Postchemotherapeutische Residualtumorresektion fortgeschrittener testikulärer Keimzelltumoren

Die oben erwähnte Strategie der PC-RTR bei allen sichtbaren Läsionen unabhängig von ihrer Größe wird aufgrund aktueller retrospektiver Studienergebnisse durchaus kontrovers diskutiert.

3 voneinander unabhängige Studien haben diese Fragestellung aktuell aufgegriffen und kommen zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen. Kollmannsberger et al. (2011) haben 161 Patienten analysiert, die die Kriterien einer kompletten Remission nach systemischer Chemotherapie erfüllten und die keiner operativen PC-RTR zugeführt wurden. 94 % der untersuchten Patienten wiesen zu Beginn der Chemotherapie einen metastasierten NSKZT günstiger Prognose nach IGCCCG – Kriterien auf. Nach einer mittleren Nachbeobachtung 40 (2–128) Monaten zeigte sich ein Rezidiv in nur 6 % der Patienten; keiner der Patienten verstarb am Rezidiv sondern wurde durch eine adäquate Salvagetherapie kurativ behandelt. In einer weiteren Studie haben Ehrlich et al. (2010) 141 Patienten mit kompletter Remission nach Chemotherapie ohne operative Therapie nachgesorgt. Nach einem mittleren Follow-up von 15,5 (0,5–24) Jahren entwickelten 9 % der Patienten ein Rezidiv, 3 % der Patienten verstarben tumorbedingt. Mindestens 2 der rezidivierenden Patienten wiesen in den dann sekundär resezierten Präparaten noch vitales Karzinom auf, so dass diese von einer primären PC-RTR profitiert hätten. In einer älteren Studie an 78 Patienten und aktiver Surveillance zeigte sich ebenfalls eine Rezidivrate von 6 % (Gerl et al. 1997; Fléchon et al. 2011). Die aktuell erhobenen Daten von Pfister et al. (2011) zeigen jedoch andere Ergebnisse. Es wurde bei 301 Patienten mit einem NSKZT nach PC-RTR eine Korrelation zwischen Größe des Residualtumors und der Pathohistologie des Residuums evaluiert. Dabei zeigte sich, dass 22 % und 9 % der Patienten mit einem Residuum <1 cm matures Teratom bzw. vitales Karzinom in den resezierten Residuen aufwiesen. Bei den Patienten mit einer Tumorgröße von 1–1,5 cm lagen die Zahlen bei 36 % und 36 %, bei Residuen >1,5 cm hatten 42 % und 22 % matures Teratom bzw. vitales Karzinom. Basierend auf diesen Daten sollte eine PC-RTR bei Patienten mit sichtbaren Residualtumoren bei initial intermediärer bzw. ungünstiger Prognose erfolgen.

Die PC-RTR ist eine oftmals komplexe Operation, die eine genaue Kenntnis der retroperitonealen Anatomie, eine hohe Expertise bezüglich vaskulärer und intestinaler Operationstechniken sowie eine große Erfahrung in der Therapie fortgeschrittener KZT erfordert (Rabbani et al. 1998). In Abhängigkeit von der Größe und der anatomischen Lage des Residualtumors muss der Operateur den operativen Zugang zum Retroperitoneum variable gestalten, um bestmögliche Exposition zur kompletten Resektion des Befundes zu erhalten. Ein klassischer transperitonealer Zugang über eine mediane Laparotomie kann bei den meisten Patienten mit infrahilärer Lage des Tumors gewählt werden (Abb. 1a, b), während sich eine Chevroninzision bei suprahilärer Lage anbietet. Für die ca. 10 % der Patienten mit retrocruralen Lymphknotenbefunden ist ein thoracoabdomineller Zugang indiziert, der einen sicheren, einfachen und übersichtlichen Zugang auch in den Bereich des unteren Mediastinums erlaubt. Für diesen Zugang ist eine entsprechende operative Expertise dringend notwendig, um signifikante Komplikationen zu vermeiden (Heidenreich 2007; Albers et al. 2004b; Fujioka et al. 1993). Obwohl die Morbidität der PC-RTR diejenige der primären nervschonenden RPLA übersteigt, haben Modifikationen des zytotoxischen Regimes und der Operationstechnik sowie Verbesserung der perioperativen Versorgung zu einer signifikanten Reduktion der therapie-assoziierten Komplikationen geführt. Dennoch sollten diese Operationen nur in ausgewiesenen Zentren erfolgen, nachdem in 2 klinischen Studien eine deutlich erhöhte tumorspezifische Mortalitätsrate in weniger erfahrenen Institutionen dargestellt werden konnte (Krege et al. 2008; Debono et al. 1997; Capitanio et al. 2009). In der Arbeit von Caiptanio et al. (Debono et al. 1997) betrug die operationsbedingte Mortalitätsrate 6 % gegenüber unter 0,5 % in den erfahrenen amerikanischen Zentren. In der Arbeit von Flèchon et al. (Capitanio et al. 2009) zeigt sich, dass die PC-RTR nur bei 46 % der 151 Patienten leitliniengerecht in den notwendigen Dissektionsgrenzen durchgeführt wurde. Während die Dissektionsgrenzen in den erfahrenen Kliniken immer eingehalten wurden, erfolgte dies in den übrigen Institutionen nur in 26 %. Ebenso traten Rezidive nur bei 3 % der Patienten nach adäquater PC-RTR, aber bei 16 % der übrigen Patienten auf.

Bei Patienten mit Residuen an mehreren anatomischen Lokalisationen ist eine individuelle Entscheidungsfindung notwendig, die interdisziplinär erfolgen sollte (Skinner et al. 1982; Hartmann et al. 1997; Besse et al. 2009). Pulmonale Residuen sollten unabhängig von der Histologie der retroperitonealen Lymphknoten immer reseziert werden, nachdem sich eine diskordante Histologie in knapp einem Drittel der Patienten findet. Bei bilateralen Lungenbefunden kann auf die Resektion kontralateraler Rundherde verzichtet werden, wenn sich in der ersten Histologie nur Narbe und Nekrose nachweisen lässt, nachdem diskordante Histologien in maximal 5 % der Patienten zu erwarten sind (Hartmann et al. 1997). Bei Patienten mit synchronen hepatischen Residuen kann individuell auf eine Lebermetastasenresektion verzichtet werden, wenn sich in den retroperitonealen Residuen nur Narbe und Nekrose darstellen lässt (Besse et al. 2009). In diesen Fällen ist mit einer histologischen Konkordanz von 94 % zu rechnen; bei Nachweis von maturen Teratom oder vitalem Karzinom im Retroperitoneum findet sich Narbe/Nekrose in den Leberherden bei 70 % und 50 % der Patienten, so dass auch hier ein abwartendes Vorgehen prinzipiell gerechtfertigt ist.

Vor Durchführung der PC-RTR ist eine komplette Stagingdiagnostik indiziert, die (1) ein CT Thorax, Abdomen und Becken ca. 6 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie, (2) Bestimmung der Tumormarker AFP, ß-hCH und LDH und (3) eine Lungenfunktionstestung beinhalten sollte.

Bei unklarer Situation an den retroperitonealen Gefäßen (Infiltration der Aorten- oder Cavawand, intracavale Tumorthrombi) ist ein MRT unabdingbare Voraussetzung für eine sinnvolle, ggfs. interdisziplinäre Operationsplanung. Infiltrationen der V. cava inferior (Abb. 2) bzw. der Aorta abdominalis (Abb. 3) sind in ca. 6–10 % bzw. 2 % der Patienten mit ausgedehnten retroperitonealen Residuen zu erwarten (Jacobsen et al. 2010; Beck et al. 2001; Christmas et al. 1998; Beck und Lalka 1998; Heidenreich et al. 1998). Bei Beteiligung der V. cava oder einer intracavalen Thrombusbildung (Abb. 4) ist eine komplette Resektion der infiltrierten Gefäßstrukturen dringlich indiziert, da sich Anteile eines maturen Teratoms bzw. vitalen Karzinoms in über zwei Drittel der Patienten nachweisen lassen. Bei Infiltration der aortalen Adventitia ist eine Resektion mit Gefäßersatz vorzunehmen (Beck et al. 2001; Christmas et al. 1998; Beck und Lalka 1998).

Das Growing Teratoma Syndrom (GTS) ist eine seltene Entität und wird in 2–3 % der fortgeschrittenen NSKZT beschrieben (Spiess et al. 2007; Logothetis et al. 1982; Andre et al. 2000). Es ist definiert durch die klinisch paradoxe Situation einer Normalisierung der Tumormarker bei bildgebend progredienten Metastasen unter laufender Chemotherapie eines fortgeschrittenen NSKZT. Die Behandlung der Wahl besteht in der kompletten Resektion der Befunde nach Komplettierung der in Abhängigkeit der initialen Risikokonstellation geplanten 3–4 Zyklen cisplatinhaltiger Chemotherapie. Eine Unterbrechung der Chemotherapie ist nur gerechtfertigt bei symptomatischer Progression der Metastasen.

Die Resektion des GTS muss komplett erfolgen, um die ansonsten sehr hohe lokale Rezidivrate von bis 80 % zu vermeiden (Spiess et al. 2007). Bei kompletter Resektion hingegen ist mit einem Langzeitüberleben von nahezu 90 % zu rechnen.

Die erste wichtige Zielsetzung der PC-RTR ist die komplette Resektion der Residualtumoren. Wie oben erwähnt konnten Hendry et al. (Hendry et al. 2002) zeigen, dass eine komplette Resektion der Befunde mit deutlich verbesserten Rezidivfreiheits- und Überlebensraten verbunden sind. Sonnenveld et al. (Sonneveld et al. 1998) wiesen in ihrer retrospektiven Analyse nach, dass nahezu 50 % der Patienten mit lokoregionären Rezidiven nach PC-RTR eine inkomplette Resektion der Befunde im Rahmen der ersten Operation erhalten hatten.

Das Ausmaß der anatomischen Dissektion wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Die radikale bilaterale RPLA gilt seit den 1980er-Jahren als Standard unabhängig von der Größe des Residualtumors. Die Rationale dieses ausgedehnten Eingriffs wurde mit einer 2–8 % Rate kontralateraler teratomatöser Residuen begründet, die mit den bildgebenden Verfahren nicht sichtbar waren (Herr et al. 1997; Herr 1997; Wood et al. 1992).

Heutzutage ist zu berücksichtigen, dass die Mehrzahl der Patienten eine systemische Chemotherapie wegen relativ kleiner retroperitonealer Metastasen innerhalb der primären testikulären Landungszone und günstiger Prognose erhalten. Auch wenn das Risiko okkulter kontralateraler Metastasen nicht vernachlässigt werden sollte, stellt sich die Frage nach therapeutischen Alternativen wie der unilateralen modifizierten PC-RTR. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass ein schnellschnitt – gesteuertes Vorgehen für die Festlegung der Dissektionsgrenzen durchaus sinnvoll sein kann (Toner et al. 1990; Aprikian et al. 1994). Aprikian et al. untersuchten 40 Patienten, die bei negativem Schnellschnittbefund eine limitierte, bei positivem Befund eine ausgedehnte PC-RTR erhielten. Die postoperative Rezidivrate von 14 % bei der limitierten und von 26 % bei der bilateralen PC-RTR wies keine signifikanten Differenzen auf. Herr et al. (1997) führten eine ähnliche Studie durch und konnten nach einer Nachbeobachtung von im Mittel 14 Jahren 14 Rezidive beobachten, von denen nur 2 im Retroperitoneum gelegen waren. Es wurden 6 schwerwiegende intraoperative Komplikationen beobachtet, die in 5 Fällen im Rahmen der bilateralen PC-RTR auftraten. Aufgrund des 3–8 %igen Risikos eines kontralateralen Teratoms wird die Rolle der modifizierten RTR noch immer kontrovers diskutiert (Albers et al. 2004a; Kamat et al. 1992; Hofmockel et al. 1996; Herr et al. 1997; Fossa et al. 1989; Toner et al. 1990; Aprikian et al. 1994; Herr 1997). Auch in aktuellen klinischen Serien wird der Stellenwert der modifizierten unilateralen PC-RTR bestätigt (Qvist et al. 1991; Beck et al. 2007; Cho et al. 2017). In einer Studie der Indiana University wurde bei 100 Patienten mint einem Residuum <5 cm Durchmesser eine modifizierte PC-RTR durchgeführt, wenn der Tumor in der primären Landungszone des Hodentumors gelegen war (Qvist et al. 1991). Nach einem mittleren Follow-up von 32 Monaten entwickelten nur 4 Patienten ein Rezidiv, in allen Fällen außerhalb der Resektionsgrenzen des modifizierten und sogar außerhalb des potenziellen bilateralen Resektionsfeldes. Die 2- und 5-Jahresrezidivfreiheitsrate lag bei 95 %. Auch nach längeren Follow-up zeigt sich eine Überlebensrate nach 10 Jahren von 99 % und eine Rezidivfreiheit nach 5 und 10 Jahren von 93 % bzw. 92 % (Beck et al. 2007).

Heidenreich et al. (2009) führte eine vergleichende Untersuchung der modifizierten und bilateralen PC-RTR an einem Kolletiv von 152 Patienten durch. Eine modifizierte PC-RTR wurde bei 98 Patienten durchgeführt, die einen in der primären Landungszone paracaval oder – aortal gelegenen Tumor von maximal 5 cm Durchmesser aufwiesen. Alle anderen Patienten wurden radikal bilateral disseziert. Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 39 Monaten entwickelten 8 Patienten ein Rezidiv, 7 außerhalb der Grenzen der modifizierten und auch der bilateralen PC-RTR. Das rezidivfreie Überleben nach 2 Jahren lag bei 78,6 % für die radikale und bei 92,8 % für die modifizierte PC-RTR. Eine antegrade Ejakulation konnte in 85 % bzw. 25 % nach modifizierter bzw. radikaler PC-RTR aufrechterhalten werden.

Eine französische Arbeitsgruppe konnte die Verlässlichkeit dieser sogenannten Heidenreich-Kriterien an einem Kollektiv von 59 Patienten extern validieren: nach einem medianen Follow-up von 54 Monaten entwickelte keiner der Patienten nach modifizierter PC-RTR ein Rezidiv.

Basierend auf diesen Befunden kann eine modifizierte PC-RTR bei allen Patienten mit einem Residualtumor <5 cm und paracavaler bzw. -aortaler Lokalisation innerhalb der Grenzen der primären Landungszone ohne onkologischen Nachteil empfohlen werden.