Conn-Syndrom (primärer Hyperaldosteronismus, PHA)

Das Conn-Syndrom oder auch der primäre Hyperaldosteronismus (pHA) umfassen eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen eine erhöhte autonome Aldosteronproduktion vorliegt. Diese ist unabhängig vom Natrium- und Kaliumwert sowie von der Angiotensin-2-Konzentration und nicht durch Natriumgabe beeinflussbar. Der pHA wird entweder durch ein Adenom, eine unilaterale oder bilaterale Hyperplasie, selten durch ein Karzinom oder einen familiären Hyperaldosteronismus verursacht. In etwa 50 % der Patienten mit Adenomen werden somatische Mutationen gefunden. Neueren Studien zufolge liegt bei 5->10 % der hypertensiven Patienten ein pHA zugrunde. Besonders häufig (20–34 %) wird er bei schlecht einstellbarem arteriellen Hypertonus oder gleichzeitigem obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom beobachtet (Lorenz et al. 2019).

Leitsymptom der Erkrankung ist der arterielle Hypertonus, der schlecht einstellbar ist. Eine Hypokaliämie tritt nur bei 9–37 % der Patienten auf. Ein Screening-Test auf einen pHA sollte durchgeführt werden bei:

Grundpfeiler der Diagnostik ist die Bestimmung des Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ). Er kann als Screening-Test verwendet werden. Mit ihm kann auch ein milder primärer Hyperaldosteronismus detektiert werden. Liegt der Reninwert unterhalb der Nachweisgrenze und der Aldosteronwert gleichzeitig über 20 ng/dl (550 pmol/l), kann auf weitere Labordiagnostik verzichtet werden. Ansonsten sollte ein Bestätigungstest erfolgen. Am häufigsten werden hierbei in der genannten Reihenfolge der Kochsalzinfusionstest, der orale Kochsalzbelastungstest und der Captopril-Test verwendet. Unter der Gabe von Kochsalz oder Captopril fällt der Aldosteronwert bei Gesunden ab. Ein Ausfallen dieses Effektes deutet auf eine autonome Aldosteronsekretion hin (Namba et al. 2012).

Wichtig bei der Diagnostik des pHA ist, dass Medikamente, die in den Renin-Angiotensin-Aldosteron-Regulationsmechanismus eingreifen, die Werte verfälschen können. Dies gilt vor allem für Spironolacton, ACE-Hemmer und ATIII-Inhibitoren. Sie sollten deshalb mindestens drei Wochen vor der Untersuchung abgesetzt und durch Alphablocker und Calciumantagonisten vom Verapamiltyp ersetzt werden. Da die Umstellung oft schwierig ist, muss sie gut überwacht werden.

Betablocker wiederum führen zu einem falsch niedrigen Reninspiegel (Browne et al. 2016). Dies muss bei der Bewertung der Testergebnisse berücksichtigt werden.

Ist die Diagnose des pHA eindeutig bestätigt, sollte geklärt werden, ob die Aldosteronproduktion aus einer oder beiden Nebennieren stammt. Im ersten Fall ist eine operative Therapie sinnvoll, im zweiten Fall sollte medikamentös behandelt werden. Dafür ist zunächst eine Bildgebung der Nebennieren indiziert, initial wird eine Computertomografie mit Kontrastmittel empfohlen. Alternativ kann auch eine Magnetresonanztomografie durchgeführt werden. Diese ist aber kostenintensiver und bietet keine bessere Auflösung.

Für die klinische Therapieentscheidung unterscheidet man in der Bildgebung unilaterale Makroadenome (>1 cm), Mikroadenome (<1 cm) und Verdickungen im Sinne einer Hyperplasie (siehe Abb. 1). Diese Veränderungen können bilateral auftreten. Auch Normalbefunde sind möglich. Das aldosteronproduzierende Adenom (APA) ist meist relativ klein und hypodens. Ein aldosteronproduzierendes Nebennierenkarzinom ist sehr selten und in der Regel größer als 4 cm mit den typischen radiologischen Malignitätskriterien. Da die Bildgebung oft schwer zu interpretieren ist und keinen Hinweis auf die Funktionalität der Veränderungen geben kann, wird in der Regel eine selektive Nebennierenvenenkatheterisierung (adrenal vein sampling, AVS) mit Bestimmung von Aldosteron und Cortisol in beiden Nebennierenvenen empfohlen. Mit den gewonnenen Werten wird zunächst ein Selektionsindex erhoben, der beweist, dass die entsprechende Vene getroffen wurde. Dieser errechnet sich aus dem Quotienten der Plasmakortisolkonzentration der entsprechenden Nebennierenvene und der gleichseitigen infrahepatischen V. cava und sollte über zwei liegen. Der Lateralisationsindex bestimmt dann, ob eine einseitige Überproduktion einer Nebenniere vorliegt und wird jeweils aus dem Quotienten der Plasmaaldosteronkonzentration und der Plasmakortisolkonzentration beider Nebennierenvenen berechnet. Liegt dieser Quotient für eine Seite mindestens doppelt so hoch wie für die Gegenseite, ist eine Operation sinnvoll (Rossi et al. 2014). Für die Untersuchung ist sehr viel Erfahrung nötig, da die Kanülierung der rechten Nebennierenvene aufgrund des steilen Winkels sehr schwierig ist und je nach Expertise in 74–96 % der Patienten gelingt (Fuss et al. 2018). Bei gelungener Kanülierung liegen die Sensitivität und Spezifität des Katheters für die Vorhersage einer unilateralen Erkrankung bei 95 % und 100 % verglichen mit 78 % und 75 % für die CT. Die Stimulation mit ACTH kann diese Ergebnisse noch verbessern. So kann eine unnötige Adrenalektomie vermieden werden, die nach Auswertung mehrerer Studien bei alleiniger Diagnostik mittels CT oder MRT bei bis zu 25 % der Patienten durchgeführt werden würde.

Da das AVS auf der anderen Seite mit einer hohen Strahlenbelastung einhergeht und nicht immer gelingt, kann bei jungen Patienten <40 Jahre, einem hohen Aldosteronwert, einer Hypokaliaemie und einer unilateralen adenomtypischen Läsion im CT auf die Untersuchung verzichtet werden, falls der Patient damit einverstanden ist (Lorenz et al. 2019).

Ziel der operativen Therapie ist die Beseitigung des pHA.

Die operative Therapie (Adrenalektomie) ist nur bei einseitiger Erkrankung sinnvoll. Wenn diese eindeutig nachgewiesen werden kann, sollte die Indikation gestellt werden. Falls eine beidseitige Erkrankung besteht, ist die Gabe von Aldosteron-Antagonisten oder bei Nichtverträglichkeit anderen Antihypertensiva wie Amilorid Therapie der Wahl (Lorenz et al. 2019).

Da die Tumore fast immer sehr klein und benigne sind, sollte die Adrenalektomie minimal-invasiv erfolgen. Eine offene Operation ist nur bei klaren Kontraindikationen gerechtfertigt. In den letzten Jahren gibt es zunehmend Berichte über partielle Nebennierenresektionen. Ziel ist hierbei die Resektion des Adenoms unter Erhalt des gesunden Nebennierengewebes. Solitäre Adenome sind dafür eher geeignet als Mikroadenome oder eine Hyperplasie, da bei Letzteren die Gefahr der Persistenz besteht. Mehrere chirurgische Studien berichten, dass in etwa einem Drittel der Nebennierenpräparate mehrere Mikroadenome gefunden wurden, die möglicherweise bei einer partiellen Adrenalektomie versehentlich belassen werden könnten. Deshalb ist eine intraoperative Sonografie der Nebenniere mit einer laparoskopischen Ultraschallsonde vor der Resektion hilfreich, um auch solche kleinen Befunde zu detektieren. Die bisher einzige prospektiv randomisierte Studie an 212 Patienten ergab keine Unterschiede im postoperativen Ergebnis nach partieller oder vollständiger Entfernung der betroffenen Nebenniere (Fu et al. 2011). Allerdings zeigen mehrere retrospektive Studien höhere Rezidivraten bzw. schlechtere Heilungsraten nach partieller Resektion (Chen et al. 2014). Die deutsche Leitlinie empfiehlt deshalb eine partielle Adrenalektomie nur bei eindeutigem solitären Adenom (Lorenz et al. 2019).

Die intra- und postoperativen Komplikationen entsprechen den allgemeinen Komplikationen dieser Operation und wurden bereits erläutert. Eine erhöhte Komplikationsrate bei pHA ist nicht beschrieben.

Eine medikamentöse Vorbehandlung oder perioperative Hormonsubstitution muss bei einseitiger Operation nicht erfolgen. Eine Hypokaliämie sollte präoperativ ausgeglichen werden. Manche Autoren empfehlen präoperativ die Gabe von Aldosteronantagonisten, um die Aldosteronsynthese der gesunden und deshalb supprimierten Nebenniere zu steigern. Damit soll ein postoperativer Aldosteronmangel vermieden werden. Postoperativ kann der Aldosteronantagonist abgesetzt werden. Regelmäßige Blutdruckkontrollen sind aber notwendig, da sich der Hypertonus nur langsam zurückbildet. Die vorbestehende antihypertensive Medikation, die meist aus mehreren Präparaten besteht, muss deshalb oft zunächst beibehalten werden. Der Kaliumwert hingegen normalisiert sich schneller.

Patienten, bei denen die vermehrte Aldosteronproduktion einer Nebenniere zugeordnet werden kann (unilaterale Form des PHA), profitieren mehrfach von der Entfernung der betroffenen Nebenniere bzw. des Tumors. Die Hypertonie und die Hypokaliämie bessern sich fast in allen Fällen, sodass zumindest die Anzahl der Hypertensiva reduziert werden kann. Eine Normalisierung des Blutdrucks wird je nach Grenzwerten aber nur bei 50–73 % der Patienten beobachtet. Prädiktoren für eine Normalisierung des Blutdrucks beim PHA durch die operative Therapie sind:

Ein gutes präoperatives Ansprechen der Hypertonie auf eine Behandlung mit Spironolacton sowie ein hoher ARQ sind ebenfalls prognostisch günstig (Wang et al. 2012).

Der pHA verursacht aber nicht nur über die Induktion eines arteriellen Hypertonus kardiovaskuläre Schäden. Aldosteron selbst führt zu Myokardfibrose, Hypertrophie des linken Ventrikels, Verdickung der Intima in den Carotiden und Verminderung der Endothelfunktion. In der Folge treten bei Patienten mit pHA vermehrt Myokardinfarkte, Apoplexe und Arrhythmien auf. Auch chronische Nierenerkrankungen wurden häufiger als bei Hypertonikern ohne pHA beobachtet. Diese Prozesse können durch die Adrenalektomie effektiver und kostengünstiger verhindert bzw. behandelt werden als durch eine medikamentöse Therapie. (Lin et al. 2012).

Alle Patienten sollten im Deutschen Conn-Register der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie gemeldet werden.