Rehabilitation in der Uroonkologie: Erektile Dysfunktion

Die Ätiologie der erektilen Funktionsstörung nach radikaler Operation bei Prostata- und Blasenkrebs ist überwiegend neurogen durch Resektion oder Schädigung der neurovaskulären Bündel bedingt. Nach Strahlentherapie kommt es zeitverzögert ebenfalls zu einer Schädigung der neurovaskulären Bündel, zu einer verringerten Schwellkörperdurchblutung und zu strukturellen Veränderungen im Schwellkörpergewebe (Incrocci und Jensen 2013). Während die ED nach der operativen Therapie sofort auftritt, erfolgt dies nach Radiotherapie mit einer Latenz von bis zu 2 Jahren (Sperling und Noldus 2003) (Tab. 1).

Kryotherapie und HIFU führen ebenfalls häufig zu einer erektilen Dysfunktion (Cordeiro et al. 2012; Williams et al. 2012).

Validierte Fragebögen, die die sexuellen Funktionsstörungen erfassen, sind der International Index of Erectile Function (IIEF) (Rosen et al. 1997) oder die kürzere Version SHIM (Rosen et al. 1999).

Sanda et al. (2008) zeigten, dass es bei 25–75 % der Patienten zu einer postoperativen erektilen Dysfunktion kommt. Die Häufigkeit der spontanen Erholung der erektilen Funktion liegt dabei zwischen 20 und 25 %, wobei sich interessanterweise dies in den letzten 17 Jahre nicht verbessert hat (Schauer et al. 2015).

Wesentliche Faktoren für den Potenzerhalt bei nerverhaltender Operation sind das Alter des Patienten, die Potenzfunktion vor der Operation und die Expertise des Operateurs. Letztere hängt mit dem OP-Volumen des Operateurs bzw. der Klinik zusammen (Sanda et al. 2008; Salonia et al. 2012a, 2017a; Khoder et al. 2015).

Beim Vergleich von roboterassistierter und offener radikaler Prostatektomie gibt es bezüglich der postoperativen Erektionsfunktion widersprüchliche Daten, wobei jedoch überwiegend keine oder nur geringfügige Unterschiede zu bestehen scheinen. Haese et al. 2019 berichteten anhand von 10.790 Patienten über identische Potenzraten nach 12 Monaten (offen vs roboter-assistiert 80,3 % vs 83,6 % p = 0,33). Eine randomisierte Studie konnte im Vergleich beider Verfahren bezüglich des funktionellen Ergebnisses nach 12 Wochen keine Unterschiede feststellen (Yaxley et al. 2016). Im Gegensatz dazu beschrieben Stolzenburg et al. (2015) eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit der Potenzregeneration nach roboter-assistierter im Vergleich zur offenen retropubischen Prostatektomie. In einer nicht-randomisierten Multicenterstudie aus Schweden ergab sich ein geringfügiger Vorteil für die roboterassistierte Operation (Haglind et al. 2015).

Meyer et al. (2003) konnten zeigen, dass 3/4 der Patienten nach radikaler Prostatektomie aufgrund einer konsekutiven ED eine mäßige bis schwere Einschränkung ihrer Lebensqualität verspüren. Interessant ist dabei, dass zwischen Angebot und Inanspruchnahme einer ED-Therapie eine große Diskrepanz besteht. Van Randenborgh et al. (2002) zeigten bei 530 prostatektomierten Patienten, dass Leidensdruck bei 90 % der Patienten mit ED vorliegt, 75 % von ihrem Urologen auch diesbezüglich beraten wurden, jedoch nur 25 % tatsächlich eine Behandlung erhielten bzw. durchführten.

Zu dem gleichen Ergebnissen kam eine französische Studie, die die Erwartungshaltung der Patienten und die tatsächlich durchgeführte Therapie untersuchten. Nach Befragung von 535 Urologen und 2644 Patienten ergab sich, dass die Urologen Wunsch und Anspruch der Patienten nach Behandlung oft unterschätzen (Chartier-Kastler et al. 2008).

Auch Herkommer et al. (2006) zeigten, dass über 90 % der Urologen ihren Patienten nach radikaler Prostatektomie eine Therapie mit einem PDE-5-Hemmer empfahlen, aber nur 40 % der Patienten dies auch tatsächlich versuchten (Tab. 2). Auch bestehen große Unterschiede in der Akzeptanz der verschiedenen Therapieformen zwischen Patient und Arzt (Abb. 1; Herkommer et al. 2006).

Die neurovaskuläre Regeneration der erektilen Funktion kann bis zu 48 Monate in Anspruch nehmen (Glickman et al. 2009). Ohne eine Therapie in dieser Zeit fehlt die regelmässige, ausreichende Oxygenierung des Schwellkörpergewebes und es kommt zu einer fortschreitenden Fibrosierung der glatten Muskulatur im Sinne einer „Involutionsatrophie“ (Montorsi et al. 1997). Tierexperimentelle Untersuchungen konnten nachweisen, dass die Denervierung der Schwellkörper durch bilaterale Nervenresektion zu einer Abnahme der Stickoxidsynthetase sowie zum Untergang glatt-muskulärer Zellen und des Endothels im Schwellkörpergewebe führt (Podlasek et al. 2001).

Das sogenannte „Schwellkörpertraining“ mithilfe einer postoperativen ED-Therapie verbessert die Versorgung der Schwellkörper mit Sauerstoff und fördert damit die Regeneration der erektilen Funktion (Sommer 2006). Darauf beruht das Konzept der Frührehabilitation, das ursprünglich von Montorsi mit der Schwellkörperinjektionstherapie entwickelt wurde. Unter einer dreimalig wöchentlichen Gabe von intrakavernösem Prostaglandin E1 kam es bei nerverhaltend operierten Patienten zu signifikant häufigeren Spontanerektionen als bei genauso operierten Patienten ohne diese Behandlung (p < 0,01; Montorsi et al. 1997).

Nach der Einführung der PDE-5-Hemmer wurde von der gleichen Arbeitsgruppe die abendliche Sildenafileinnahme dreimal wöchentlich im Vergleich zu einer Therapie mit ebenfalls dreimal wöchentlich appliziertem intrakavernösem PG-E1 für drei Monate, gefolgt von einer Sildenafiltherapie, untersucht. Dabei zeigte sich ein klinisch bedeutsamer und signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie (Montorsi et al. 2002).

Somit ist in verschiedenen Studien nachgewiesen, dass die medikamentöse „Schwellkörperkonditionierung“ die Potenzregenration nach radikaler Prostatektomie verbessern kann. Dabei scheint ein frühzeitiger Beginn nach der Operation vorteilhaft zu sein (Salonia et al. 2012b). Allerdings liegen nicht genügend Daten vor, um ein optimales Behandlungsregime festlegen zu können (Salonia et al. 2017b)

Therapiebeginn, Anwendungsdauer und Partnerakzeptanz sind von Bedeutung. Montorsi und Mitarbeiter analysierten eine Langzeitstudie nach bilateraler nerverhaltender radikaler Prostatektomie, bei der nach 12 Monaten im IIEF-Score (International Index of Erectile Function) kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten ohne Regenerationstherapie, mit intrakavernösem PG-E1 bei Bedarf oder täglicher Gabe von PDE-5-Hemmer bestand (Abb. 2). Die zweite Analyse nach 18 Monaten ergab, dass die Erektionsqualität der drei Gruppen sich signifikant unterschied (IIEF 19,4 ohne Therapie vs 22,5 bzw. 23,5 mit Therapie). Jedoch hatten 73 % der Patienten die Therapie nach 18 Monaten abgebrochen (Tab. 3). Somit ergab diese Studie, dass es keinen Unterschied zwischen Daueranwendung und Bedarfsmedikation zu geben scheint (Montorsi et al. 2008). Bemerkenswert ist auch, dass 49 % der präoperativ potenten Männer mit großem Interesse am Erhalt der erektilen Funktion von vornherein auf eine medikamentöse Regenerationstherapie verzichteten (Salonia et al. 2008).

Die Vakuumpumpe kann erfolgreich die Regenerationstherapie unterstützen, indem sie die wirksame Oxygenierung der Schwellkörper unterstützt. Nach radikaler Prostatektomie zeigte die frühzeitige Anwendung der Vakuumpumpe eine Verbesserung der erektilen Funktion und eine verringerte postoperative Penisverkürzung (Köhler et al. 2007; Böck et al. 2011).

In einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie zur täglichen oder Bedarfsmedikation mit PDE-5-Hemmern (Sildenafil 50 mg oder Placebo abends, zusätzlich Sildenafil bei Bedarf) bei präoperativ potenten Männern nach bilateral nerverhaltender radikaler Prostatektomie wurde bis 12 Monate nach der Operation in der multivariaten Analyse kein signifikanter Unterschied in der Ereketionsfunktion (Rigiscan, IIEF) festgestellt. Damit zeigte diese Studie placebo-kontrolliert, dass zwischen täglicher Anwendung und Bedarfsmedikation kein Unterschied besteht (Kim DJ et al. 2016)

Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit und positiver Einfluss auf die Lebensqualität der Therapie mit PDE-5-Hemmer ist hinreichend dokumentiert. Obwohl die Ansprechrate der PDE-5-Hemmertherapie nach radikaler Prostatektomie nicht sehr hoch ist, stellt sie heute die First-Line-Therapie in der Regenerationsbehandlung nach radikaler Prostatektomie dar.

Für den Erfolg der Behandlung sind die Qualität des Nerverhalts, das Tumorstadium und das Alter des Patienten von Bedeutung (Salonia et al. 2012b; Ficcara et al. 2012; Montorsi et al. 2016). Weitere Einflussfaktoren sind die Medikamentendosis und der Zeitpunkt des Therapiebeginns nach der Operation (Zippe et al. 2000; Carson und Lue 2005).

Nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie sind alle PDE-5-Inhibitoren bei alterskorrelierten Untersuchungen nur in einem Drittel der Fälle wirksam, bei erektilen Dysfunktionen anderer Ätiologien dagegen in zwei Drittel der Fälle. Sind spontane Tumeszenzen postoperativ möglich, ist die Wirksamkeit der PDE-5-Hemmer deutlich besser (Montorsi et al. 2004).

Nach ein- oder beidseitigem Nerverhalt sind die Erfolgsraten der PDE-5-Hemmer höher (Sildenafil 71 %, Tadalafil 69 %, Vardenafil 72 %) (Zippe et al. 1998; Brock et al. 2002; Montorsi und McCullough 2005). Nach Operation ohne Nerverhalt ist die Wirksamkeit mit 0–15 % gering (Salonia et al. 2015; Montorsi und McCullough 2005).

Mehrere große Studien haben die Therapie mit PDE-5-Hemer genauer untersucht (RESTORE, REINVENT, REACTT).

In der RESTORE-Studie wurden 236 Männer mit milder/moderater erektiler Dysfunktion und mindestens einer Komorbidität, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie, unter Vardenafiltherapie (10 mg) täglich oder bei Bedarf vs Placebo untersucht. Dabei zeigte sich kein Unterschied. Auch war kein nachhaltiger, positiver Effekt auf die erektile Funktion nach längerer Therapie zu verzeichnen (Zumbé et al. 2008).

Die Multicenter-Studie REINVENT mit 445 Patienten nach nerverhaltender radikaler Prostatektomie untersuchte die Regenerationstherapie mit Vardenafil als tägliche Gabe, als Bedarfsmedikation vs Placebo und zeigte eine signifikante Verbesserung im Vergleich zur Placeboanwendung, jedoch keinen Unterschied zwischen täglicher und Bedarfsmedikation. Nach 11 Monaten zeigte sich zwischen allen drei Gruppen kein signifikanter Unterschied im IIEF-Score. Auch diese Studie zeigte darüber hinaus, dass nur ein Drittel der Patienten mit beidseitigem Nerverhalt postoperativ zu Spontanerektionen in der Lage waren, was in deutlichem Widerspruch zu den in manchen monozentrischen Studien berichteten postoperativen Potenzraten steht.

Die RESTORE- und REINVENT-Studien zeigten somit gute Verträglichkeit und auch Wirksamkeit einer aktiven Therapie mit Vardenafil als Bedarfstherapie (Zumbé et al. 2008; Montorsi et al. 2008).

Die REACTT-Studie untersuchte Tadalafil mit der gleichen Fragestellung an 423 randomisierten Patienten aus mehreren Zentren nach beidseits nerverhaltender radikaler Prostatektomie, wiederum als tägliche (5 mg Tadalafil) oder Bedarfstherapie (20 mg Tadalafil) versus Placebo. Die Patienten waren alle unter 68 Jahre alt. In den beiden Tadalafilgruppen kam es zwar zu einer deutlichen Verbesserung im IIEF, aber die Unterschiede waren gering und Signifikanz bestand nur zwischen der Placebogruppe und der Gruppe mit Tadalafildauertherapie. Wiederum bestand auch für die Substanz Tadalafil kein Unterschied zwischen Dauergabe und Bedarfsanwendung. Auch wurde das Studienziel einer signifikanten Verbesserung der erektilen Funktion nach 10 Monaten in beiden Tadalafilgruppen nicht erreicht (Montorsi et al. 2014). Interessant war die Beobachtung, dass die postoperative Penisverkürzung in der Gruppe mit täglicher Tadalafileinnahme geringer war als in der Placebogruppe.

Auch der PDE-5-Hemmer Avanafil wurde untersucht und war placebo-kontrolliert wirksam (36 % vs 5 %) (Mulhall et al. 2013). Eine Metaanalyse ergab eine Äquieffektivität von Avanafil im Vergleich mit Studien zu den anderen PDE-5-Hemmern (Corona et al. 2016).

Eine Untersuchung berichtete über verbesserte erektile Funktion bei Langzeiteinnahme von täglichem Tadalafil 5 mg kombiniert mit einer Bedarfsmedikation von Sildenafil (Cui et al. 2015). Dabei handelt es sich um eine Off-Label-Anwendung.

Auch bei initial negativem Ergebnis der Anwendung von PDE-5-Hemmer kann die weitere Gabe sinnvoll sein. Weber et al. (1999) konnten bei 35 Patienten zeigen, dass nach bis zu 6 Anwendungen von 100 mg Sildenafil die Erfolgsrate von 40 % auf 80 % gesteigert werden konnte und mehr als 30 % dieser Patienten wieder spontane Erektionen erreichten (Abb. 3; Heaton et al. 2002; Weber et al. 1999).

Auch in der Langzeitanwendung haben PDE-5-Inhibitoren eine gute Wirkung. Für Sildenafil ergab sich nach drei Jahren eine Wirksamkeit in 71 %, wobei ein Drittel der Patienten die Dosis von 50 mg auf 100 mg steigerte. Die Hälfte der Studienabbrecher resultierte daraus, dass Erektionen wieder spontan möglich waren (Raina et al. 2002b).

Mittels der Vakuumerektionshilfe (VEH) wird passiv Blut in die Corpora cavernosa des Penis gezogen und mittels eines an der Basis des Penis platzierten Konstriktionsringes der Blutabfluss verhindert. Studien berichteten dabei von einer für den Geschlechtsverkehr ausreichenden Gliedsteife in bis zu 90 % der Fälle, unabhängig von der Ätiologie der erektilen Dysfunktion. Die Patientenzufriedenheit war dabei jedoch sehr heterogen (27–94 %) (Levine und Dimitriou 2001; Yuan et al. 2010). Dementsprechend ist die Abbruchrate in der regelmäßigen Anwendung während der ersten drei Monate hoch (Cookson und Nadig 1993).

Auch bei den Partnerinnen ist die Akzeptanz der Vakuumpumpe auch bei erfolgreicher Anwendung auf ca. 50 % beschränkt (Raina et al. 2002a; Cookson und Nadig 1993). In einer Studie entschieden sich dagegen ein Drittel der Patienten, die sowohl Sildenafil als auch die Vakuumpumpe mit Erfolg angewendet hatten, für die Vakuumpumpe. Ausschlaggebende Gründe waren Nebenwirkungen von Sildenafil, die hohe Wirksamkeit der Pumpe und die Kosten der Therapie (Chen et al. 2002).

Beschriebene Nebenwirkungen der Vakuumpumpe sind Schmerzen, petechiale Blutungen, Quetschung und Taubheitsgefühle. Dies tritt bei einem Drittel der Patienten auf (Yuan et al. 2010).

Für die Regenerationsbehandlung nach radikaler Prostatektomie zeigte die frühzeitige postoperative Anwendung der Vakuumpumpe nur zur Oxygenierung der Schwellkörper (ohne Konstriktionsring) eine Verbesserung der erektilen Funktion und eine verringerte postoperative Penisverkürzung (Köhler et al. 2007; Böck et al. 2011).

Die intrakavernöse Injektionstherapie (ICI) ist bei allen erektilen Funktionsstörungen gleich welcher Ursache in ca. 70 % der Fälle wirksam.

Alprostadil (Prostaglandin E1) in Einzeldosen von 5–40 μg bewirkt 5–15 Minuten nach intrakavernöser Injektion eine Erektion, deren Dauer dosisabhängig ist. Die ICI hat Ansprechraten von über 70 %, in einigen Subgruppen bis 94 %, mit hoher Behandlungszufriedenheit (Porst et al. 2013; Eardley et al. 2010). Bei längerfristiger Anwendung verzichten bis zu einem Drittel der Patienten auf die weitere Gabe, weil sich spontane Erektionsfähigkeit wieder eingestellt hatte.

Nebenwirkungen der Therapie mit intrakavernösem Alprostadil sind penile Schmerzen, die vielfach bei wiederholter Anwendung weniger auftreten oder durch Begleitmedikation gemildert werden können (Porst et al. 2013; Eardley et al. 2010; Moriel und Rajfer 1993). Prolongierte Erektionen können auftreten, die berichtete Rate behandlungsbedürftiger Fälle liegt bei 1 %. Schwellkörperfibrosen treten bei Prostaglandin-E1 jedoch in bis zu 2 % der Fälle auf, wobei die Therapie dann beendet werden sollte (Porst et al. 2013; Eardley et al. 2010; Lakin et al. 1990).

Bei Nebenwirkungen unter der Behandlung mit den zugelassenen PGE1-Zubereitungen (Alprostadil (Viridal®, Caverject®)) oder unzureichender Wirksamkeit, kann auf eine Behandlung mit anderen vasoaktiven Substanzen (Papaverin/Phentolamin (Androskat®)) übergegangen werden. Die sogenannte TrixMix-Lösung (Papaverin, Phentolamin, PGE1) ist sehr wirksam, allerdings off-label (Porst 2000; Bechara et al. 1996; Hamid et al. 1992; Bennett et al. 1991).

Nach radikaler Prostatektomie und bei jüngeren Patienten ist die Wirksamkeit der ICI oft sehr ausgeprägt. Daher sollten zur Vermeidung von Nebenwirkungen, besonders Schmerzen, bei Beginn der Behandlung sehr niedrige Dosen gegeben werden (2,5 μg Alprostadil).

Entscheidend für den Erfolg der ICI-Therapie ist die richtige Handhabung. Dazu muss der Patient vom Arzt solange angeleitet werden, bis er die Anwendung sicher beherrscht. Sollte der Patient die ICI nicht erlernen können, kann ggfs. auch die Partnerin angelernt werden

Trotz der guten Wirksamkeit liegt die Drop-out-Rate bei 41–68 %, zumeist während der ersten drei Monate. Die längerfristige Abbruchrate beträgt ca. 10 % pro Jahr. Gründe hierfür sind Angst vor der Selbstinjektion, die eingeschränkte Spontanität oder Nebenwirkungen (Vardi et al. 2000).

Neben der intrakavernösen Injektion kann Alprostadil (Prostaglandin E1) auch in die Urethra zur Erektionstherapie appliziert werden. Hierfür liegt Alprostadil als Pellet (MUSE®) und als Creme (Vitaros®) vor. Die intraurethrale Anwendung ist jedoch deutlich weniger wirksam als die intrakavernöse Injektion (40 % bei MUSE®, 22–50 % bei Vitaros® im Vergleich zu 90 % bei ICI (Costabile et al. 1998; Rodriguez Vela et al. 1997; Cuzin 2016; Buvat et al. 2012).

Mithilfe von MUSE® wurden für den Geschlechtsverkehr ausreichende Erektionen in 30–66 % der Fälle berichtet. Bei MUSE® sollte mit einer Dosierung von 500 μg begonnen werden, bei fehlender Wirkung kann dies auf 1000 μg erhöht werden (Costa und Potempa 2012; Mulhall et al. 2001; Padma-Nathan et al. 1997). Die Effektivität kann durch einen penilen Konstriktionsring verbessert werden (Costa und Potempa 2012; Mulhall et al. 2001).

Die Alprostadil-Creme wird in einer Dosierung von 200–300 μg in den Meatus appliziert (Anaissie und Hellstrom 2016; Rooney et al. 2009). Es wird angenommen, dass die Resorption aus der Creme besser sei als bei der Pelletanwendung. In Studien kam es im Vergleich zu Placebo bei Erektionsstörungen unterschiedlicher Ätiologie zu verbesserter Tumeszenz in 83 % der Fälle, im Vergleich zu 26 % nach Placebo (Cuzin 2016). Eine placebo-kontrollierte signifikante Besserung der erektilen Funktion wurde auch von anderen Autoren berichtet (Padma-Nathan und Yeager 2006).

Die beschriebenen Nebenwirkungen der intraurethralen Anwendung sind Erythem, Brennen oder Schmerzen.

Die Implantation einer Schwellkörperprothese kann bei Patienten mit starkem Therapiewunsch infrage kommen, bei denen andere Behandlungen nicht ausreichend wirksam sind.

Man unterscheidet biegsame, semirigide Schwellkörperimplantate, die heute aber kaum noch verwendet werden, von hydraulischen Mehrkomponenten-Implantaten. Die semirigiden Implantate sind reine Schwellkörperimplantate, die zum Geschlechtsverkehr in die entsprechende Stellung gebogen werden können. Die hydraulischen Mehrkomponenten-Implantate bestehen aus aufpumpbaren Schwellkörperzylindern sowie einem Flüssigkeitsreservoir und einer manuell zu bedienenden Pumpe, die in das Skrotum implantiert wird. Die hydraulischen Implantate gibt es als zwei- oder dreiteilige Systeme. Überwiegend werden die dreiteiligen Systeme verwendet (AMS 700 CX/CRX®, Coloplast Titan Zero Degree®), da die mechanischen Komplikationsraten gering sind (Hellstrom et al. 2010; Wilson et al. 1999). Die Kunststoffteile der Systeme sind mit einer antibiotischen wirksamen oder hydrophilen Beschichtung versehen, um Infektionen zu vermeiden.

Die Implantation einer Penisprothese zerstört das Schwellkörpergewebe, sodass andere Therapieverfahren nach einer in seltenen Fällen notwendigen Explantation nicht mehr infrage kommen. Um Enttäuschungen zu vermeiden, ist eine umfassende Aufklärung notwendig, insbesondere über postoperative Sensibilitätseinschränkungen und die resultierende Penisgröße.

Die hydraulischen Penisprothesen kommen in ihrer Wirkung der einer natürlichen Erektion relativ nahe. Auch kann der Mann mit einer Penisprothese jederzeit und so lange er will eine Erektion haben. Deshalb ist es nicht verwunderlich, dass Patienten mit Penisprothesen im Vergleich zu anderen Erektionstherapien die höchsten Zufriedenheitsraten aufweisen (92–100 % der Patienten, 91–95 % der Partnerinnen).