Abklärung und OP-Indikationen bei malignen Lymphknoten des unteren GI-Traktes

Eine gründliche klinische Untersuchung ist als Grundlage unentbehrlich. Im Unterschied zu beispielsweise zervikalen, supraklavikulären, axillären oder inguinalen Lymphknoten sind abdominelle Lymphknotenvergrößerungen sowohl mesenterial als auch retroperitoneal der klinischen Untersuchung kaum zugänglich. Eine Ausnahme hiervon ist die abdominelle „bulky disease“, also eine sehr große Tumormasse. Thrombosen, Ödeme oder Schmerzen können ein indirekter Hinweis auf eine Gefäß- oder Nervenkompression oder -infiltration oder eine Abflussbehinderung sein. Bei Erwachsenen sind singuläre Lymphknoten bis 1 cm Durchmesser und inguinal auch bis 1,5 cm Durchmesser zunächst normal (Jung et al. 2008). Lymphknoten >1 cm bzw. >1,5 cm Durchmesser sollten weiter abgeklärt werden, speziell bei weiteren Anhaltspunkten für eine Erkrankung. Für maligne Lymphknoten gilt, dass diese häufig nicht druckdolent und dabei derb verhärtet bei schlechter Verschieblichkeit gegenüber dem umliegenden Gewebe sind. Dabei ist jedoch der Stellenwert der klinischen Untersuchung in Bezug auf die Fragestellung, ob eine benigne (reaktive) oder maligne Lymphadenopathie vorliegt, stark begrenzt.

Weiterhin ist die Frage nach einer lokalisierten (singulär oder eine Region) oder generalisierten Lymphadenopathie sehr wichtig. Sollte sich in der Untersuchung der Anhalt für eine generalisierte Lymphadenopathie ergeben, dann steht im Weiteren die Frage nach Allgemeinsymptomen, beispielsweise im Sinne von B-Symptomatik, im Vordergrund. Die Frage nach Allgemeinsymptomen stellt sich dabei aber auch unabhängig von der Anzahl der vergrößerten Lymphknoten. Eine generalisierte Lymphadenopathie kann ein Hinweis auf die Krankheitsentität sein und findet sich beispielsweise bei systemischen Erkrankungen wie fortgeschrittenen Lymphomen bzw. metastasierten Tumorerkrankungen, aber auch bei infektiologischen Erkrankungen wie HIV. Im Allgemeinen finden sich Malignome als Ursache vergrößerter Lymphknoten besonders häufig bei supraklavikulären und axillären Lymphknoten (Ferrer 2019). Dagegen sind allerdings mäßiggradige inguinale Lymphknotenvergrößerungen vergleichsweise selten maligner Genese.

Neben der Größe und Lokalisation von vergrößerten Lymphknoten ist insbesondere auch die Zeit seit Bestehen der Lymphadenopathie von Bedeutung. Eine Lymphknotenvergrößerung, die bis zu maximal 2 Wochen oder länger als 1 Jahr besteht, ist selten maligne. Eine Empfehlung gibt es zur weiteren diagnostischen Abklärung bei Lymphknoten, die länger als 4 Wochen bestehen (Jung et al. 2008). Ausnahmen und damit eine besondere Herausforderung bilden hier rasch wachsende Lymphknoten, die sich im Rahmen von Entzündungen (z. B. EBV-Infektion), aber insbesondere auch im Rahmen hochmaligner Lymphome (z. B. Burkitt Lymphom) oder hochproliferativer solider Tumoren (z. B. kleinzelliges Lungenkarzinom, SCLC) entwickeln können.

Bezugnehmend auf die abdominellen Lymphknotenvergrößerungen sind insbesondere metastasierte epitheliale Tumoren des Gastrointestinaltrakts zu nennen. Allerdings sind auch infektiöse Ursachen für eine abdominelle Lymphadenopathie zu nennen wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Enteritiden infektiöser Genese oder auch granulomatöse Erkrankungen wie die Tuberkulose oder die Sarkoidose.

Die Labordiagnostik ist ein wichtiger Bestandteil im Rahmen der Differenzialdiagnostik einer unklaren Lymphadenopathie. Dabei stellt sie ein wenig invasives und ubiquitär verfügbares Diagnostikum dar. Als Basisdiagnostik sollten neben einem Differenzialblutbild auch LDH, Harnsäure, Kreatinin, Harnstoff und die Elektrolyte bestimmt werden.

Gerade bei einer generalisierten Lymphadenopathie sind die einfachen Zellumsatzparameter wie LDH und Harnsäure von großer Bedeutung für die klinische Einordnung. So finden sich deutlich erhöhte Parameter beim Vorliegen hochproliferativer Prozesse wie einem hochmalignen Lymphom oder einem kleinzelligen Karzinom (bspw. SCLC oder NEC). Letztlich handelt es sich allerdings um unspezifische Laborparameter, die immer im klinischen Kontext bewertet werden müssen.

Darüber hinaus empfiehlt sich in Abhängigkeit von der Anamnese auch eine serologische Infektionsdiagnostik mit der Frage nach HIV, CMV oder EBV (infektiöse Mononukleose). Daneben sollte an weitere sexuell übertragbare Erkrankungen wie bspw. Syphilis gedacht werden.

Die Bestimmung von Tumormarkern wie CEA, CA 19-9, CA 15-3 oder CA125 zu diagnostischen Zwecken ist nicht empfohlen (Hainsworth und Greco 2019). Hier sollte eine Bestimmung nur bei begründetem Verdacht bzw. bei bereits entsprechend gesicherter Erkrankung leitliniengerecht erfolgen, als Risikofaktor (z. B. Keimzelltumoren) und als Ausgangswert vor der Therapieeinleitung zur späteren Verlaufsbeurteilung.

Die Sonografie ist eine nicht-invasive, leicht zugängliche und insbesondere auch für den Patienten nicht belastende Untersuchung. Es lassen sich durch die Sonografie insbesondere auch die abdominellen (mesenterialen, retroperitonealen) Lymphknoten, die sich der klinischen Untersuchung entziehen, gut beurteilen. Die Sonografie ist aufgrund der einfachen Durchführbarkeit und in Deutschland ubiquitären Verfügbarkeit in der Abklärung einer Lymphadenopathie uneingeschränkt zu empfehlen. Sie ist damit zunächst die Untersuchung der Wahl. Nachteile der Sonografie sind hinlänglich bekannt. Zu nennen ist neben der Abhängigkeit vom Untersucher mit großer Variabilität auch eine patientenabhängige Eignung für diese Untersuchung.

Benigne Lymphknoten weisen in der Sonografie oft einen sog. Fetthilus auf, der sich als zentrale hyperechogene Zone darstellt. Das umgebende Parenchym stellt sich dahingegen hypoechogen dar. Fehlt diese typische Architektur, ist der Lymphknoten suspekt zu bewerten. Malignitätskriterien für Lymphknoten in der Sonografie sind darüber hinaus neben der absoluten Größe (suspekt gilt ein Lymphknoten ≥15 mm) auch die Form. Ein benigner oder physiologisch vergrößerter Lymphknoten (z. B. im Rahmen einer Infektion) weist eher eine ovale bzw. längsovale Form auf, wohingegen ein malignitätssuspekter Lymphknoten oftmals eher rund, kugelig und verklumpt erscheint. Physiologisch ist ein Längen-Breiten-Quotient (MQQ = Maximal-zu-Querdurchmesser-Quotient) von über 2,0. Malignitätssuspekte Lymphknoten weißen einen MQQ um 1,0 auf (Hofer 2018; Banholzer und Schelling 2020).

Insbesondere durch den Einsatz der Farbduplex-Sonografie kann ggf. besser zwischen reaktiven und neoplastischen Lymphknotenvergrößerungen unterschieden werden (Steinkamp et al. 2002). Benigne Lymphknoten haben eine zentral betonte Perfusion. Maligne Lymphknoten bzw. Lymphknotenmetastasen weisen dabei meist ein unregelmäßiges Perfusionsmuster auf, das bis in die Peripherie des Lymphknotens reicht. Daneben können sonografisch auch Verkalkungen in den Lymphknoten als Hinweis auf eine granulomatöse Erkrankung z. B. im Rahmen der Miliartuberkulose detektiert werden (Haber et al. 2006).

Gerade die Beurteilung retroperitonealer Lymphknoten braucht einen geübten Untersucher, da die Unterscheidung von Lymphknoten von benachbarten Strukturen wie Gefäßen oder Dünndarmanteilen herausfordernd sein kann. Oft sind zur Entscheidungsfindung Methoden der Schnittbildgebung und der molekularen Bildgebung notwendig.

Die Computertomografie (CT) sollte als Diagnostikum bei malignitätssuspekter Lymphadenopathie zum Einsatz kommen, wenn dies nach klinischer und ggf. ergänzend sonografischer Einordnung notwendig erscheint. Zu berücksichtigen ist dabei immer eine Belastung des Patienten durch Strahlung und Kontrastmittel, sodass eine sorgfältige Abwägung der Indikationsstellung erfolgen sollte. Die Vorteile der CT liegen dabei klar auf der Hand. Es handelt sich um eine deutlich objektivere Untersuchungsmethode als die Sonografie. Darüber hinaus ist die Untersuchung reproduzierbar, besser quantifizierbar und damit im Verlauf auch besser vergleichbar. Bei Kontraindikationen gegen die CT (z. B. Schwangerschaft) oder bei speziellen Fragestellungen kann oder muss auch die MRT zum Einsatz kommen.

Insbesondere beim Verdacht auf ein Lymphom oder eine solide ggf. auch metastasierte Tumorerkrankung empfiehlt sich die Durchführung einer Computertomografie von Hals, Thorax, Abdomen und Becken zur Suche nach einem Primarius sowie zur Ausbreitungsdiagnostik. Im Verlauf dient die Computertomografie als Vergleich zu den Ausgangsbildern zur Beurteilung des Therapieansprechens, ebenso in der Nachsorge oder Rezidivdiagnostik.

Die Herausforderung liegt in der Differenzierung zwischen malignen bzw. malignitätsverdächtigen und benignen Lymphknoten. Zur Beurteilung von Lymphknoten müssen unter anderem deren Größe, Form sowie Kontrastierungsverhalten im Kontext bewertet werden. Es gelten dabei vergleichbare Kriterien wie in der Sonografie: rundliche Lymphknoten mit einem Längen-Breiten-Quotient <2 gelten als malignitätsverdächtig (van der Molen et al. 2006). Darüber ist ein fehlender Fetthilus (zentrale Hypodensität als Ausdruck einer zentralen Nekrose) und inhomogene Kontrastmittelaufnahme als suspekt zu werten.

Der verlässlichste Parameter bei der Frage nach Malignität ist der Durchmesser in der kurzen Achse, der aufgrund einer geringeren Abhängigkeit von der Lymphknotenachse zur Scanebene deutlich besser reproduzierbar ist als der maximale Längsdurchmesser (van der Molen et al. 2006). Diesbezüglich wird in der Literatur oftmals der Schwellenwert zur Unterscheidung zwischen benigne und maligne von 10 mm angegeben, wobei dies auch von der zu untersuchenden Region abhängig ist.

Zur Verlaufsbeurteilung des Therapieansprechens maligner Erkrankungen sind die RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der aktuellen Version 1.1 von 2009 (Eisenhauer et al. 2009) von großer Bedeutung. In der aktuellen Version ist auch die Beurteilung von pathologischen Lymphknoten jenseits der Response-Evaluation mit aufgenommen worden. Dabei zählen Lymphknoten mit einem Durchmesser in der kurzen Achse ≥15 mm nun ebenfalls als sog. target lesion (Zielläsion). Nur Lymphknoten mit einem Durchmesser ≥15 mm können dabei berücksichtigt werden. Lymphknoten, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bzw. im Rahmen der initialen Ausbreitungsdiagnostik ≥10 mm bis <15 mm in der kurzen Achse aufweisen, werden nicht berücksichtigt. Unter einer antineoplastischen Therapie werden die initialen Zielstrukturen im Verlauf beurteilt. Dabei gelten initial pathologisch vergrößerte Lymphknoten, die unter der Therapie einen Durchmesser von <10 mm annehmen, als normal.

Finden sich dementsprechend abdominelle Lymphknoten mit einem Durchmesser ≥15 mm in der kurzen Achse ist nach RECIST-Kriterien ein Malignitätskriterium erfüllt. Hier sollte bei zusätzlich klinisch begründetem Verdacht eine weitere Abklärung erfolgen.

Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET), meist in Kombination mit einer CT oder MRT in entsprechenden Hybridgeräten als PET-CT oder PET-MRT durchgeführt, ist eine nuklearmedizinische Untersuchungsmethode.

Ein radioaktiv markierter Tracer wird von stoffwechselaktiven Geweben, wie beispielsweise Lymphknotenmetastasen oder Primärtumoren, aufgenommen. Die dann emittierten Positronen werden mittels Gammakamera detektiert. Es ist dementsprechend eine funktionelle Diagnostik. Vitales (PET-Tracer-avides) kann von avitalem Gewebe unterschieden werden. Durch die Kombination mit einer CT erhöht sich die Aussagekraft der Untersuchung und eine zweifelsfreiere Zuordnung der PET-positiven Signale zu anatomischen Strukturen. Die hohe Sensitivität der nuklearmedizinischen Funktionsdiagnostik wird mit der hohen räumlichen Auflösung der radiologischen Schnittbilddiagnostik kombiniert. Die Wahl des Tracers hängt dabei von der Verdachtsdiagnose und Fragestellung ab (Reiser et al. 2017).

Große Verbreitung und vielfältige Anwendung in der onkologischen Diagnostik für Ausbreitungsdiagnostik, Verlaufskontrolle oder Rezidivdiagnostik findet der Tracer ¹⁸F-FGD (Fluorodesoxyglucose). Der Anreicherungsmechanismus wird dabei über Glucosetransporter bewirkt. Die ¹⁸F-FGD-PET-CT kann bei zahlreichen Fragestellungen eingesetzt werden. Unter anderem kommt sie bei Lymphomen, Lungenkarzinomen, HNO-Tumoren, gynäkologischen Tumoren und gastrointestinalen Tumoren wie kolorektalen Karzinomen, Ösophaguskarzinomen oder Pankreaskarzinomen zum Einsatz. Allerdings sind Tumoren auch innerhalb der genannten Entitäten unterschiedlich FDG-avide.

Daneben stehen für einige Tumorentitäten hochspezifische Tracer zur Verfügung. Hier ist beispielsweise ⁶⁸Ga-PSMA in der Diagnostik des Prostatakarzinoms zu nennen. Über 90 % der Prostatakarzinome exprimieren PSMA (Prostata-spezifisches Membranantigen). Der eingesetzte Tracer ⁶⁸Ga-PSMA bindet dieses, sodass eine zielgerichtete Diagnostik von (metastasierten) Prostatakarzinomen mittels ⁶⁸Ga-PSMA-PET-CT möglich ist. Gerade in der metastasierten Situation von (rezidivierten) Prostatakarzinomen scheint die ⁶⁸Ga-PSMA-PET-CT die CT abgelöst zu haben und der MRT überlegen zu sein (Lenzo et al. 2018). Es gibt Daten, dass die ⁶⁸Ga-PSMA-PET-CT möglicherweise die Diagnostik von Prostatakarzinomen im Vergleich zur transrektalen ultraschallgesteuerten Punktion insbesondere für Patienten mit einem PSA-Wert von 4,0–20,0 ng/ml verbessert (Zhang et al. 2020).

Daneben gibt es weitere Tracer, die entsprechend spezifischen Fragestellungen zum Einsatz kommen. Zu nennen sind unter anderem auszugsweise folgende Tracer:

Die technischen Möglichkeiten der PET-CT und die Datenlage entwickeln sich stetig weiter. Das Grundprinzip ist dabei immer eine zielgerichtete Diagnostik über spezifische, radioaktiv markierte Substrate, die von den zu detektierenden Geweben gebunden oder aufgenommen werden.

Entgegen den klaren Empfehlungen zur Beurteilung und Bewertung von auffälligen Befunden in der CT-Diagnostik (siehe 3.4.) unterscheiden sich die Empfehlungen und Bewertungskriterien PET-CT zwischen den einzelnen Krankheitsentitäten und entsprechenden Fachgesellschaften. Hier ist beispielsweise der Deauville-Score zur Beurteilung der ¹⁸F-FDG-PET-CT bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen und Hodgkin-Lymphomen zu nennen (Lugano-Klassifikation, Cheson et al. 2014), der nicht auf andere Tumor- oder Lymphomentitäten übertragen werden kann.

Im Rahmen der Diagnostik bei unklarer Lymphadenopathie mit Malignomverdacht nimmt die Rolle der ¹⁸F-FDG-PET-CT zu. Gerade zur Verlaufsbeurteilung des Therapieansprechens sowie in der Nachsorge nach abgeschlossener Therapie bei malignen Lymphomen (insbesondere Hodgkin-Lymphom und aggressive Non-Hodgkin-Lymphome) ist die ¹⁸F-FDG-PET-CT unverzichtbar geworden. In Bezug auf die Diagnostik des Prostatakarzinoms kommt der ⁶⁸Ga-PSMA-PET-CT eine immer bedeutsamere Rolle zu. Bezugnehmend auf die abdominelle Lymphadenopathie des unteren Gastrointestinaltrakts gilt unter anderem:

Im Rahmen der initialen Ausbreitungsdiagnostik beim kolorektalen Karzinom ist weiterhin die CT Goldstandard. Beim Rektumkarzinom kommen zudem MRT und Endosonografie als Diagnostik der Wahl zum Einsatz. Die ¹⁸F-FDG-PET-CT wird bei kolorektalen Karzinomen bisher vor allem für die nähere Einordnung unklarer Leberläsionen eingesetzt (Agrawal und Rangarajan 2015). Vor chirurgischer Resektion von hepatischen Metastasen gibt es Daten für einen Einsatz der ¹⁸F-FDG-PET-CT zur Diagnostik extrahepatischer Manifestationen (Patel 2011). Die ¹⁸F-FDG-PET-CT kommt bei der Diagnostik rezidivierter kolorektaler Karzinome mit erhöhtem CEA und zugleich nicht aussagekräftigem CT zum Einsatz (Agrawal und Rangarajan 2015).

Die MRT ist im Vergleich zur CT ohne signifikanten Vorteil in Bezug auf die Diagnostik von suspekten Lymphknoten bzw. im Rahmen von malignen Lymphomen (Brennan et al. 2005). Die MRT ist dennoch ggf. bei jüngeren Patientinnen und Patienten einer CT vorzuziehen wegen der fehlenden Strahlenbelastung.

Für diagnostische Zwecke gibt es die Wahl zwischen einer Punktion eines Lymphknotens (Stanzbiopsie oder Feinnadelpunktion) oder einer offen-chirurgischen bzw. laparoskopischen Lymphknotenexstirpation. Die Vor- und Nachteile sind im obenstehenden Abschnitt beleuchtet.

Neben der Notwendigkeit einer adäquaten Diagnosestellung bei malignitätssuspekter Lymphadenopathie im unteren Gastrointestinaltrakt gibt es auch Situationen, in denen eine (dringliche) Indikation zur operativen Therapie besteht. Neben der bereits besprochenen Möglichkeit einer operativen Lymphknotenexstirpation für diagnostische Zwecke (siehe 4.), geht es im Folgenden um Krankheitsbilder, die einer operativen Therapie bedürfen.

Wenn es zur Operation bzw. zur Indikationsstellung einer Operation im Rahmen maligner Erkrankungen kommt, sollte zwischen kurativen und palliativen Situationen bzw. Therapiekonzepten unterschieden werden. Die operative Therapie unterscheidet sich dementsprechend in Indikationsstellung, Ausmaß und Zielsetzung.

Insbesondere in der palliativen Situation muss die Indikation für eine operative Therapie streng gestellt werden. Es geht primär darum, die Lebensqualität des Patienten zu erhalten oder zu verbessern. Zeitgleich soll dabei die Belastung durch unerwünschte Nebeneffekte einer Operation wie Hospitalisierung, Infektionen, Schmerzen, eine Wundheilungsstörung oder eine Anastomoseninsuffizienz vermieden werden. Hier steht die Therapie von Komplikationen des Tumorleidens oder seiner Metastasen wie Tumor- bzw. Darmperforation, Schmerzen durch Nerveninfiltration, Ileus durch Passagehindernisse oder auch Blutungen durch Gefäßinfiltrationen im Vordergrund.

In Bezug auf den unteren Gastrointestinaltrakt werden vor allem Situationen therapiert, bei denen es zu einer Stenose durch den Primärtumor oder seine Metastasen kommt. Hierbei kann der entsprechende Darmabschnitt entweder reseziert werden oder die Darmpassage durch die Anlage eines (endständigen) Stomas wiederhergestellt werden. Das Hauptziel ist dabei immer die Aufrechterhaltung einer Darmpassage und die Verhinderung eines Ileus.

Ein Sonderfall ist die untere Einflussstauung im Rahmen maligner Tumoren bzw. ihrer (Lymphknoten)Metastasen. In diesem Fall wird durch eine Kompression oder Infiltration der Vena cava inferior der venöse Rückstrom aus der unteren Extremität zum Herzen behindert oder vollständig gehemmt. Meist handelt es sich hierbei um einen Notfall, der einer zügigen Intervention in Form von (Notfall)Radiatio, Chemotherapie oder ggf. auch eines interventionellen Eingriffs am Gefäß (Stenting) bedarf.

Im kurativen Ansatz ist die chirurgisch adäquate Lymphadenektomie in Kombination mit der radikalen R0-Resektion des Primarius nach wie vor einer der wichtigsten prognostischen Parameter chirurgisch therapierbarer solider Tumoren des unteren Gastrointestinaltraktes. Bei der kurativ intendierten Operation eines Kolonkarzinoms geht es darum, den betroffenen Darmabschnitt mit dem gesamten Lymphabflussgebiet in der sog. No-touch-Technik (nach Turnbull) oder auch en bloc zu entfernen. Das Ziel ist unter anderem, eine Dissemination maligner Zellen zu vermeiden. Dabei kann die operative Resektion sowohl offen-chirurgisch als auch laparoskopisch durchgeführt werden. Der Vorteil der laparoskopischen Operation ist neben einem besseren kosmetischen Ergebnis insbesondere ein geringerer Blutverlust sowie eine schnellere postoperative Erholung mit entsprechend früherer Entlassung aus dem Krankenhaus. Daneben ist der Vorteil einer offen-chirurgischen Operation die kürzere Operationszeit. Die Prognose bzw. onkologischen Langzeitergebnisse der beiden Verfahren sind dabei wahrscheinlich gleich (Ohtani et al. 2011). Bei der radikalen Operation des Rektumkarzinoms mit TME (tiefe mesorektale Exzision) und tiefer Anastomose soll primär ein temporäres Deviationsstoma (Enterostoma) vorgeschaltet werden (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Stand Januar 2019, Deutsche Krebsgesellschaft).

Ein weiteres Beispiel für Operationsindikationen bei maligner Lymphadenopathie im Bereich des unteren Gastrointestinaltrakts ist unter anderem das (metastasierte) Prostatakarzinom.

Bei der operativen Therapie des Prostatakarzinoms mit niedrigem Risikoprofil (PSA <10 ng/ml, Gleason-Score <6, cT-Kategorie 1c) ist eine Lymphadenektomie nicht zwingend erforderlich. Bei Prostatakarzinomen mit hohem Risikoprofil (PSA >20 ng/ml, Gleason-Score >8, cT-Kategorie 2c) besteht dahingegen die Empfehlung, im Rahmen der radikalen Prostatektomie eine extendierte pelvine Lymphadenektomie durchzuführen. Je ausgedehnter eine Lymphadenektomie beim Prostatakarzinom erfolgt, desto höher ist die Rate an positiven Befunden und desto früher kann eine entsprechende adjuvante Therapie eingeleitet werden, bei entsprechendem Nachweis einer lymphatischen Metastasierung (S3-Leitlinie Prostatakarzinom, Stand Mai 2019, Deutschen Krebsgesellschaft).

Durch neue zielgerichtete Diagnostik, bspw. mittels ⁶⁸Ga-PSMA-PET-CT, können Rezidive bzw. Lymphknotenmetastasen eines rezidivierten Prostatakarzinoms zunehmend sicher identifiziert werden (siehe 3.5.). Eine anschließend auf der Bildgebung basierende Salvage-Lymphadenektomie der positiven Läsionen kann zumindest vorübergehend zu einem biochemischen Therapieansprechen führen (Ploussard et al. 2019). Aussagekräfte klinische Endpunkte sind hierbei noch unklar und bedürfen weiterer Untersuchungen, sodass noch keine entsprechende Empfehlung in die Leitlinie aufgenommen wurde.