GIST des Dünn- und Dickdarms

GIST sind selten und weisen eine Inzidenz von 10–15/1 Mio./Jahr auf. Die Prävalenz liegt in Deutschland bei etwa 10.000 GIST Patienten. Das Erkrankungsrisiko nimmt zu, war es doch 2014 doppelt so hoch als 10 Jahre zuvor. Dabei sind Effekte der genaueren Kodierung und der besseren Diagnostik möglich. Die Altersverteilung weist einen deutlichen Anstieg mit zunehmendem Alter auf, das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn liegt bei 60–65 Jahren. Die höchsten Erkrankungsraten finden sich in der Altersgruppe von 80–84 Jahren. Männer und Frauen erkranken nahezu gleich häufig (8:7). Legt man die aktuelle Erkrankungshäufigkeit und die 13. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes zugrunde, dann kann in den nächsten 25 Jahren, allein aufgrund der Verschiebung der Altersstrukturen in der Bevölkerung, mit einem Anwachsen der Fallzahlen um ca. 15 % von rund 1900 im Jahre 2014 auf etwa 2200 Neuerkrankungsfälle im Jahre 2040 gerechnet werden (Reichardt et al. 2019; Joensuu et al. 2013; Casali et al. 2018). Sehr kleine GIST – sog. Mini-GIST mit einem Durchmesser von einigen Millimetern – sind in der erwachsenen Bevölkerung ein regelhafter Befund. Diese Mini-GIST (1–10 mm) konnten in einer Autopsiestudie in Deutschland in 22,5 % aller Fälle über 50 Jahre festgestellt werden. Diese Ergebnisse legen nah, dass die Mini-GIST trotz Mutation keinen sehr ausgeprägten Progress entwickeln (Agaimy et al. 2007).

Die Tumoren gehen von mesenchymalen Stammzellen aus, die sowohl Merkmale glatter Muskulatur als auch autonomer Nervenzellen zeigen. Diese Eigenschaften entsprechen den Cajal-Zellen bzw. ihren Vorläuferzellen. Diese besitzen eine Schrittmacherfunktion für die Peristaltik des GIT. Histologisch finden sich spindelzellige, epitheloide und gemischte GIST-Typen. Diese Merkmale treffen allerdings auf viele andere Tumoren zu, sodass eine genaue Identifikation nur immunhistochemisch erfolgen kann. Spezifische Marker sind hier Rezeptortyrosinkinasen, die mit 95 % KIT (entspricht CD117) und Anoctamin (ANO1 entspricht DOG1) in GIST repräsentiert sind. Von den GIST sind 5 % negativ für KIT, exprimieren aber DOG1; dies ist für die weitere Therapie sehr wichtig. CD117 = KIT ist eine transmembrane Tyrosinkinase und reguliert u. a. die Proliferation. Zwei Mutationen werden für die Entstehung bzw. Einteilung der GIST herangezogen: Mutationen am KIT-Gen und am PDGF-Rezeptor alpha. Eine Mutation des KIT-Gens (ca. 75–80 % aller GIST) betrifft Exon 11 (ca. 70 %), Exon 9 (ca. 10–15 %), die Kinase I (Exon 13) oder die Aktivierungsdomäne (Exon 17) (jeweils 1 %) (Schildhaus et al. 2009). Bei etwa 5–10 % aller GIST findet sich eine Mutation des PDGF-Rezeptors alpha (PDGFRA), entweder in der juxtamembranären Domäne (Exon 12), der Tyrosinkinase-1-Domäne (Exon 14) oder im Bereich der Aktivierungsdomäne (Exon 18). Die übrigen 10–15 % weisen keine Mutationen am KIT-Gen oder dem PDGF-Rezeptor auf. Hier ist die Proteinkinase C theta nachgeschaltet exprimiert und ist in nahezu allen GIST nachweisbar. Ebenso ist die BRAF-Mutation in einigen Hochrisiko-GIST ohne KIT/PDGFRA-Mutation nachgewiesen worden. Hier könnte sich der Einsatz von BRAF-Inhibitoren als Alternative zu Imatinib als Therapieoption zeigen. Es werden weitere Mutationen untersucht und als Ziel einer neuen Therapie gesucht. Der KIT-Genotyp stellt sowohl einen prognostischen als auch einen prädiktiven Parameter dar. So weisen Patienten mit einer KIT-Exon-11-Deletion ein höheres Rezidivrisiko auf als solche mit Exon-11-Insertion oder -Punktmutation, PDGFRA-Mutation oder Wildtyp. Die höhere Aggressivität von extragastrischen im Vergleich zu gastrischen GIST könnte mit der KIT-Exon-9-Mutation zusammenhängen, da diese nur außerhalb des Magens beobachtet wird (Joensuu et al. 2013; Wu et al. 2019; Reichardt et al. 2019; Demetri et al. 2010).

Die meisten GIST (97 %) sind sporadisch und haben keine etablierten Risikofaktoren. Einige GIST entstehen jedoch im Rahmen von spezifischen Tumorsyndromen, wie der Neurofibromatose Typ 1 (dann oft multizentrisch und überwiegend im Dünndarm lokalisiert), dem Carney-Strakatis-Syndrom (hier finden sich Paragangliome und GIST) und dem Carney-Trias-Syndrom (gekennzeichnet durch gastrale GIST, Paragangliome und pulmonale Chordome). GIST sind selten hereditär verursacht, selten tritt eine Keimbahnmutation des KIT-Gens mit familiärem GIST auf. Pädiatrische GIST sind selten und treten verstärkt bei weiblichen Personen auf, zeigen häufige Lymphknotenmetastasen und eine multizentrische Lage vorwiegend im Magen. Das Mutationsmuster ist anders als bei den Erwachsenen und ist weniger durch KIT/PDGFRA als durch Succinat-Dehydroxygenase-Mutationen gekennzeichnet (Mehren und Joensuu 2018; Joensuu et al. 2013; Reichardt et al. 2019; Casali et al. 2018).

Die Diagnostik ist gemäß der Symptomatologie unspezifisch und erfordert eine exakte Bildgebung. 25 % aller GIST sind Zufallsbefunde. 20–50 % aller GIST sind bei der Erstdiagnose schon metastasiert. Die häufigsten Metastasierungsorte sind die Leber mit bis zu 65 % und das Peritoneum mit 20 %. Lunge, Knochen und insbesondere Lymphknoten sind nur selten betroffen. Dadurch wird die operative Strategie geprägt. Ein abdomineller Tumor mit Lungenmetastasen ist eher kein GIST (Joensuu et al. 2013; Mehren und Joensuu 2018; Casali et al. 2018).

Sowohl die lokale Diagnostik als auch das Staging erfolgt regelhaft mit dem CT, ebenso wie zur Verlaufsbeobachtung. Im (kontrastverstärkten) CT zeigen GIST eine glatte Tumorbegrenzung und extraluminale Tumorlokalisation. Kleinere Tumoren weisen eine homogene Dichte, größere oft Zeichen einer intratumoralen Nekrose auf. Letztlich kann ein GIST bildmorphologisch gut dargestellt werden. Ein orales Kontrastmittel kann die Abgrenzung Tumors vereinfachen, ein intravenöses Kontrastmittel ist Standard. Lebermetastasen sind in der portalvenösen Phase des CT gegen das Leberparenchym schwer abzugrenzen, im Zweifel sollte ein triphasisches CT angefertigt werden. Eine PET wird im Primärstaging nur im Einzelfall und bei unklaren CT-Befunden verwendet (Demetri et al. 2010; Mehren und Joensuu 2018).

Die Response-Kontrolle erfolgt mit denselben Methoden wie die Primärdiagnostik. Teilweise erfolgt ein zystischer Umbau bei guter Response und damit aber auch ein Größenwachstum. Daher sind neben der Größe auch die CT-Dichtewerte im Tumor wichtig und gehen in die Choi-Kriterien zur Beurteilung der Response mit ein (modifiziert auch im MRT). Hier kann alternativ auch gut das PET (FDG-PET) eingesetzt werden. Schwierig wird die Beurteilung des Verlaufs bei einer deutlich metastasierten Situation. Hier ist die Response-Kontrolle wichtig und auch chirurgisch bedeutsam. In diesen Fällen ist dann eine PET sehr hilfreich, die stoffwechselaktiven, progredienten Herde von den gut ansprechenden zu unterscheiden (Mehren und Joensuu 2018; Ronellenfitsch et al. 2014; Dimitrakopoulou-Strauss et al. 2017; Stacchiotti et al. 2009; Choi et al. 2007).

Eine histologische Sicherung ist zur Therapieplanung wünschenswert, allerdings aufgrund der submukösen Lage und gerade bei kleinen Befunden endoskopisch teilweise schwierig. Eine Biopsie erbringt meist nur Mukosa. Daher ist bei solitärem Befund oft die Resektion der beste Weg zur histologischen Sicherung. Zumal die kleine Biopsie bei dieser heterogenen Tumorart nicht repräsentativ sein muss. Bei großem Befund ist eine präoperative histologische Sicherung zur Planung der multimodalen Therapie genau wie bei multilokulärem oder metastasiertem Befund sehr wichtig. Endosonografisch kann eine Feinnadelaspiration (FNA) zur histologischen Sicherung ohne berichtete Komplikationen sicher durchgeführt werden. Immunhistochemisch kann aus einer FNA in bis zu 100 % der Fälle die Diagnose GIST gestellt werden. Sollte eine endosonografische Punktion und eine Biopsie nicht möglich sein – so bei den GIST des Dünndarms –, wird über die transabdominelle Punktion das Risiko einer Tumorzellverschleppung kontrovers diskutiert und sollte mit dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Verschlechterung des Verlaufs konnte nicht nachgewiesen werden. Oft ist im Bereich des Dünndarms die primäre Resektion der beste Weg zur Diagnosesicherung (Eriksson et al. 2016; Mehren und Joensuu 2018).

GIST oder auf GIST verdächtige Läsionen über 2 cm sollen primär chirurgisch reseziert werden. Dabei sind die Prinzipien onkologischer Chirurgie großteils anwendbar. Es muss eine sichere R0-Resektion erfolgen – dazu ist ein entsprechender Sicherheitsabstand notwendig –, empfohlen sind hier mindestens 1–2 cm (Joensuu et al. 2013). GIST sind sehr gut vaskularisiert und sehr empfindlich, das Grundprinzip „no touch“ gilt hier auch. Es muss besonders darauf geachtet werden, dass der Tumor nicht rupturiert oder das umliegende Gewebe nicht einreißt.

Gerade große GIST sind sehr fragil und ihre Pseudokapsel reißt schnell ein. Sollte es zu einer Ruptur kommen, ist die Ausbildung einer Peritonealkarzinose hoch wahrscheinlich. Und der Stellenwert der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) ist hier noch nicht geklärt. Durch das Rupturrisiko wird auch der Einsatz der Laparoskopie limitiert. Dennoch ist die Laparoskopie eine sehr geeignete Methode zur Therapie von GIST. Diese muss aber auch unter Berücksichtigung der Größe des Tumors und des prognostischen Risikos angewendet werden. Eine verfahrensbedingte Ruptur ist unbedingt zu vermeiden (Chi et al. 2017; Mehren und Joensuu 2018). Im Gegensatz zu anderen Karzinomen wird die Lymphadenektomie bei GIST nicht radikal durchgeführt. Die Prävalenz von Lymphknotenmetastasen liegt bei unter 1 %. Es erfolgt in der Regel eine Segmentresektion. Anders verhält es sich bei GIST bei Patienten unter 40 Jahren– hier können Lymphknotenmetastasen in 20–59 % der Fälle auftreten. Daher ist es wichtig, diese besondere Untergruppe einer subtilen Lymphadenektomie zu unterziehen.

Eine Besonderheit sind die GIST am Rektum. Hier ist meist eine onkologische Resektion indiziert, und nur bei sehr kleinen Tumoren oder nach neoadjuvanter Vorbehandlung mit Imatinib und gutem Ansprechen eine lokale Therapie indiziert. Durch die Imatinib-Therapie sinkt die Rate der Tumorrupturen und das rezidivfreie Überleben steigt. Gerade zur Sicherheit des lateralen Resektionsrandes ist hier im kleinen Becken ein sehr vorsichtiges Operieren angezeigt. Ein positiver Resektionsrand ist ein unabhängiger Risikofaktor für ein kürzeres Überleben. Hier sollte insbesondere – wie bei allen größeren GIST – die Behandlung in spezialisierten Zentren erfolgen (Hamacher et al. 2019; Kameyama et al. 2018; Mehren und Joensuu 2018; IJzerman et al. 2020).

Bei Befunden unter 2 cm kann auch eine endoskopische/endosonografische Kontrolle durchgeführt werden. Aber auch hier sind die Befunde im Rektum wieder besonders, diese sollten unabhängig von der Größe immer entfernt werden. Ebenso sollten die Herde generell bei Größenzunahme immer chirurgisch entfernt werden (Mehren und Joensuu 2018; Reichardt et al. 2019; Devi 2020).

Während am Magen oft Wedge-Resektionen möglich sind, sind am Dünn- und Dickdarm Segmentresektionen indiziert, bei denen das Resektionsausmaß außer durch den Sicherheitsabstand durch die Prinzipien einer guten Anastomose und der Nachbarorgane bestimmt werden, z. B. am Duodenum oft mit einer Whipple- oder PPPD-Operation, bei Befunden an der Linea dentata die Rektumexstirpation, Herde in der Nähe der Ileozökalklappe mittels Ileozökalresektion ggf. mit Erweiterung, bei begleitenden Herden im Omentum eine En-Bloc-Resektion.

Für selektierte Patienten mit lokalisiertem GIST kann die neoadjuvante Behandlung mit Imatinib hilfreich sein, um eine bessere Resektabilität zu erreichen oder das Operationsausmaß zu verkleinern. Durch die Vorbehandlung schrumpft der Tumor und das Tumorgewebe wird weniger vaskularisiert und fester. Hilfreich zur Therapieplanung und notwendig zum Abschätzen des Therapieerfolges ist aber der molekulare Status des Tumors. Anders ist es bei Patienten, bei denen primär eine R0-Resektion chirurgisch nicht erreichbar erscheint. Hier ist eine präoperative Therapie mit Imatinib notwendig. Diese sollte nach Mutationsanalyse erfolgen. Der beste Zeitpunkt zur Resektion ist dann üblicherweise nach 6–12 Monaten. Diese präoperative Therapie ist besonders bei GIST des Rektums, des Duodenums und des gastroösophagealen Übergangs zu berücksichtigen.

Bei der Imatinib-Vorbehandlung ist aber auch zu berücksichtigen, dass eine Beurteilung der Mitoserate am vorbehandelten Tumor und damit eine Risikoabschätzung postoperativ nicht mehr möglich sind. Dadurch wird der Nutzen der Vorbehandlung eingeschränkt und sollte bei resektablen Tumoren unter 10 cm kritisch bewertet werden (Reichardt 2018; Joensuu et al. 2020; Mehren und Joensuu 2018).

Seit 2002 Jahren ist Imatinib für die Behandlung von GIST zugelassen und hat die Therapie dieser Tumoren ganz erheblich verändert und die Prognose erheblich verbessert. Imatinib ist der Tyrosinkinase-Inhibitor, der in erster Linie für die adjuvante Therapie eingesetzt wird. Die Auswahl der Patienten für eine adjuvante Therapie geschieht durch die Risikoklassifizierung und durch das Mutationsmuster. Zum Beispiel sprechen Patienten mit KIT-Exon-11-Mutation gut auf Imatinib an, PDGFRA-D842V-mutierte GIST reagieren nicht und GIST ohne KIT oder PDGFRA-Mutation ebenso nicht – diese sollten demnach auch keine adjuvante Therapie erhalten. Bei moderatem und hohem Risiko ist eine Imatinib-Therapie indiziert. Diese sollte dann für 36 Monate durchgeführt werden. Obwohl Imatinib gut verträglich ist, brechen 26 % der Patienten die Behandlung vor Beendigung des 3. Jahres aufgrund von Nebenwirkungen ab. Für den Fall einer R2-Resektion wird die Nachbehandlung analog der metastasierten Situation empfohlen (Casali et al. 2018; Reichardt et al. 2019; Mehren und Joensuu 2018).

Im metastasierten Stadium können weder eine Operation noch die medikamentöse Therapie alleine die Erkrankung langfristig beherrschen. Initial sollte eine Imatinib-Therapie erfolgen, mit der sich bei einer sensiblen Mutation ein lang anhaltendes Ansprechen erzielen lässt. Jedoch kommt es nach 24 bis 36 Monaten regelhaft zum Progress. Im Gegensatz zu anderen Malignomen ist dieser bei GIST oft fokal begrenzt. Zugrunde liegen in der Regel Sekundärmutationen in KIT oder PDGFRα, wodurch das schlechte Ansprechen auf die Zweit- oder Drittlinientherapie erklärt wird. Hier kann auch eine PET hilfreich sein. Sollte der progrediente Herd chirurgisch gut zugänglich sein, ist hier eine gezielte Metastasenchirurgie sinnvoll und sollte im interdisziplinären Board diskutiert werden. Nach Entfernung des progredienten Befundes ist eine weitere medikamentöse Therapie indiziert. Diese wird in der metastasierten Situation (ebenso wie bei R2-Resektionen) bis zur Progression fortgesetzt. Nach Imatinib kommen Sunitinib und Regorafenib als zweite und dritte Linie der medikamentösen Therapie in Betracht. Alternativ zur chirurgischen Resektion stehen je nach Lokalisation und besonders bei chirurgisch nicht gut zugänglichen Herden alternativ die interventionelle Radiologie mit z. B. Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation und die Strahlentherapie zur Verfügung (Hamacher et al. 2019; Mehren und Joensuu 2018).

Eine generelle Progression aller Herde in der metastasierten Situation ist Zeichen einer sehr fortgeschrittenen Erkrankung und kommt erst im sehr späten Verlauf der Erkrankung vor. Hier ist oft die medikamentöse Therapie ausgereizt und nur noch begrenzt wirksam. Hier kann dann im Einzelfall auch wieder über lokal ablative Verfahren nachgedacht werden, eine chirurgische Resektion kommt dann allerdings nicht mehr in Betracht, allenfalls eine palliative Stomaanlage o. ä. (Mehren und Joensuu 2018; Joensuu et al. 2013; Casali et al. 2018).

Im Falle eines Progresses unter Imatinib bleiben noch weitere Medikamente, die vielversprechende Ergebnisse in Studien zeigen. Brachte die Therapie mit Imatinib in der metastasierten Situation noch ein progressionsfreies Intervall von 1,7–2 Jahren, so lag dieses bei Sunitinib (ein Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor für die Rezeptoren VEGFR1–3, PDGFR und C-Kit) bei 6 Monaten und bei Regorafenib (ein weiterer Multikinaseinhibitor) bei 5 Monaten (Hamacher et al. 2019). Aktuell sind zwei weitere Medikamente als weitere Therapieoption mit guten Ergebnissen zugelassen worden: Avapritinib, ein selektiver c-KIT/PDGFRA-Inhibitor, und Ripretinib, ein neuartiger Tyrosinkinase-Switch-Control-Inhibitor. Gerade in diesem Gebiet ist die Entwicklung rasant, sodass viele neue Therapieansätze vor der klinischen Einführung sind.

In der palliativen Situation kann die Strahlentherapie z. B. in der Radiatio von Knochenmetastasen helfen, aber auch die stereotaktische Bestrahlung von Leberherden kann hilfreich sein, ebenso wie die Embolisation oder andere lokal ablative Maßnahmen wie die Radiofrequenzablation (Mehren und Joensuu 2018; Casali et al. 2018).

Der Zugangsweg bei GIST des Dick- und Dünndarms richtet sich sehr nach der Größe des Befundes und der Expertise des Chirurgen.

Da auf eine radikale Lymphadenektomie beim Primärtumor verzichtet werden kann, sind diese GIST in der Regel gut laparoskopisch zugänglich. Limitierend ist die Größe des Tumors; spätestens dann, wenn der Bergeschnitt einer Laparotomie gleicht, ist die Sinnhaftigkeit der Laparoskopie fraglich. Besonders muss auf die Integrität der Kapsel geachtet werden. Die laparoskopisch verwendeten Instrumente vertragen sich nicht mit der weichen Tumorkapsel. Es muss also hier sichergestellt werden, dass es zu keiner Kapselruptur kommt. Die Bergung sollte auch immer im Bergebeutel erfolgen, da die Tumoren beim Bergen durch die Minilaparotomie oft einreißen.

Bei der Rezidiv- oder Metastasenchirurgie sollte eine Medianlaparotomie durchgeführt werden

(Mehren und Joensuu 2018; Casali et al. 2018).

Das postoperative Management orientiert sich an der Nachbehandlung von anderen kolorektalen Resektionen z. B. bei Kolonkarzinomen oder neuroendokrinen Tumoren (NET). Mobilisation, Kostaufbau, Schmerztherapie prägen die Tage nach der OP. Nach der histologischen und immunhistochemischen Beurteilung kann dann die weitere Nachbehandlung geplant werden.

Eine einheitliche Empfehlung zur Nachsorge nach adjuvanter Therapie existiert nicht. Sinnvoll ist die Bildgebung in 6- bis 12-monatigen Intervallen bis 10 Jahre nach der Operation. In den 2 Jahren nach Ende der adjuvanten Therapie kann das Intervall auf 3- bis 4-monatige Kontrollen verkürzt werden, da in dieser Zeit 20–35 % aller GIST rezidivieren (Mehren und Joensuu 2018). Die ESMO-Leitlinien legen sich hier genauer fest und empfehlen für Hochrisiko-GIST während der adjuvanten Therapie alle 3–6 Monate Bildgebungskontrollen, nach Beendigung der adjuvanten Therapie für 2 Jahre alle 3 Monate, dann alle 6 Monate für weitere 5 Jahre und danach jährlich für weitere 5 Jahre. Für GIST mit niedrigem Risiko kann die Nachsorge für 5 Jahre mit CT oder MRT alle 6–12 Monate erfolgen. Mikro-GIST oder GIST mit sehr niedrigem Risiko benötigen keine Routinenachsorge (Casali et al. 2018; Mehren und Joensuu 2018).