Prostatakarzinom: Onkologische Kennzeichen

Die TNM/pTNM-Klassifikation aus dem Jahr 2009 zeigt (Tab. 1).

Die digital-rektale Untersuchung (DRU) dient zur Abschätzung der lokalen Tumorausdehnung eines PCA (cT-Stadium). Die Einteilung des DRU-Befundes kann nach den Klassifikationen nach Jewett oder der TNM (Tab. 1) erfolgen. Die Interpretation der DRU unterliegt jedoch starken untersucherabhängigen Schwankungen. So konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass die DRU häufig falsch-negative Vorhersagen liefert.

Partin et al. bewerteten die DRU an 565 Patienten (Partin et al. 1993). Hier bestätigte sich der klinische Verdacht auf ein organbegrenztes PCA nur in 52 %. Hingegen wiesen 31 %, respektive 17 %, entgegen der DRU ein extrakapsuläres Wachstum, eine Samenblaseninfiltration bzw. Lymphknoteninfiltration auf. Ein organüberschreitender Tastbefund (cT4) bestätigte sich nur in 36 %. Insgesamt ergab sich dadurch für die alleinige DRU eine Sensitivität von 52 % und Spezifität von 81 %.

Eine Studie aus den USA berichtet aktuell von einem deutlichen Rückgang (über 50 %) in der routinemäßigen Verwendung der DRU im Rahmen der urologischen Vorsorge (Shoag et al. 2016).

Der Anteil der PSA-entdeckten Tumoren (T1c) macht mittlerweile den überwiegenden Anteil der neu entdeckten PCA aus. Obwohl das Tumorvolumen mit der Höhe des PSA-Spiegels korreliert, ist der Serum-PSA-Wert zu ungenau für ein individuelles präoperatives Staging (Noldus und Stamey 1996; Pannek et al. 1996). Weiterhin wurde in Screeningpopulationen eine sinkende Korrelation des PSA-Wertes zum Tumorvolumen beobachtet (Stamey et al. 2004).

Verbessert man die Sensitivität des PSA-Wertes bei der Krebsfrüherkennung durch Senkung des Grenzwertes von 4,0 auf 2,5 ng/ml, so finden sich in den so entdeckten Patientenkollektiven bis zu 26 % Tumoren mit einem Tumorvolumen von <0,5 cm³ (Epstein et al. 1994). Diese sog. insignifikanten Tumore gelten zunehmend als klinisch unbedeutend und bei älteren Patienten als nicht behandlungsbedürftig (Epstein et al. 1994). Andererseits zeigen Verlaufsbeobachtungen an gescreenten Bevölkerungspopulationen, wie z. B. in der sog. Göteborger Studie, dass ein hoher Anteil signifikanter PCA normale PSA-Werte aufweist. Im Rahmen dieser randomisierten Studie, erhielten circa 10.000 Männer im Alter von 50–66 Jahre, ein PSA-Screening alle 2 Jahre. Bei etwa 25 % der Männer mit PCA-Nachweis wurde ein PSA-Wert zwischen 3–4 ng/ml festgestellt (Lodding et al. 1998). Des Weiteren konnte Im Rahmen des PCPT bei 11–30 % der untersuchten Männer mit einem PSA-Wert zwischen 0,1–4 ng/ml ein PCA in der Prostatabiopsie diagnostiziert werden (Thompson et al. 2004, 2006)

Am radikalen Prostatektomiepräparat stellt die Ermittlung der exakten Tumorausdehnung (pT-Stadium) einen wichtigen Prognosefaktor dar. Organüberschreitendes Wachstum ist hierbei definiert als Tumorausdehnung in das periprostatische Fettgewebe und/oder der mikroskopische Befall des Blasenhalses (pT3a) bzw. als Infiltration der Samenblase(n) (pT3b).

Der Nachweis einer Fettgewebsinfiltration konnte in mehreren Untersuchungen mit einer Prognoseverschlechterung assoziiert werden (Epstein et al. 1993; Wheeler et al. 1998). Die korrekte Ermittlung der Ausdehnung der Fettgewebsinfiltration ist erschwert durch das Fehlen einer durchgängigen, histologisch klar definierten Prostatakapsel. Während einige Regionen eine fibröse oder fibromuskuläre kapselartige Abgrenzung aufweisen, fehlt diese an anderen Stellen. Hier können benigne Prostatadrüsen bis unmittelbar an den Organrand heranreichen. Aufgrund dieser anatomischen Gegebenheit bestehen untersucherabhängige Unterschiede in der Beurteilung eines extraprostatischen Tumorwachstums (Epstein et al. 1993).

Am verlässlichsten kann die Diagnose eines extraprostatischen Tumorwachstums in der dorsolateralen und dorsomedialen Region gestellt werden, aufgrund des hier nachweisbaren periprostatischen Fettgewebes. Erschwert wird die Diagnose in Fällen, in denen das extraprostatische Wachstum eine desmoplastische Bindegewebsreaktion induziert und so eine Fettgewebsinfiltration vortäuschen kann. Neben den genannten Schwierigkeiten in der Diagnose des extraprostatischen Wachstums bestehen auch Uneinigkeiten hinsichtlich der Angabe der Ausdehnung (Epstein et al. 1993; Wheeler et al. 1998). Als einfache, zwar subjektive, aber im klinischen Alltag praktikable Methode kann eine Unterteilung in fokal vs. nicht-fokal vorgenommen werden, wobei fokal dem Nachweis einiger weniger extraprostatischer Tumordrüsen entspricht.

Die Infiltration der Samenblasen (pT3b), definiert als Tumorinfiltration der muskulären Samenblasenwand, gilt als signifikanter negativer Prognosemarker (Epstein et al. 2000; Pierorazio et al. 2011). Berichtete 5-Jahres-Progressionsfreiheitsraten von 5–60 % weisen auf das Vorhandensein prognoserelevanter Subgruppen hin. So konnte gezeigt werden, dass der Befall des extraprostatischen Samenblasenanteils mit einer deutlichen Prognoseverschlechterung einhergeht. Wohingegen der Befall des intraprostatischen Samenblasenanteils nicht mit einer Prognoseverschlechterung einher zu gehen scheint. Daher wird von einigen Autoren diskutiert, ein Stadium pT3b nur im Falle eines Befalls des extraprostatischen Samenblasenanteils anzugeben (Epstein et al. 2005b). Eine weitere Studie konnte zeigen, dass der bilaterale Samenblasenbefall, im Vergleich zum Unilateralen, mit einem erhöhten Risiko für ein biochemisches Rezidiv assoziiert ist (Lee et al. 2016).

Im Folgenden werden weitere histomorphologische Parameter am radikalen Prostatektomiepräparat besprochen.

Potenzielle Fehlerquellen, die zu einem falsch-positiven Resektionsrand führen können:

Trotz der allgemein anerkannten prognostischen Relevanz des Resektionsrandstatus existieren histologische Kofaktoren mit Einfluss auf die prognostische Wertigkeit:

Durch die oben vorgestellten klinischen Nomogramme konnten große Fortschritte im klinischen Management des PCA erzielt werden. Die prädiktive Signifikanz dieser Modelle ist jedoch durch die zugrunde liegenden klinischen Parameter limitiert. Die niedrige Spezifität des PSA, Subjektivität der DRU sowie die Gleason-Klassifizierung von Prostatabiopsien stellen gerade in präoperativen Nomogrammen unsichere Variablen dar. Weiterhin geben auch die besten klinischen Nomogramme keine Informationen über den natürlichen Krankheitsverlauf des PCA, um z. B. klinisch indolente Tumoren zu identifizieren.

Das Ziel von molekularen Markern ist es, das biologische Verhalten eines Tumors auf den Ebenen vorherzusagen auf denen die biologischen Prozesse einer Zelle gesteuert werden (Genom, Epigenom, Transkriptom, Proteom). Die zugrunde liegende Hypothese ist, dass biologische Prozesse, die zu einem relevanten Tumorprogress (Metastasierung, Tod) führen, auf molekularer Ebene detektierbar sind. Nach heutigem Wissensstand setzt z. B. der klinisch signifikanteste Schritt einer Tumorerkrankung, die Metastasierung, eine komplexe Abfolge von zellulären Prozessen wie Invasion, Überleben in der Blut-/Lymphbahn, Extravasation, Adhäsion, Proliferation und Vaskularisierung voraus. Es bestehen Hinweise, dass die Fähigkeit zur Metastasierung bereits im Primärtumor ausgebildet wird und hier auch detektiert werden kann (Hanahan und Weinberg 2000; Chambers et al. 2002; Ramaswamy et al. 2003). Es gilt nun, diese molekularen Prozesse zu identifizieren und für die klinische Routine zu nutzen.

Gute prognostische Marker sollten reproduzierbar und mit allgemein zugänglichen Nachweismethoden gemessen werden können und eine stabile Assoziation zur biologischen Charakteristik des Tumors aufweisen. Zur Ermittlung ihrer klinischen Signifikanz müssen potenzielle Marker an einem Patientenkollektiv mit adäquatem Follow-up und suffizienter Zahl von klinischen Ereignissen (Rezidiv, Metastasen, Tod) auf die Vorhersage der relevanten Endpunkte (Therapieresponse, Rezidiv und Überleben) getestet werden. Die meisten molekularen Tumorstudien wurden auf DNA- (molekulare Zytogenetik) und Proteinebene (Immunhistochemie) durchgeführt, da diese Methoden gut an langzeitasseviertem Gewebe durchführbar sind.

Große Projekte der Genomforschung, allen voran das humane Genomprojekt, machten die Entwicklung neuer Technologien zur Hochdurchsatzanalyse biologischer Proben erforderlich. In erster Linie handelte es sich hierbei um Methoden zum Screening nach neuen chromosomalen und Genexpressionsmarkern, wie z. B. DNA-Microarrays. Nach einer der ersten Studien mit Prostatagewebe (Dhanasekaran et al. 2001) sind diverse Publikationen erschienen, die DNA-Microarrays für die Analyse klinischer Prostataproben nutzten (Lapointe et al. 2004; Yu et al. 2004; Tomlins et al. 2007; Schlomm et al. 2009b).

Trotz der Heterogenität der PCA zeichnen sich Konsensus-Signaturen von exprimierten Genen ab, die gegenwärtig näher funktionell charakterisiert und auf ihren Zusammenhang mit der Bildung und Progression des PCA überprüft werden.

2005 gelang die Identifizierung der TMPRSS2/ERG-Genfusion (Tomlins et al. 2005). Durch die Fusion gerät die Expression des onkogenen Transkriptionsfaktors ERG unter die Kontrolle des androgenregulierten TMPRSS2-Gens. Das Fusionsgen tragen 40–60 % aller PCA-Patienten (Tomlins et al. 2005).

TMPRSS2/ERG gilt als eine der spektakulärsten Entdeckungen der klinischen Forschung der letzten Jahre. Die Entdeckung, basierend auf genomweiten Microarray-Daten, zeigt die zentrale Bedeutung der Genomforschung in der biomedizinischen Forschung. In ähnlicher Weise wurden mit DNA-Arrays auch Veränderungen in der Kopienzahl (Amplifikationen/Deletionen) von ganzen Chromosomen oder chromosomalen Regionen bei PCA-Patienten nachgewiesen (Kamradt et al. 2007).

Am Beispiel der TMPRSS2/ERG-Genfusion wird jedoch deutlich, dass die Entdeckung neuer molekularer Veränderungen allein keinen Fortschritt im klinischen Management von Tumorerkrankungen hervorbringt. Erst die klinische Validierung kann zeigen, ob ein Fortschritt im klinischen Alltag zu erwarten ist. So zeichnet sich für die TMPRSS2/ERG-Genfusion vornehmlich eine klinische Wertigkeit für die nichtinvasive PCA-Diagnostik sowie für die histopathologische Diagnostik ab (Tomlins et al. 2009). Die Entwicklung eines hochspezifischen Antikörpers zum Nachweis der TMPRSS2/ERG-Genfusion erlaubt mittlerweile die Erprobung in der histopathologischen Routinediagnostik (Park et al. 2010). Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass die TMPRSS2/ERG-Genfusion jedoch keine prognostische Relevanz hat (Minner et al. 2011).

Ein weiteres Beispiel stellt die Entdeckung des prostate cancer gene 3 (PCA3) dar (Bussemakers et al. 1999). Hierbei handelt es sich um ein prostataspezifisches Gen, dessen mRNA in PCA-Zellen überexprimiert wird und dessen Nachweis für die nichtinvasive PCA-Diagnostik genutzt werden kann. Zwischenzeitlich wurde ein kommerzieller spezifischer PCA3 mRNA-Urintest entwickelt, der im Gegensatz zum Serum-PSA nicht durch Kofaktoren wie Entzündungen oder auch medikamentöse Therapien (5α-Reduktasehemmer) beeinflusst wird (Groskopf et al. 2006). Dies macht den Marker interessant für die Primärdiagnostik (Chun et al. 2009; Chevli et al. 2014), das Monitoring von Männern mit nachgewiesenen High-grade-PIN (Re-Biopsie nur bei ansteigendem PCA-3-Score) (Haese et al. 2008) oder die Watchful-Waiting-Situation (Tosoian et al. 2010).

Der kombinierte Einsatz mit anderen Biomarkern scheint die diagnostische Wertigkeit weiter zu erhöhen (Robert et al. 2013). Ferner deuten erste experimentelle Untersuchungen auf eine mögliche Rolle von PCA3 im Rahmen gentherapeutischer Ansätze hin (Fan et al. 2010). Derzeit wird der PCA-3-Test in den aktuellen Leitlinien als zusätzlicher Test empfohlen um unnötige Biopsien zu vermeiden oder nach initial negativer Biopsie zur Vermeidung unnötiger Re-Biopsien (Mottet et al. 2017).

Durch die Array-Technologie ist es möglich auch kleinere Amplifikationen von chromosomalen Regionen zu identifizieren. Derartige Befunde lassen sich wiederum mit Hilfe unabhängiger Microarray-Datensätze validieren (Buness et al. 2007). Schließlich setzt sich – bedingt durch Daten aus der Genomforschung – die Erkenntnis durch, dass Spleißvarianten (Thorsen et al. 2008) und miRNAs bei der Tumorentstehung und -progression eine wichtige Rolle spielen (Casanova-Salas et al. 2014).

Zwischenzeitlich konnten dank neuester Technologien bereits erstmals vollständige PCA-Gene sequenziert werden (Berger et al. 2011). Molekulare Analysen, z. B. Kopienzahlvariation, Promotermethylierung sowie Gen-, Splicing- und miRNA-Expressionsprofilierung sind heutzutage aus der Genomforschung nicht mehr wegzudenken. Diese führen vor allem zu einer verbesserten standardisierten Probenanalytik. Jedoch sind diese Verfahren auf speziell asserviertes Probenmaterial angewiesen und Kohorten mit prospektiv asservierten Proben sind in ihrer Anzahl limitiert und verfügen meist über ein kurzes Follow-up.

Für eine aussagekräftige klinische Validierung ist es notwendig, molekulare Veränderungen an robusten Patientenkollektiven mit Korrelation auf klinisch relevante Endpunkte zu testen. Die klinischen Endpunkte müssen klar definiert sein und den zu erwartenden Verlauf der PCA-Erkrankung mit und ohne Therapie widerspiegeln. Im vergangenen Jahrzehnt wurden, wie Oben beschrieben, bereits zahlreiche statistische Vorhersagemodelle (Nomogramme, neuronale Netzwerke, Partin-Tafeln) zur Vorhersage nahezu aller relevanten klinischen Endpunkte vom Biopsieergebnis bis hin zum karzinombedingten Tod entwickelt (zusammengefasst in Chun et al. 2007a). Diese Modelle zeigen je nach untersuchtem Endpunkt eine Vorhersagegenauigkeit („predictive accuracy“) von 73–84 % (Chun et al. 2007a). Mehrere Studien konnten zeigen, dass durch Kombination von klinischen Parametern und molekularen Markern in Nomogrammen eine bessere Vorhersagekraft erzielt werden kann (Kattan et al. 2003b; Shariat et al. 2008). Vor allem Nomogramme, die neben klassischen klinisch-pathologische Parameter (PSA, DRU-Befund), PCA3 als Parameter beinhalten zeigen eine gute Vorhersagegenauigkeit (Hansen et al. 2013; Greene et al. 2016).

Durch die Nutzung neuer Biomarker kann hier noch ein deutlicher Fortschritt in der Therapieplanung in den nächsten Jahren erwartet werden. Voraussetzung hierfür ist jedoch die Fähigkeit der entsprechenden Marker die Vorhersagegenauigkeit bereits etablierter Vorhersagemodelle tatsächlich zu verbessern. Für die entsprechenden Untersuchungen ist es erforderlich, molekulare Veränderungen an tausenden Patientenproben zu untersuchen, wozu es standardisierter Analysemethoden und umfangreicher Biobanken bedarf. Hier hat sich die Tissue-microarray-Technik (TMA) als wertvolles Werkzeug durchgesetzt (Fleischmann et al. 2008; Köllermann et al. 2008; Schlomm et al. 2007b, 2008). Diese Technik erlaubt simultane Analysen von mehreren tausend paraffinfixierten Tumorproben mittels Immunhistochemie oder FISH-Analysen in einem einzelnen Experiment. Hierdurch kann auf sehr große Tumorkollektive mit langem Follow-up zurückgegriffen werden. Weiterhin wird durch die standardisierten und simultanen Analysen eine sehr gute Vergleichbarkeit garantiert.

Über 10.000 publizierte Studien haben bisher zahlreiche vielversprechende molekulare Marker für das PCA hervorgebracht von denen sich jedoch bisher keiner in der klinischen Routine durchsetzen konnte. Erklärungen hierfür sind vor allem die zu geringen Stichprobengrößen und das fehlende Follow-up der meisten molekularen Studien (Schlomm et al. 2007a). Eine Übersicht über derzeit klinisch verfügbare Biomarker ist z. B. bei Cucchiara et al. sowie Kretschmer und Tilki zu finden (Cucchiara et al. 2018; Kretschmer und Tilki 2017). Bevor diese Tests allerdings in der klinischen Routine eingesetzt werden können sind weitere prospektive Validierungsstudien notwendig.