häufig Allelverluste (Poetsch et al. 2007). Dies legt nahe, dass die Inaktivierung der Tumorsuppressorgene p16 und p53 – auch aufgrund ihrer Interaktion mit den HPV-Onkogenen E6 und E7 – eine Rolle bei der Karzinogenese des Peniskarzinoms spielt. Andere Tumorsuppressorgene von Bedeutung sind KAI1 und nm23H1 (Protzel et al. 2008). Ebenfalls scheint eine Assoziation von p16-Promotorhypermethylierungen und LOH-Verlusten einerseits und einer Metastasierung andererseits zu bestehen, unabhängig vom Nachweis von HPV-DNA (Poetsch et al. 2011). Die Bedeutung der p53-Expression für die Metastasierung des Peniskarzinoms ist aufgrund widersprüchlicher Befunde unklar (Poetsch et al. 2011; Martins et al. 2002). Als Tumorsuppressoren scheinen auch Mikro-RNAs (miRNA) zu wirken. Diese Hypothese konnte inzwischen in verschiedenen Tumorentitäten für zahlreiche miRNAs bestätigt werden. Auch in Peniskarzinomen konnten Untersuchungen eine potenzielle Tumorsuppressorrolle für die miRNAs miR-1, miR-101 und miR-204 zeigen (Hartz et al. 2016).

Zur Rolle von Onkogenen beim Peniskarzinoms ist wenig bekannt; nur für c-ras und myc wurden in Fallberichten einzelne Mutationen berichtet (Leis et al. 1998; Sastre-Garau et al. 2000).

Etwa ein Drittel der Patienten weist zum Zeitpunkt der Diagnose palpable inguinale Lymphknoten auf, davon sind 50–85 % aufgrund lymphogener Metastasierung vergrößert, der Rest reaktiv oder – heute seltener – aufgrund von Infektionen vergrößert (Pizzocaro et al. 1997; Protzel et al. 2009). Die antibiotische Vorbehandlung vergrößerter inguinaler Lymphknoten vor weitere Diagnostik ist obsolet; eine invasive Diagnostik ist unumgänglich (Pizzocaro et al. 2010; Protzel et al. 2009).

Bei nicht palpabel vergrößerten inguinalen Lymphknoten weisen 10–25 % der Patienten Mikrometastasen auf (Misra et al. 2004). Bildgebende Verfahren wie CT, MRT oder PET/CT sind nicht indiziert; eine Sonographie kann lediglich diskrete Lymphknotenvergrößerungen nachweisen, eine Mikrometastasierung aber nicht ausschließen.

Bei palpablen Lymphknoten kann eine histologische Sicherung mittels sonographisch gestützter Feinnadelaspirationszytologie (FNAC; Sensitivität 93 %, Spezifität 91 %) oder direkt als Exzisionsbiopsie erfolgen (Saisorn et al. 2006). Bei negativer FNAC muss eine Wiederholung oder eine Exzisionsbiopsie erfolgen (Pizzocaro et al. 2010; Protzel et al. 2009).

Bei nicht vergrößerten Lymphknoten liefern weder Bildgebung noch FNAC zuverlässige Befunde im Sinne eines Ausschlusses von Mikrometastasen. Hier kann entweder eine radioaktiv gestützte dynamische Sentinel-Lymphknoten-Biopsie („dynamic sentinel node biopsy; DSNB) oder eine modifizierte inguinale Lymphadenektomie erfolgen (Saisorn et al. 2006).

Eine Fernmetastasierung tritt beim Peniskarzinom erst nach lymphogener Metastasierung auf. Bei Nachweis positiver inguinaler Lymphknoten sollte eine CT-Untersuchung von Thorax und Abdomen durchgeführt werden. Eine Fernmetastasierung erfolgt in dieser Reihenfolge in pelvine und retroperitoneale Lymphknoten: Leber, Lunge, Herz, Nebennieren, Knochen und andere Organe (Misra et al. 2004).

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation der UICC (Tab. 3; Wittekind 2017). Für die 2012 in Kraft getretene Subklassifizierung der T1 Kategorie in pT1a (gut und mittelgradig differenziert, keine Gefäßinvasion) und pT1b bestand zunächst ein erheblicher Diskussionsbedarf, insbesondere vor dem bereits erwähnten Hintergrund der schlechten Reproduzierbarkeit des klassischen histologischen Gradings. Diese Subklassifizierung konnte inzwischen durch die Hinzunahme der perineuralen Infiltration (PnI) weiter geschärft werden. In einer aktuellen Studie konnte eine besonders ungünstige Prognose für diese Gruppe auch im Vergleich mit der T2 Kategorie herausgearbeitet werden.

Wesentliche Änderungen in der aktuellen Version ist die Neudefinition von T2und T3-Kategorie aufgrund deutlicher prognostische Unterschiede zwischen einer Invasion des Corpus cavernosum und einer des Corpus spongiosum. Die neue Unterscheidung der Kategorien T2 (Infiltration Corpus spongiosum) und T3 (Infiltration Corpus cavernosum) entspricht nunmehr einer klaren prognostischen Zuordnung der Tumoren, da eine Infiltration des Corpus cavernosum mit einer deutlich schlechteren Prognose einhergeht Mitte (Leijte et al. 2008a). Ebenfalls neu ist die Definition der pN1 Kategorie, hierzu zählen nunmehr Patienten mit einem und zwei Lymphknotenmetastasen.

Die organerhaltende Therapie ist aufgrund von Ergebnissen psycho-onkologischer Untersuchungen in den letzten Jahren zunehmend ins Zentrum der Lokaltherapie des Peniskarzinoms gerückt. Dabei spielt der Erhalt eines primären Geschlechtsmerkmales für die betroffenen Patienten eine größere Rolle als bisher angenommen. Zu beachten bleibt allerdings dabei die onkologische Sicherheit des Vorgehens. Die Lokaltherapie zeigt insgesamt Rezidivraten (je nach T-Stadium) zwischen 10 und 40 % (Leijte et al. 2008b). Lokalrezidive in frühen Stadien können meist sekundär operativ beherrscht werden, mit nur geringer Verschlechterung der Gesamtüberlebensrate (Leijte et al. 2008b).

Entscheidend für den Erfolg der lokalen Therapie ist die komplette Exzision mit negativen Schnitträndern, die intraoperativ als Schnellschnitt verifiziert werden sollte. Der Sicherheitsabstand für ein organerhaltendes Vorgehen konnte aufgrund von aktuellen Studien neu definiert werden. So zeigte sich in einer aktuellen Untersuchung von Sri et al. 2018 lediglich eine Lokalrezidivrate von 4 %. Ein Sicherheitsabstand von 1 mm erschien in der Untersuchung als ausreichend (Sri et al. 2018). Die gleiche Arbeitsgruppe konnte als wesentliche Risikofaktoren für ein Lokalrezidiv das Carcinoma in situ, den histologischen Grad, die Perineuralscheidensinvasion (PNI) sowie als grenzwertig signifikant die Positivität des Schnittrandes herausarbeiten (Albersen et al. 2018).

In kleineren retrospektiven Serien werden für die externe Strahlentherapie lokale Kontrollraten von 60–70 % beschrieben, für die Brachytherapiebehandlung solche von 80–90 %. Vor dem Hintergrund des teilweise sehr früh lymphogen metastasierenden SCC erscheinen diese Raten problematisch.

Dem Lymphknotenmanagement kommt beim Peniskarzinom eine besondere Bedeutung für das Überleben der Patienten zu. Aufgrund fehlender systemischer Therapiemöglichkeiten geht ein Lymphknoten-Rezidiv des Peniskarzinoms zumeist mit einer infausten Prognose einher.

Die lymphogene Metastasierung des Peniskarzinoms erfolgt uni- oder bilateral in die inguinalen Lymphknoten, von dort ipsilateral in die pelvinen und dann in die retroperitonealen Lymphknotenstationen. Eine „Cross-over“-Ausbreitung von inguinalen in kontralaterale pelvine Lymphknoten ist nicht beobachtet worden.

Gesicherte Risikofaktoren für die lymphogene Metastasierung sind T-Stadium, Differenzierung, lokale Invasionstiefe (>5 mm), Wachstumsmuster sowie Lymph- und Blutgefäßinvasion; für eine p53- Überexpression liegen uneinheitliche Befunde vor (Cubilla 2009). Die Risikostratifizierung aufgrund der pathologischen Befunde ist jedoch beim Peniskarzinom mit Unsicherheiten behaftet.

Eine reine Surveillance-Strategie bei klinisch unauffälligem Befund hat im Vergleich zu einer invasiven inguinalen Lymphknotendiagnostik dramatisch schlechtere 5-Jahres-Überlebensraten (35 % vs. 85 %; Kroon et al. 2005). Das bei 25 % liegende Risiko einer klinischen, falsch-negativen Lymphknotendiagnose muss gegen das Risiko von 30 % von Komplikationen einer operativen inguinalen Lymphadenektomie, welche bei 75 % der Patienten eine Übertherapie darstellt, abgewogen werden. Die als minimalinvasiv angesehene Sentinel-Lymphknotenbiopsie ist der Versuch der Minimierung der Risiken der invasiven Lymphknotendiagnostik.

Die systemische Chemotherapie des Peniskarzinoms ist wie bei allen Plattenepithelkarzinomen durch eine unzureichende Ansprechrate gekennzeichnet. Eine Heilung durch Chemotherapie ist nur selten möglich. Hierzu ist ein multimodaler Ansatz notwendig.

Die Indikationen zur Chemotherapie liegen daher neben der palliativen Anwendung in der neoadjuvanten und adjuvanten multimodalen Therapie bei lymphogener Metastasierung.

Das historisch häufig angewandte Dexeus-Schema (Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin) (Dexeus et al. 1991) wurde initial mit einer Ansprechrate von 70 % beschrieben, die sich in anderen publizierten Serien nur mit ca. 40 % bei hoher Toxizität darstellte, wobei auch therapiebedingte Todesfälle beschrieben wurden (Haas et al. 1999; Hakenberg et al. 2006; Corral et al. 1998). Die Kombination Vincristin, Methotrexat und Bleomycin (VMB-Schema) ist nicht effektiver (Pizzocaro und Piva 1988).

Für den Einsatz von Taxanen in verschiedenen Kombinationsschemata (Paclitaxel/Carboplatin, Paclitaxel/Cisplatin, Paclitaxel/Cisplatin/5-FU, Paclitaxel/Cisplatin/Ifosfamid) sind durchweg bessere initiale Ansprechraten und geringere Toxizitäten beschrieben, allerdings in kleinen Serien (Bermejo et al. 2007; Pizzocaro et al. 2009; Protzel und Hakenberg 2009; Pagliaro et al. 2010). Irinotecan/Cisplatin wurde als EORTC-Protokoll mit einer nur geringen Response-Rate von 30 % evaluiert (Theodore et al. 2008). Eine Übersicht zeigt Tab. 4.

Die Anwendung von Target-Therapeutika hat bislang keine Bedeutung, eine Second-line-Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren ist nicht effektiv (Zhu et al. 2010). Der Einsatz eines EGFR-Antagonisten führte bei einigen Patienten zunächst zu einem deutlichen klinischen Ansprechen, in der Folge kam es jedoch sehr schnell zu Lokalrezidiven mit weiterem Tumorprogress (Necchi et al. 2011).

Neue immunonkologische Ansätze erscheinen auch für das Peniskarzinom erfolgversprechend, da es bei vergleichbaren Tumorentitäten (Plattenepithelkarzinome der Lunge und im Kopf-Hals-Bereich) zu einem Ansprechen auf PD 1 und PD-L1 Inhibitoren kam. Untersuchungen konnten für das Peniskarzinom ebenfalls eine starke PD-L1 Expression darstellen (Davidsson et al. 2019). Erste Fallberichte zeigen ein klinisches Ansprechen einiger Patienten.

In einer aktuell laufenden Studie zur Therapie des Peniskarzinoms mit Vinflunin konnte ebenfalls eine biologische Aktivität gegen das Tumorwachstum nachgewiesen werden. Die bisher beschriebene mediane Überlebenszeit von 2,7 Monaten verdeutlicht jedoch auch die Problematik der Therapie fortgeschrittener Peniskarzinome.